强烈化疗后Ⅳ度骨髓抑制的治疗研究
作者：吴世凯 张伟京 俞受程 高艳秋 刁艳青 林育松 李金英
单位：吴世凯(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)；张伟京(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)；俞受程(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)；高艳秋(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)刁艳青(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)
关键词：化疗；骨髓抑制；粒细胞刺激因子；抗菌素
强烈化疗后 〔摘要〕 目的 研究探讨强烈化疗后Ⅳ度骨髓抑制患者的救治方法。方法 化疗后当绝对粒细胞计数(ANC)≤0.5×109/L时，对患者采取保护性隔离，应用粒细胞刺激因子(G-CSF)、抗菌素等直至血象恢复至ANC≥2.0×109/L。当出现感染性发热时抗菌素应用至感染控制。结果 共救治72例患者，ANC≤0.5×109/L的中位持续天数为3天，保护性隔离的中位天数为6天。抗菌素应用的中位天数为6天，G-CSF应用的中位天数为5天。7例接受了血小板输注。28例出现感染性发热，1例死于感染性休克。结论 对于强烈化疗后Ⅳ度骨髓抑制患者，及时采取保护性隔离，应用G-CSF、抗菌素、输注血小板等综合处理，患者可安全、快速渡过危险阶段。
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〔中图分类号〕 R730.53 〔文献标识码〕B
Treatment for the patients with grade Ⅳ myelosuppression after intensive chemotherapy
WU Shi-kai,ZHANG Wei-jing,YU Shou-cheng,et al
(Lymphoma Departmnt of Medical Oncology,Affiliated Hospital Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100039)
〔Abstract〕 Objective To study how to rescue the patients with grade Ⅳ myelosuppression after intensive chemotherapy.Methods When absolute neutrophil count(ANC) fell below 0.5×109/L,the patients were isolated in a laminar airflow unit or strictly sterilized room,and were given granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) and antibiotic until white ANC rose over 2.0×109/L.Once infectious fever occured,antibiotic therapy should last till infection was well controlled.Results Of 72 patients with grade Ⅳ myelosuppression,The median time for ANC lasting below 0.5×109/L was 3 days,and the median time for patients in isolation room was 6 days,the median antibiotic therapy time was 6 days,the median time using G-CSF was 5 days,7 patients received platelet infusion.Infectious fever occurred in 28 patients,only one patient died.Conclusions If combined treatment is given properly,the patient with grade Ⅳ myelosuppression may safely survive over dangerous period.
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〔Key words〕 chemotherapy;myelosuppression antibiotic;granulocyte colony-stimulating factor
骨髓抑制是化疗药物最主要剂量限制性毒性，其中作为机体重要防御功能的粒细胞减少是患者并发感染发热最重要因素，严重时可导致患者死亡[1]。我们自1996年10月～1998年11月共救治了72例次化疗后Ⅳ度骨髓抑制患者，现把临床治疗经过做一总结。
资料与方法
本组患者均为1996年10月至1998年11月间收住我科的恶性肿瘤病人。
一、入组条件：均经病理或细胞学检查确诊为恶性肿瘤；化疗后血细胞检查绝对粒细胞计数(ANC)≤0.50×109/L；一般状况KPS评分在60分以上；预计生存期超过一个月；无白血病或肿瘤的骨髓侵犯。
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二、治疗方法：
(一)保护性隔离 当ANC≤0.5×109/L时对患者进行保护性隔离，具体有两种方式：1.层流室隔离 患者入住100级无菌层流房间，按层流要求进行隔离；2.简易隔离 隔离房间为经严格消毒的单人病房。患者换上干净消毒衣服，戴口罩、帽子。每日对隔离房间进行紫外线消毒2～4次，每次30分钟。采用保护性隔离后所有出入人员均佩戴口罩、帽子，严格无菌操作。患者的饮食要求为消毒干净的熟食。
(二)粒细胞刺激因子(G-CSF) 当ANC≤0.5×109/L时，予G-CSF治疗，常用药物为吉粒芬、惠尔血、格拉诺赛特。吉粒芬剂量为150ug/天；惠尔血剂量为150ug/天；格拉诺赛特剂量为100ug/天。用法均为皮下注射或静脉输注。当ANC≥2.0×109/L，停止用药。用药过程中每天查血常规一次，监测血象变化。
(三)抗菌素的应用 在采取保护性隔离的同时开始进行静脉输注抗菌素，不伴有感染发热时可输注青霉素类+氨基甙类或奎诺酮类等预防性抗感染。当出现感染性发热控制无效时可输注头孢三代类抗菌素乃至泰能。当ANC≤0.5×109/L，以上药物应用超过3～5天时要联合应用抗真菌药如口服大扶康或输注氟康唑。当患者体温≥39℃时立即抽血进行血细菌及霉菌培养和药敏。对于伴有感染发热的患者抗菌素应使用至感染控制后。
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(四)支持治疗 当血小板≤30×109/L时患者可开始口服止血类药物。当血小板≤20×109/L静脉输注止血合剂，并预约血小板悬液。当血小板≤10×109/L时加强预防性止血治疗，紧急输注血小板。中重度贫血或体质较差时酌情可输注新鲜全血。
结果
本组共有54例患者在接受化疗过程中出现了72例次的Ⅳ度骨髓抑制患者。54例患者中非何杰金氏淋巴瘤40例；何杰金氏淋巴瘤6例；肝癌2例；肺癌2例；结肠癌2例；喉癌1例；睾丸癌1例。男35例，女19例；中位年龄为33(15～75)岁，中位KPS评分为80(60～90)分。34例既往接受过化疗和放疗，14例既往只接受过化疗，2例既往只接受过放疗，4例为初治患者。在72例次Ⅳ度骨髓抑制的救治过程中，ANC≤0.5×109/L的中位天数为3(1～9)天；ANC最低中位数为0.25(0～0.5)×109/L；G-CSF应用的中位天数为5(0～12)天，6例次患者因担心G-CSF的发热、肌肉酸痛等副作用或经济上的原因而拒绝应用G-CSF；抗菌素应用的中位天数为6(0～18)天，其中青霉素类+氨基甙类15例次；单用奎诺酮类9例次；单用头孢三代类14例次；单用大环内脂类3例次；单用氨基甙类2例次；抗菌素联合应用25例次；4例次患者应用了泰能；9例次患者联合应用了抗真菌药，均与头孢三代或泰能合用；26例次应用了头孢三代类抗菌素，其中12例次是用于其它一线抗菌素无效时的挽救治疗，8例次有效，1例短期死亡，其余3例次均应用了泰能后才控制了感染，应用头孢三代抗菌素的中位天数为5天。4例次患者未用抗菌素。保护性隔离的中位天数为6(2～12)天，31例次采取层流间隔离，13例发生感染发热；41例次采取简易隔离，15例出现感染发热。在72例次患者中28(38.9%)例次出现发热，体温升高范围37.3～39.5℃，中位发热天数为4(1～16)天；8例次患者在体温高于39℃时进行了血培养，但均未见阳性结果。7例次患者接受了血小板输注，6例次输注1袋(3×1013个/袋，分离自CS3000Plus血细胞分离机)，1例次输注2袋；22例次患者接受了全血输注，中位输血量为800(200～20000)ml。在72例次抢救治疗中，71例次救治成功，1例次患者化疗后，粒细胞计数≤0.5×109/L持续4天，予隔离、升白、抗菌素抢救无效死于感染性休克。
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讨论
骨髓抑制是化疗最常见的也是最严重的毒副作用，其严重程度受患者自身造血功能状况、化疗药物剂量强度大小等影响。我们这组患者大多已接受过多程的化放疗，机体的造血功能遭受很大的损伤。由于在骨髓严重抑制阶段患者处于易受感染的危险状态[2]。因此我们在外周血ANC≤0.5×109/L时及时地进行了保护性隔离，降低了外来致病菌的侵入可能。从临床结果来看两种隔离措施在感染发生率、抢救成功率两方面均无统计学差异(P>0.05)。这提示在没有层流室的条件下，只要消毒严格、处理得当，简易隔离也可起到减少和预防感染的作用。这一点对于基层医院很有推广价值。化疗后严重粒细胞减少阶段继发的感染主要为G-菌感染，多为大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、绿脓杆菌等，抗菌素多选择β-内酰胺酶、氨基甙类、奎诺酮类药物[3]。从我们的结果来看，短暂的严重粒细胞减少症，应用青霉素类+氨基甙类、奎诺酮类、头孢三代类等抗菌素均可很好地预防感染的发生。在12例次一线抗菌素治疗无效时换用头孢三嗪或头孢它啶抗菌素8例有效，一例肝癌患者由于体质较差在ANC≤0.5×109/L后4天死亡。其余3例再换用泰能后感染得到控制。本组共有28(38.9%)例次出现感染发热，与多数文献报道的50%为低[4]。粒细胞刺激因子于90年代初期应用于临床，研究表明G-CSF可明显缩短严重粒细胞减少症的持续时间，降低继发感染的机会，缩短抗菌素的应用天数[5]。本组72例次抢救治疗中65例次患者应用了G-CSF，应用的中位时间为5天，升白作用明显疗效肯定。至于G-CSF的应用时机我们体会在ANC≤0.5×109/L时应用为宜，既经济又不影响疗效。血小板输注在预防血小板减少性出血方面非常重要。由于来源受限，对于实体瘤患者血小板输注可在低于10×109/L时再进行。本组患者7例次患者接受了血小板输注，无一例患者出现血小板减少引起的出血。此外，本组共有22例次患者接受了全血输注，由于输注血制品很容易导致医源性感染，因此在严重粒细胞减少阶段应严格掌握输血适应症。在本研究组72例次救治过程中，71例次成功，抢救成功率为98.6%。
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由此可见，尽管Ⅳ度骨髓抑制是化疗最严重的并发症，但只要采取保护性隔离、应用G-CSF、加强抗感染治疗，必要时止血输注血小板支持，患者可安全、快速渡过骨髓抑制的危险阶段。
作者简介：吴世凯(1965-)，男，徐州人，硕士，主治医师。从事肿瘤内科专业。
林育松(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)
李金英(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)
参考文献
1，Peterson PE.Pretreatment strategies infections in chemotherapy patients.NCI Monogr，1990;9:16
2，Bodey GP,Buckley M,Sathe YS,et al.Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia.Ann Intern Med，1966;64:32
, 百拇医药
3，张天泽，徐光炜主编.癌症患者的感染性疾病.肿瘤学，P2675-2684
4，Triller-Lenenoir V et al.Recobinant granulocyte coloning stimulating factor reduces the infections complications of cytotoxic chemotherapy.Eur J Cancer，1993;29A(3):319
5，Jeffrey Crawford,Howard Ozer,Ronald Stoller,et al.Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small cell lung cancer.N Engl J Med，1991;325:164-70
收稿日期：1999-6-10, 百拇医药
单位：吴世凯(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)；张伟京(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)；俞受程(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)；高艳秋(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)刁艳青(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)
关键词：化疗；骨髓抑制；粒细胞刺激因子；抗菌素
强烈化疗后 〔摘要〕 目的 研究探讨强烈化疗后Ⅳ度骨髓抑制患者的救治方法。方法 化疗后当绝对粒细胞计数(ANC)≤0.5×109/L时，对患者采取保护性隔离，应用粒细胞刺激因子(G-CSF)、抗菌素等直至血象恢复至ANC≥2.0×109/L。当出现感染性发热时抗菌素应用至感染控制。结果 共救治72例患者，ANC≤0.5×109/L的中位持续天数为3天，保护性隔离的中位天数为6天。抗菌素应用的中位天数为6天，G-CSF应用的中位天数为5天。7例接受了血小板输注。28例出现感染性发热，1例死于感染性休克。结论 对于强烈化疗后Ⅳ度骨髓抑制患者，及时采取保护性隔离，应用G-CSF、抗菌素、输注血小板等综合处理，患者可安全、快速渡过危险阶段。
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〔中图分类号〕 R730.53 〔文献标识码〕B
Treatment for the patients with grade Ⅳ myelosuppression after intensive chemotherapy
WU Shi-kai,ZHANG Wei-jing,YU Shou-cheng,et al
(Lymphoma Departmnt of Medical Oncology,Affiliated Hospital Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100039)
〔Abstract〕 Objective To study how to rescue the patients with grade Ⅳ myelosuppression after intensive chemotherapy.Methods When absolute neutrophil count(ANC) fell below 0.5×109/L,the patients were isolated in a laminar airflow unit or strictly sterilized room,and were given granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) and antibiotic until white ANC rose over 2.0×109/L.Once infectious fever occured,antibiotic therapy should last till infection was well controlled.Results Of 72 patients with grade Ⅳ myelosuppression,The median time for ANC lasting below 0.5×109/L was 3 days,and the median time for patients in isolation room was 6 days,the median antibiotic therapy time was 6 days,the median time using G-CSF was 5 days,7 patients received platelet infusion.Infectious fever occurred in 28 patients,only one patient died.Conclusions If combined treatment is given properly,the patient with grade Ⅳ myelosuppression may safely survive over dangerous period.
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〔Key words〕 chemotherapy;myelosuppression antibiotic;granulocyte colony-stimulating factor
骨髓抑制是化疗药物最主要剂量限制性毒性，其中作为机体重要防御功能的粒细胞减少是患者并发感染发热最重要因素，严重时可导致患者死亡[1]。我们自1996年10月～1998年11月共救治了72例次化疗后Ⅳ度骨髓抑制患者，现把临床治疗经过做一总结。
资料与方法
本组患者均为1996年10月至1998年11月间收住我科的恶性肿瘤病人。
一、入组条件：均经病理或细胞学检查确诊为恶性肿瘤；化疗后血细胞检查绝对粒细胞计数(ANC)≤0.50×109/L；一般状况KPS评分在60分以上；预计生存期超过一个月；无白血病或肿瘤的骨髓侵犯。
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二、治疗方法：
(一)保护性隔离 当ANC≤0.5×109/L时对患者进行保护性隔离，具体有两种方式：1.层流室隔离 患者入住100级无菌层流房间，按层流要求进行隔离；2.简易隔离 隔离房间为经严格消毒的单人病房。患者换上干净消毒衣服，戴口罩、帽子。每日对隔离房间进行紫外线消毒2～4次，每次30分钟。采用保护性隔离后所有出入人员均佩戴口罩、帽子，严格无菌操作。患者的饮食要求为消毒干净的熟食。
(二)粒细胞刺激因子(G-CSF) 当ANC≤0.5×109/L时，予G-CSF治疗，常用药物为吉粒芬、惠尔血、格拉诺赛特。吉粒芬剂量为150ug/天；惠尔血剂量为150ug/天；格拉诺赛特剂量为100ug/天。用法均为皮下注射或静脉输注。当ANC≥2.0×109/L，停止用药。用药过程中每天查血常规一次，监测血象变化。
(三)抗菌素的应用 在采取保护性隔离的同时开始进行静脉输注抗菌素，不伴有感染发热时可输注青霉素类+氨基甙类或奎诺酮类等预防性抗感染。当出现感染性发热控制无效时可输注头孢三代类抗菌素乃至泰能。当ANC≤0.5×109/L，以上药物应用超过3～5天时要联合应用抗真菌药如口服大扶康或输注氟康唑。当患者体温≥39℃时立即抽血进行血细菌及霉菌培养和药敏。对于伴有感染发热的患者抗菌素应使用至感染控制后。
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(四)支持治疗 当血小板≤30×109/L时患者可开始口服止血类药物。当血小板≤20×109/L静脉输注止血合剂，并预约血小板悬液。当血小板≤10×109/L时加强预防性止血治疗，紧急输注血小板。中重度贫血或体质较差时酌情可输注新鲜全血。
结果
本组共有54例患者在接受化疗过程中出现了72例次的Ⅳ度骨髓抑制患者。54例患者中非何杰金氏淋巴瘤40例；何杰金氏淋巴瘤6例；肝癌2例；肺癌2例；结肠癌2例；喉癌1例；睾丸癌1例。男35例，女19例；中位年龄为33(15～75)岁，中位KPS评分为80(60～90)分。34例既往接受过化疗和放疗，14例既往只接受过化疗，2例既往只接受过放疗，4例为初治患者。在72例次Ⅳ度骨髓抑制的救治过程中，ANC≤0.5×109/L的中位天数为3(1～9)天；ANC最低中位数为0.25(0～0.5)×109/L；G-CSF应用的中位天数为5(0～12)天，6例次患者因担心G-CSF的发热、肌肉酸痛等副作用或经济上的原因而拒绝应用G-CSF；抗菌素应用的中位天数为6(0～18)天，其中青霉素类+氨基甙类15例次；单用奎诺酮类9例次；单用头孢三代类14例次；单用大环内脂类3例次；单用氨基甙类2例次；抗菌素联合应用25例次；4例次患者应用了泰能；9例次患者联合应用了抗真菌药，均与头孢三代或泰能合用；26例次应用了头孢三代类抗菌素，其中12例次是用于其它一线抗菌素无效时的挽救治疗，8例次有效，1例短期死亡，其余3例次均应用了泰能后才控制了感染，应用头孢三代抗菌素的中位天数为5天。4例次患者未用抗菌素。保护性隔离的中位天数为6(2～12)天，31例次采取层流间隔离，13例发生感染发热；41例次采取简易隔离，15例出现感染发热。在72例次患者中28(38.9%)例次出现发热，体温升高范围37.3～39.5℃，中位发热天数为4(1～16)天；8例次患者在体温高于39℃时进行了血培养，但均未见阳性结果。7例次患者接受了血小板输注，6例次输注1袋(3×1013个/袋，分离自CS3000Plus血细胞分离机)，1例次输注2袋；22例次患者接受了全血输注，中位输血量为800(200～20000)ml。在72例次抢救治疗中，71例次救治成功，1例次患者化疗后，粒细胞计数≤0.5×109/L持续4天，予隔离、升白、抗菌素抢救无效死于感染性休克。
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讨论
骨髓抑制是化疗最常见的也是最严重的毒副作用，其严重程度受患者自身造血功能状况、化疗药物剂量强度大小等影响。我们这组患者大多已接受过多程的化放疗，机体的造血功能遭受很大的损伤。由于在骨髓严重抑制阶段患者处于易受感染的危险状态[2]。因此我们在外周血ANC≤0.5×109/L时及时地进行了保护性隔离，降低了外来致病菌的侵入可能。从临床结果来看两种隔离措施在感染发生率、抢救成功率两方面均无统计学差异(P>0.05)。这提示在没有层流室的条件下，只要消毒严格、处理得当，简易隔离也可起到减少和预防感染的作用。这一点对于基层医院很有推广价值。化疗后严重粒细胞减少阶段继发的感染主要为G-菌感染，多为大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、绿脓杆菌等，抗菌素多选择β-内酰胺酶、氨基甙类、奎诺酮类药物[3]。从我们的结果来看，短暂的严重粒细胞减少症，应用青霉素类+氨基甙类、奎诺酮类、头孢三代类等抗菌素均可很好地预防感染的发生。在12例次一线抗菌素治疗无效时换用头孢三嗪或头孢它啶抗菌素8例有效，一例肝癌患者由于体质较差在ANC≤0.5×109/L后4天死亡。其余3例再换用泰能后感染得到控制。本组共有28(38.9%)例次出现感染发热，与多数文献报道的50%为低[4]。粒细胞刺激因子于90年代初期应用于临床，研究表明G-CSF可明显缩短严重粒细胞减少症的持续时间，降低继发感染的机会，缩短抗菌素的应用天数[5]。本组72例次抢救治疗中65例次患者应用了G-CSF，应用的中位时间为5天，升白作用明显疗效肯定。至于G-CSF的应用时机我们体会在ANC≤0.5×109/L时应用为宜，既经济又不影响疗效。血小板输注在预防血小板减少性出血方面非常重要。由于来源受限，对于实体瘤患者血小板输注可在低于10×109/L时再进行。本组患者7例次患者接受了血小板输注，无一例患者出现血小板减少引起的出血。此外，本组共有22例次患者接受了全血输注，由于输注血制品很容易导致医源性感染，因此在严重粒细胞减少阶段应严格掌握输血适应症。在本研究组72例次救治过程中，71例次成功，抢救成功率为98.6%。
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由此可见，尽管Ⅳ度骨髓抑制是化疗最严重的并发症，但只要采取保护性隔离、应用G-CSF、加强抗感染治疗，必要时止血输注血小板支持，患者可安全、快速渡过骨髓抑制的危险阶段。
作者简介：吴世凯(1965-)，男，徐州人，硕士，主治医师。从事肿瘤内科专业。
林育松(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)
李金英(军事医学科学院附属医院淋巴瘤科 北京 100039)
参考文献
1，Peterson PE.Pretreatment strategies infections in chemotherapy patients.NCI Monogr，1990;9:16
2，Bodey GP,Buckley M,Sathe YS,et al.Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia.Ann Intern Med，1966;64:32
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3，张天泽，徐光炜主编.癌症患者的感染性疾病.肿瘤学，P2675-2684
4，Triller-Lenenoir V et al.Recobinant granulocyte coloning stimulating factor reduces the infections complications of cytotoxic chemotherapy.Eur J Cancer，1993;29A(3):319
5，Jeffrey Crawford,Howard Ozer,Ronald Stoller,et al.Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small cell lung cancer.N Engl J Med，1991;325:164-70
收稿日期：1999-6-10, 百拇医药