nm23/NDPK在胰腺癌中表达和临床意义
作者：党诚学 韩 秦兆寅 纪宗正 黎一鸣
单位：党诚学(西安医科大学第一附属医院肿瘤外科 陕西 西安 710061)；韩(西安医科大学第一附属医院肿瘤外科 陕西 西安 710061) 秦兆寅(附属二院普通外科) 纪宗正(附属二院普通外科)黎一鸣(附属二院普通外科)
关键词：胰腺癌；nm23；基因表达
nm23 〔摘要〕 目的 探讨胰腺癌中nm23表达水平与胰腺癌淋巴结转移、临床分期、神经浸润及预后的关系。方法 应用免疫组织化学法对30例胰腺癌中nm23表达水平进行研究。结果 胰腺癌中nm23的表达率为46.67%，明显高于正常胰腺组织；胰腺癌中nm23的表达水平与胰腺癌淋巴转移，临床分期密切相关(P<0.05、P<0.01)，与神经浸润无关(P>0.05)；nm23阳性表达组预后明显低于阴性表达组(P<0.005)。结论 nm23的表达与胰腺癌恶性度及预后相关。
, 百拇医药
〔中图分类号〕 R735.9 〔文献标识码〕B
The expression of nm23 and clinical significance in pancreatic carcinoma
DANG Cheng-xue,HAN Yue,QIN Zhao-ying,et al
(Department of Tumor Surgery，The First Affiliated Hospital，Xi′An Medical Uedical University,Xi′an 710061)
〔Abstract〕 Objective In order to explore the expression level of nm23 and its relationship with the lymph node metastasis,prognosis and clinical degrees in panceratic carcinoma.Methods The expression level of nm23 gene product was determined in 30 pancreatic carcinoma samples by immunohistochemical methed.Results The positive rate of nm23 expression in pancreatic carcinoma was 46.67%,significantly higher than that in noraml pancreatic tissue.The levels of nm23 expression were related to clinical degree and lymph node metastasis(P<0.05,P<0.01),were not related to nervous infiltration(P>0.05).Prognosis of patients with nm23 positive expression was worse than that with negative expression(P<0.005).Conclusions nm23 expression are related to malignant degree and prognosis of pancreatic carcinoma.
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〔Key words〕 pancreatic carcinoma;nm23;gene expression
nm23基因与控制肿瘤转移的某些阶段相关，在肿瘤发展中起负性调控作用，在人类多种恶性肿瘤中都有表达[1]。而胰腺癌具有恶性程度高，易发生神经浸润，预后差的生物学特性。因此为探讨nm23基因表达与胰腺癌临床分期、淋巴结转移、神经浸润及其预后的关系，我们采用免疫组织化学法研究了nm23基因的蛋白产物NDPK(二磷酸核苷酸酶)在胰腺癌中的表达，结果报告如下。
材料和方法
一、标本 我院自1984年至1994年间行whipple手术和胰管TH胶栓塞胰十二指肠切除术的胰腺癌组织病理标本30例。HE染色证实为胰管腺癌，临床分级根据国际TNM法：Ⅰ期2例，Ⅱ期17例，Ⅲ期6例，Ⅳ期5例。其中男18例，女12例，平均年龄58岁。对照组3例正常胰腺组织均取自不可逆性脑损伤病人。
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二、试剂与方法 nm23鼠抗人单克隆抗体为Santa Cruz公司产品。本实验采用ABC法(ABC试剂盒购于美国Vector公司)，染色具体步骤按说明书进行。用TBS代替一抗作阴性对照。染色结果判断标准为：NDPK阳性染色定位于胞浆及胞膜上，阳性信号为棕黄色。据染色强度及阳性细胞数分为(-)、(±)、(+)、(++)4个阶段，(-)(±)为阴性表达，(+)(++)以上为阳性表达。实验数据均经统计学处理。
结果
30例胰腺癌组织标本经检验nm23阳性表达率为46.67%。正常胰腺组织表达为阴性。nm23在胰腺癌浸润的间质中表达率高，14例阳性标本间质中均有阳性表达，而8例原发灶标本为弱表达和阴性。表达阳性颗粒多分布于胞膜和胞质中。
NDPK的表达与胰腺癌有无淋巴结转移及临床分期密切相关，与神经浸润无关(见附表)。nm23阳性表达组比阴性表达组预后差，根据kaplan-Meier法作生存率曲线图，对数秩和检验P<0.005(见图)。
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附图 nm23在胰腺癌阳性表达组和阴性组患者的kaplan-Meier生存率曲线图(P<0.005)
附表 30例胰腺癌中nm23表达与临床分级、淋巴结转移、神经浸润的关系
项 目
例
nm23
P值
+
-
临床分期
Ⅰ-Ⅱ
19
, http://www.100md.com 4
15
P<0.01
Ⅲ-Ⅳ
11
10
1
(X2=13.6594)
淋巴结转移
阳性
19
12
7
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P<0.05
阴性
11
2
9
(X2=5.662)
神经浸润
阳性
22
11
11
P>0.05
阴性
, 百拇医药
8
3
5
(X2=0.3683)
总 计
30
14
16
讨论
nm23基因是一种能抑制癌细胞转移的基因。具有H1、H2两种亚型，其中nm23-H1与肿瘤转移的关系更密切。nm23基因定位于17号染色体长臂[1]。其蛋白产物为二磷酸核苷激酶(NDPK)主要存在于胞浆和质膜上。此酶的生物学功能是参与体内GTP生成，并在细胞微管的聚合、解聚和信号传导过程中起调节作用[2]。对乳腺癌、肺癌和前列腺癌的研究表明：nm23的表达程度与肿瘤的恶性程度、转移负相关，与预后正相关[3]。但相矛盾的结果也有报道，结肠癌、肾癌中nm23的mRNA表达水平与转移潜能无关。并且在成神经细胞癌的晚期，nm23-H1表达增高[4]。
, 百拇医药
nm23基因的mRNA表达水平与蛋白产物呈正相关，因此用NDPK编码蛋白的抗体检测到的nm23基因，能间接反映nm23基因的mRNA表达水平[1]。
本研究发现，胰腺癌中nm23表达阳性率为46.67%，正常胰腺组织则无表达。nm23表达与淋巴结转移、临床分期呈正相关(P<0.05、P<0.01)，而与神经浸润无关(P>0.05)。结果表明nm23基因可能参与调控胰腺癌细胞分化和转移过程。nm23基因表达水平增高，特别是在胰腺癌间质中的高表达，可能是胰腺癌转移的重要原因之一，这与乳腺癌中表达相反，可能反映了胰腺癌细胞容易发生浸润、转移的异质性，也提示nm23在胰腺癌组织中的表达方式具有重要意义[5]。我们分析随访资料发现nm23表达阴性组的生存时间明显高于nm23表达阳性组(P<0.05)。因此，检测胰腺癌中nm23基因表达水平对于判断胰腺癌的转移、临床分期，预测术后生存可能具有一定的理论意义和临床价值。
, 百拇医药 作者简介：党诚学(1964-)，男，陕西合阳人，硕士生导师，副教授。从事肿瘤外科专业。
参考文献
1，Steeg PS,Bevilacqua G,kopper L,et al.Evidence of a novel gene associated with low tumor metastatic potential.J.Natl.Cancer Inst,1988；80:200-204
2，Leone A,Flatow u,King CR,et al.Reduced tumor incidence,matastatic potential,and cytokine responsiveness of nm23 transfected melanoma cells.Cell,1991;65:25-30
3，Okada K,Urano T,Boi T,et al.Isolation of human nm23 gene and analysis of loss of heterozygosity in primary colorectal carcinomas using a specific genomic probe.Cancer res,1994;54:3979-3980
, 百拇医药
4，Igawa M,Rukstails D,Tanabbe T,et al.High levels of nm23 expression are related to cell proliferation in human prostate cancer.Cancer res,1994,54:1313-1318
5，Nakamori Ishikawa O,Ohhigashi H,et al.Expression of nucleoside diphosphate kinase/nm23 gene product in human pancreatic cancer:An association with lymph node metastasis and tumor invasion,Clin Exp Met,1993;11(2):151-158
收稿日期：1999-8-3, 百拇医药
单位：党诚学(西安医科大学第一附属医院肿瘤外科 陕西 西安 710061)；韩(西安医科大学第一附属医院肿瘤外科 陕西 西安 710061) 秦兆寅(附属二院普通外科) 纪宗正(附属二院普通外科)黎一鸣(附属二院普通外科)
关键词：胰腺癌；nm23；基因表达
nm23 〔摘要〕 目的 探讨胰腺癌中nm23表达水平与胰腺癌淋巴结转移、临床分期、神经浸润及预后的关系。方法 应用免疫组织化学法对30例胰腺癌中nm23表达水平进行研究。结果 胰腺癌中nm23的表达率为46.67%，明显高于正常胰腺组织；胰腺癌中nm23的表达水平与胰腺癌淋巴转移，临床分期密切相关(P<0.05、P<0.01)，与神经浸润无关(P>0.05)；nm23阳性表达组预后明显低于阴性表达组(P<0.005)。结论 nm23的表达与胰腺癌恶性度及预后相关。
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〔中图分类号〕 R735.9 〔文献标识码〕B
The expression of nm23 and clinical significance in pancreatic carcinoma
DANG Cheng-xue,HAN Yue,QIN Zhao-ying,et al
(Department of Tumor Surgery，The First Affiliated Hospital，Xi′An Medical Uedical University,Xi′an 710061)
〔Abstract〕 Objective In order to explore the expression level of nm23 and its relationship with the lymph node metastasis,prognosis and clinical degrees in panceratic carcinoma.Methods The expression level of nm23 gene product was determined in 30 pancreatic carcinoma samples by immunohistochemical methed.Results The positive rate of nm23 expression in pancreatic carcinoma was 46.67%,significantly higher than that in noraml pancreatic tissue.The levels of nm23 expression were related to clinical degree and lymph node metastasis(P<0.05,P<0.01),were not related to nervous infiltration(P>0.05).Prognosis of patients with nm23 positive expression was worse than that with negative expression(P<0.005).Conclusions nm23 expression are related to malignant degree and prognosis of pancreatic carcinoma.
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〔Key words〕 pancreatic carcinoma;nm23;gene expression
nm23基因与控制肿瘤转移的某些阶段相关，在肿瘤发展中起负性调控作用，在人类多种恶性肿瘤中都有表达[1]。而胰腺癌具有恶性程度高，易发生神经浸润，预后差的生物学特性。因此为探讨nm23基因表达与胰腺癌临床分期、淋巴结转移、神经浸润及其预后的关系，我们采用免疫组织化学法研究了nm23基因的蛋白产物NDPK(二磷酸核苷酸酶)在胰腺癌中的表达，结果报告如下。
材料和方法
一、标本 我院自1984年至1994年间行whipple手术和胰管TH胶栓塞胰十二指肠切除术的胰腺癌组织病理标本30例。HE染色证实为胰管腺癌，临床分级根据国际TNM法：Ⅰ期2例，Ⅱ期17例，Ⅲ期6例，Ⅳ期5例。其中男18例，女12例，平均年龄58岁。对照组3例正常胰腺组织均取自不可逆性脑损伤病人。
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二、试剂与方法 nm23鼠抗人单克隆抗体为Santa Cruz公司产品。本实验采用ABC法(ABC试剂盒购于美国Vector公司)，染色具体步骤按说明书进行。用TBS代替一抗作阴性对照。染色结果判断标准为：NDPK阳性染色定位于胞浆及胞膜上，阳性信号为棕黄色。据染色强度及阳性细胞数分为(-)、(±)、(+)、(++)4个阶段，(-)(±)为阴性表达，(+)(++)以上为阳性表达。实验数据均经统计学处理。
结果
30例胰腺癌组织标本经检验nm23阳性表达率为46.67%。正常胰腺组织表达为阴性。nm23在胰腺癌浸润的间质中表达率高，14例阳性标本间质中均有阳性表达，而8例原发灶标本为弱表达和阴性。表达阳性颗粒多分布于胞膜和胞质中。
NDPK的表达与胰腺癌有无淋巴结转移及临床分期密切相关，与神经浸润无关(见附表)。nm23阳性表达组比阴性表达组预后差，根据kaplan-Meier法作生存率曲线图，对数秩和检验P<0.005(见图)。
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附图 nm23在胰腺癌阳性表达组和阴性组患者的kaplan-Meier生存率曲线图(P<0.005)
附表 30例胰腺癌中nm23表达与临床分级、淋巴结转移、神经浸润的关系
项 目
例
nm23
P值
+
-
临床分期
Ⅰ-Ⅱ
19
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15
P<0.01
Ⅲ-Ⅳ
11
10
1
(X2=13.6594)
淋巴结转移
阳性
19
12
7
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P<0.05
阴性
11
2
9
(X2=5.662)
神经浸润
阳性
22
11
11
P>0.05
阴性
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8
3
5
(X2=0.3683)
总 计
30
14
16
讨论
nm23基因是一种能抑制癌细胞转移的基因。具有H1、H2两种亚型，其中nm23-H1与肿瘤转移的关系更密切。nm23基因定位于17号染色体长臂[1]。其蛋白产物为二磷酸核苷激酶(NDPK)主要存在于胞浆和质膜上。此酶的生物学功能是参与体内GTP生成，并在细胞微管的聚合、解聚和信号传导过程中起调节作用[2]。对乳腺癌、肺癌和前列腺癌的研究表明：nm23的表达程度与肿瘤的恶性程度、转移负相关，与预后正相关[3]。但相矛盾的结果也有报道，结肠癌、肾癌中nm23的mRNA表达水平与转移潜能无关。并且在成神经细胞癌的晚期，nm23-H1表达增高[4]。
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nm23基因的mRNA表达水平与蛋白产物呈正相关，因此用NDPK编码蛋白的抗体检测到的nm23基因，能间接反映nm23基因的mRNA表达水平[1]。
本研究发现，胰腺癌中nm23表达阳性率为46.67%，正常胰腺组织则无表达。nm23表达与淋巴结转移、临床分期呈正相关(P<0.05、P<0.01)，而与神经浸润无关(P>0.05)。结果表明nm23基因可能参与调控胰腺癌细胞分化和转移过程。nm23基因表达水平增高，特别是在胰腺癌间质中的高表达，可能是胰腺癌转移的重要原因之一，这与乳腺癌中表达相反，可能反映了胰腺癌细胞容易发生浸润、转移的异质性，也提示nm23在胰腺癌组织中的表达方式具有重要意义[5]。我们分析随访资料发现nm23表达阴性组的生存时间明显高于nm23表达阳性组(P<0.05)。因此，检测胰腺癌中nm23基因表达水平对于判断胰腺癌的转移、临床分期，预测术后生存可能具有一定的理论意义和临床价值。
, 百拇医药 作者简介：党诚学(1964-)，男，陕西合阳人，硕士生导师，副教授。从事肿瘤外科专业。
参考文献
1，Steeg PS,Bevilacqua G,kopper L,et al.Evidence of a novel gene associated with low tumor metastatic potential.J.Natl.Cancer Inst,1988；80:200-204
2，Leone A,Flatow u,King CR,et al.Reduced tumor incidence,matastatic potential,and cytokine responsiveness of nm23 transfected melanoma cells.Cell,1991;65:25-30
3，Okada K,Urano T,Boi T,et al.Isolation of human nm23 gene and analysis of loss of heterozygosity in primary colorectal carcinomas using a specific genomic probe.Cancer res,1994;54:3979-3980
, 百拇医药
4，Igawa M,Rukstails D,Tanabbe T,et al.High levels of nm23 expression are related to cell proliferation in human prostate cancer.Cancer res,1994,54:1313-1318
5，Nakamori Ishikawa O,Ohhigashi H,et al.Expression of nucleoside diphosphate kinase/nm23 gene product in human pancreatic cancer:An association with lymph node metastasis and tumor invasion,Clin Exp Met,1993;11(2):151-158
收稿日期：1999-8-3, 百拇医药