非小细胞肺癌中细胞凋亡水平与预后的关系
作者：茹国庆 张梅 汤琪乐 罗祖炎 赵仲生
单位：茹国庆(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)；张梅(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)；汤琪乐(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)；罗祖炎(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)；赵仲生(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)
关键词：肺癌；凋亡；预后；TUNEL
非小细胞肺癌中细胞凋亡水平与预后的关系 〔摘要〕 目的 探讨非小细胞肺癌细胞凋亡水平与肺癌发生、发展和预后的关系。方法 应用TUNEL法检测62例有5年随访资料的非小细胞肺癌组织；32例癌旁异型增生肺组织及28例正常肺组织的凋亡水平。结果 (1)肺癌组织细胞凋亡指数(Apoptotic Index AI)明显低于癌旁异型增生肺组织和正常肺组织(P<0.01)；(2)存活5年以上肺癌患者其AI明显高于1、3年生存组(P<0.05)；(3)肺癌细胞凋亡水平伴随PTNM期别增加(P<0.05)，淋巴结转移(P<0.05)，病理级别的增加而显著下降(P<0.05)，但与肺癌组织学类型、原发肿瘤大小、部位、患者年龄、性别均无明显关系(P>0.05)。结论 细胞凋亡可能在肺癌发生、发展中起着重要作用，细胞凋亡水平的检测可作为评估非小细胞肺癌预后和指导术后治疗的有用指标之一。
, http://www.100md.com
〔中图分类号〕 R734.2；R730.7 〔文献标识码〕B
The relationship between apoptosis and prognosis in non-small cell lung cancinoma
RU Guo-qing,ZHANG Mei,Tang Qi-le et al
(Department of Pathology and Radiology,Zhejiang People′s Hospital,Hangzhou 310014)
〔Abstract〕 Objective To explore the relationship between the apoptotic level of lung cancer cell and oncogenesis,development and prognosis of non-small cell lung cancer.Methods The apoptotic level of lung cancer cell was detected in 62 patients with non-small cell lung cancer who had been followed up 5 years as well as in 32 dysplastic lung tissue adjacent to cancer and 28 normal lung tissue as controls by TUNEL methods.Results (1)The apoptotic index(AI) in the lung cancer tissue was significantly lower than that in the dysplastic tissue (P<0.01) and normal lung tissue (P<0.01);(2)The AI of 5-year survival group was significantly higher than that of the 1 and 3 year survival group(P<0.05),respectively;(3)The lung cancer cell apoptotic level was decreased with the increasing of PTNM stages (P<0.05)、lymphnode metastasis (P<0.05) and the increasing of the pathological grade (P<0.05),but was not correlated with histological classification、size of the primary tumors、site of the cancer、age and sex of the patients (P>0.05).Conclusions The apoptotic level of lung cancer may play an important role in the oncogenesis and development of lung cancer.Determination of apoptosis is one of the useful indicators to predict the prognosis of non-small cell lung cancer and guide the postoperative treatment.
, 百拇医药
〔Key words〕 lung cancer;apoptosis;prognosis;TUNEL
自1972年Kerr发现自然界存在细胞凋亡现象以来，并证实细胞凋亡是一种由凋亡相关基因调控的自身程序性死亡(cell programed death)。它是维持机体平衡的机制[1]。研究表明，细胞凋亡与肿瘤发生、消退密切相关，凋亡广泛地存在于各种肿瘤中。从凋亡角度看，凋亡机制受到抑制，使肿瘤细胞不能正常死亡，而使其不断生长、增殖[2]。有研究表明，细胞凋亡在肺癌发生、发展和预后中有密切作用。我们应用DNA末端标记法(terminal deoxynucleotidyl transferase mediated UTP nick end labelling,TUNEL)，研究了62例非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中细胞凋亡水平与肺癌临床病理特征及预后的关系。
材料和方法
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材料取自我院1986～1992年间胸外科手术切除且经病理确诊的原发性肺癌组织标本62例，全部进行术后5年以上的随访，计生存5年以上者28例(5年生存率为45.2%)，1年内死亡者23例，3年内死亡者11例。原发肿瘤直径≤3cm者23例，>3cm者39例。标本经10%福尔马林液固定，常规石蜡包埋，4μm厚连续切片，H.E染色。按WHO(1981年)组织学分型标准：鳞癌20例，腺癌27例，腺鳞癌15例。病理分级：Ⅰ级5例，Ⅱ级34例，Ⅲ级23例。PTNM分期按1988年国际抗癌盟联标准，Ⅰ+Ⅱ期37例，Ⅲ+Ⅳ期25例。
检测方法 采用TUNEL法，试剂盒为丹麦基因公司(DAKO Gene Company)原装产品，成色剂为福州迈新生物技术公司的核快红试剂。病理切片烘箱烤片过夜，常规脱蜡、水化后经蛋白酶K(PK，10mg/ml)处理，方法参照说明书及以往经验进行。每批染色均设立阴性对照(以PBS缓冲液代替TUNEL工作液)。
结果判定 TUNEL法检测凋亡细胞，凋亡细胞核呈棕黄色，并出现凋亡形态学特征(图1，图2)。结果判定时，每张切片在显微镜高倍视野下依序找5～10个视野，每个视野数100个癌细胞，共计500～1000个癌细胞，计算出每张切片上凋亡指数(AI)，即每100个癌细胞中的凋亡细胞数。
, 百拇医药
图1 肺中分化鳞状细胞癌，TUNEL法检凋亡细胞，阳性细胞呈棕黄色(箭头所示)×480
图2 肺中分化腺癌，TUNEL法检凋亡细胞，阳性细胞呈棕黄色(箭头所示)×480
统计学处理 本实验数据采用均值±标准差(
±s)，组间比较用t检验。
结果
一、肺癌组织与癌旁异型增生肺组织、正常肺组织中凋亡水平的比例：肺癌组织的AI为10.76%，癌旁异型增生肺组织为14.64%，正常肺组织为16.20%，经两两比较，肺癌与癌旁组和正常肺组织间有极显著性差异(P<0.01)，癌旁异型增生组与正常肺组织间有显著性差异(P<0.05)(表1)。
, http://www.100md.com
表1 不同肺组织细胞凋亡水平的比较
组别
例数
AI(±s)%
P值
肺癌
62
10.76±2.2
癌旁异型增生组织
32
, http://www.100md.com
14.64±2.5
<0.01
正常肺组织
28
16.20±3.2
<0.05
二、肺癌细胞凋亡水平与术后生存率的关系：肺癌患者5年以上生存组的AI为13.08%，1～5年组的AI为11.26%，1年以下组为8.35%，各组间有显著差异(P<0.05)。
三、肺癌中细胞凋亡水平与临床病理特征的关系：肺癌凋亡水平伴随P-TNM期别的增加、淋巴结转移、病理级别的增加而显著下降(P均<0.05)，但与肺癌组织学类型、原发肿瘤大小、部位、患者性别、年龄均无明显关系(P均>0.05)(表2)。 表2 非小细胞肺癌中凋亡水平与临床病理参数及1、3、5年存活期的比较
, http://www.100md.com
组别
例数
AI(±s)%
P值
原发肿瘤大小
T1+T2
23
11.04±4.3
>0.05
T3+T4
, http://www.100md.com
39
8.78±3.7
组织学类型
鳞癌
20
9.95±4.2
>0.05
腺癌
27
10.05±3.8
腺鳞癌
15
9.98±4.4
, 百拇医药
细胞分化程度
中—高分化
39
13.08±2.8
<0.05
低分化
23
8.55±2.7
淋巴结转移
N1—N3
24
8.20±1.8
, http://www.100md.com
<0.05
N0—
38
13.10±3.8
PTNM分期
Ⅰ+Ⅱ期
37
12.25±2.8
<0.05
Ⅲ+Ⅳ期
25
8.80±2.2
, 百拇医药 肿瘤部位
中央型
42
10.12±4.1
>0.05
周围型
20
10.75±3.9
性别
男性
39
10.55±4.3
>0.05
, 百拇医药
女性
23
10.48±4.2
年龄
<60
28
9.98±2.8
>0.05
≥60
34
11.55±3.2
存活期(年)
≤1 1～5
, 百拇医药
>5
23
11
28
<0.05
讨论
凋亡作为细胞死亡的另一途径，与肿瘤发生、发展的关系愈来愈受到重视，有研究发现凋亡机制的抑制是肿瘤发生的原因之一[3]。在观察凋亡的诸多方法中，形态学观察是判断凋亡的基本方法，其中原位末端标记(TUNEL)是一种运用生化原理结合形态学特征对凋亡细胞进行检测的一种方法[4]。该法将分子生物学与免疫组化相结合，敏感性与特异性均较高。本实验应用TUNEL法定量检测了62例NSCLC组织中的细胞凋亡水平，并讨论了其与肺癌发生、发展及预后的意义。凋亡是由于细胞间期死亡造成的，还是继发于有丝分裂死亡目前尚无法确定，但通常认为凋亡不是增殖性死亡，而是间期死亡，新的资料显示凋亡继发于有丝分裂死亡[5]。所以当凋亡的调控环节受到影响时，一些DNA受损的细胞生存时间延长，并受到其他基因激活的作用，最终演变为恶性肿瘤。Brambilla等[6]发现肺神经源性肿瘤的发生、发展与细胞凋亡有关。Bargon等[7]发现凋亡机制受抑制是乳腺癌发病的机理之一。现已知道，肺癌的临床病理特征如PTNM分期，原发肿瘤大小，淋巴结转移情况以及分化程度均与肿瘤细胞的生物学行为有密切关系，而细胞生长速率则取决于细胞增殖与凋亡之间的平衡调节。
, 百拇医药
本文结果显示肺癌细胞的AI值明显低于癌旁异型增生组(P<0.05)及正常肺组织(P<0.05)，且伴随临床病理分期级别的增高而呈显著降低(P<0.05)，淋巴结转移的肺癌AI显著低于无淋巴结转移的肺癌(P<0.05)，与目前关于肺癌的研究结果基本一致[6]，提示肺癌的发生、发展与细胞增殖和凋亡之间平衡失调有关。凋亡、肿瘤缺氧、营养缺乏、免疫杀伤、增殖性死亡等多种原因均可导致肿瘤细胞丢失，虽然增殖性死亡是肿瘤死亡的主要因素，但也仅占肿瘤细胞总数的很少部分，因此凋亡对于肿瘤消退来说，其意义也就非常重要了[8]。Brambilla等[6]发现在肺小细胞癌中较低的AI预示着生存期缩短，预后较差。Tormanen等[9]则发现在非小细胞肺癌中细胞凋亡水平低下者，预后不良。这均提示细胞凋亡水平的高低与肺癌患者的预后有直接相关性。本实验结果也证实了这一点。因此，我们认为细胞凋亡水平的检测可以作为评价肺癌预后的指标之一，并可用于临床指导术后治疗，对于细胞凋亡水平较低的肺癌患者，即使没有出现区域淋巴结转移，治疗也应积极些。
, 百拇医药
作者简介：茹国庆(1974-)，男，浙江绍兴人，学士、住院医师，从事临床病理学专业
参考文献
1，Kerr JFR.Wyllie AH,Currie AR.Apoptosis:A basic biological phenomenan with wide-ranging implications tissue kinetics.Br J Cancers,1972;26:239-257
2，Carson DA,Ribeiro JM.Apoptosis and disease.Lancet,1993;341:1251-1257
3，Bursh.W.Determination of the length of the histological states of apoptosis in nomal liver and in altered hepatic foci of rats carcinogenesis.Cancer Res,1992;52:997-1004
, http://www.100md.com
4，张亚历，姜泊.编程性细胞死亡及研究方法.细胞生物学杂志，1995，17：127-129
5，Lingcc,Chen CH,Li WX.Apoptosis induced at different dose rates:implication for the shoulder region of cell survival curves.Radiother Oncol,1994,32:129-136
6，Brambilla E,Adrien N,sylvie G,et al.Apoptosis related factors mtp53,Bcl-2 and Bax in neuroendocrine lung tumors.Arm J Pathol,1996,14-:1941-1946
7，Bargou RC,Daniel PT,Mapara MY.Expression of the Bcl-2 gene family in nomal and malignant breast tissue:low bax-alpha expression in tumor cells correlates with resistance towards apoptosis.Int.J Cancer,1995,60:854-859
, http://www.100md.com
8，Wheeler JA,Stephens LC,Tornos C,et al.Apoptosis as a predictor of tumor response to radiation in stage IB cervical carcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,32:1487-1493
9，Tormanen U,Anna-kaisa E,pekka R,et al.Enhanced apoptosis predicts shortened survial in non-small cell lung carcinoma.Cancer Res,1995,55:5595-5601
收稿日期：1999-7-18, 百拇医药
单位：茹国庆(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)；张梅(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)；汤琪乐(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)；罗祖炎(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)；赵仲生(浙江省人民医院病理科、放射科 杭州 310014)
关键词：肺癌；凋亡；预后；TUNEL
非小细胞肺癌中细胞凋亡水平与预后的关系 〔摘要〕 目的 探讨非小细胞肺癌细胞凋亡水平与肺癌发生、发展和预后的关系。方法 应用TUNEL法检测62例有5年随访资料的非小细胞肺癌组织；32例癌旁异型增生肺组织及28例正常肺组织的凋亡水平。结果 (1)肺癌组织细胞凋亡指数(Apoptotic Index AI)明显低于癌旁异型增生肺组织和正常肺组织(P<0.01)；(2)存活5年以上肺癌患者其AI明显高于1、3年生存组(P<0.05)；(3)肺癌细胞凋亡水平伴随PTNM期别增加(P<0.05)，淋巴结转移(P<0.05)，病理级别的增加而显著下降(P<0.05)，但与肺癌组织学类型、原发肿瘤大小、部位、患者年龄、性别均无明显关系(P>0.05)。结论 细胞凋亡可能在肺癌发生、发展中起着重要作用，细胞凋亡水平的检测可作为评估非小细胞肺癌预后和指导术后治疗的有用指标之一。
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〔中图分类号〕 R734.2；R730.7 〔文献标识码〕B
The relationship between apoptosis and prognosis in non-small cell lung cancinoma
RU Guo-qing,ZHANG Mei,Tang Qi-le et al
(Department of Pathology and Radiology,Zhejiang People′s Hospital,Hangzhou 310014)
〔Abstract〕 Objective To explore the relationship between the apoptotic level of lung cancer cell and oncogenesis,development and prognosis of non-small cell lung cancer.Methods The apoptotic level of lung cancer cell was detected in 62 patients with non-small cell lung cancer who had been followed up 5 years as well as in 32 dysplastic lung tissue adjacent to cancer and 28 normal lung tissue as controls by TUNEL methods.Results (1)The apoptotic index(AI) in the lung cancer tissue was significantly lower than that in the dysplastic tissue (P<0.01) and normal lung tissue (P<0.01);(2)The AI of 5-year survival group was significantly higher than that of the 1 and 3 year survival group(P<0.05),respectively;(3)The lung cancer cell apoptotic level was decreased with the increasing of PTNM stages (P<0.05)、lymphnode metastasis (P<0.05) and the increasing of the pathological grade (P<0.05),but was not correlated with histological classification、size of the primary tumors、site of the cancer、age and sex of the patients (P>0.05).Conclusions The apoptotic level of lung cancer may play an important role in the oncogenesis and development of lung cancer.Determination of apoptosis is one of the useful indicators to predict the prognosis of non-small cell lung cancer and guide the postoperative treatment.
, 百拇医药
〔Key words〕 lung cancer;apoptosis;prognosis;TUNEL
自1972年Kerr发现自然界存在细胞凋亡现象以来，并证实细胞凋亡是一种由凋亡相关基因调控的自身程序性死亡(cell programed death)。它是维持机体平衡的机制[1]。研究表明，细胞凋亡与肿瘤发生、消退密切相关，凋亡广泛地存在于各种肿瘤中。从凋亡角度看，凋亡机制受到抑制，使肿瘤细胞不能正常死亡，而使其不断生长、增殖[2]。有研究表明，细胞凋亡在肺癌发生、发展和预后中有密切作用。我们应用DNA末端标记法(terminal deoxynucleotidyl transferase mediated UTP nick end labelling,TUNEL)，研究了62例非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中细胞凋亡水平与肺癌临床病理特征及预后的关系。
材料和方法
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材料取自我院1986～1992年间胸外科手术切除且经病理确诊的原发性肺癌组织标本62例，全部进行术后5年以上的随访，计生存5年以上者28例(5年生存率为45.2%)，1年内死亡者23例，3年内死亡者11例。原发肿瘤直径≤3cm者23例，>3cm者39例。标本经10%福尔马林液固定，常规石蜡包埋，4μm厚连续切片，H.E染色。按WHO(1981年)组织学分型标准：鳞癌20例，腺癌27例，腺鳞癌15例。病理分级：Ⅰ级5例，Ⅱ级34例，Ⅲ级23例。PTNM分期按1988年国际抗癌盟联标准，Ⅰ+Ⅱ期37例，Ⅲ+Ⅳ期25例。
检测方法 采用TUNEL法，试剂盒为丹麦基因公司(DAKO Gene Company)原装产品，成色剂为福州迈新生物技术公司的核快红试剂。病理切片烘箱烤片过夜，常规脱蜡、水化后经蛋白酶K(PK，10mg/ml)处理，方法参照说明书及以往经验进行。每批染色均设立阴性对照(以PBS缓冲液代替TUNEL工作液)。
结果判定 TUNEL法检测凋亡细胞，凋亡细胞核呈棕黄色，并出现凋亡形态学特征(图1，图2)。结果判定时，每张切片在显微镜高倍视野下依序找5～10个视野，每个视野数100个癌细胞，共计500～1000个癌细胞，计算出每张切片上凋亡指数(AI)，即每100个癌细胞中的凋亡细胞数。
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图1 肺中分化鳞状细胞癌，TUNEL法检凋亡细胞，阳性细胞呈棕黄色(箭头所示)×480
图2 肺中分化腺癌，TUNEL法检凋亡细胞，阳性细胞呈棕黄色(箭头所示)×480
统计学处理 本实验数据采用均值±标准差(
±s)，组间比较用t检验。结果
一、肺癌组织与癌旁异型增生肺组织、正常肺组织中凋亡水平的比例：肺癌组织的AI为10.76%，癌旁异型增生肺组织为14.64%，正常肺组织为16.20%，经两两比较，肺癌与癌旁组和正常肺组织间有极显著性差异(P<0.01)，癌旁异型增生组与正常肺组织间有显著性差异(P<0.05)(表1)。
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表1 不同肺组织细胞凋亡水平的比较
组别
例数
AI(
±s)%P值
肺癌
62
10.76±2.2
癌旁异型增生组织
32
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14.64±2.5
<0.01
正常肺组织
28
16.20±3.2
<0.05
二、肺癌细胞凋亡水平与术后生存率的关系：肺癌患者5年以上生存组的AI为13.08%，1～5年组的AI为11.26%，1年以下组为8.35%，各组间有显著差异(P<0.05)。
三、肺癌中细胞凋亡水平与临床病理特征的关系：肺癌凋亡水平伴随P-TNM期别的增加、淋巴结转移、病理级别的增加而显著下降(P均<0.05)，但与肺癌组织学类型、原发肿瘤大小、部位、患者性别、年龄均无明显关系(P均>0.05)(表2)。 表2 非小细胞肺癌中凋亡水平与临床病理参数及1、3、5年存活期的比较
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组别
例数
AI(
±s)%P值
原发肿瘤大小
T1+T2
23
11.04±4.3
>0.05
T3+T4
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39
8.78±3.7
组织学类型
鳞癌
20
9.95±4.2
>0.05
腺癌
27
10.05±3.8
腺鳞癌
15
9.98±4.4
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细胞分化程度
中—高分化
39
13.08±2.8
<0.05
低分化
23
8.55±2.7
淋巴结转移
N1—N3
24
8.20±1.8
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<0.05
N0—
38
13.10±3.8
PTNM分期
Ⅰ+Ⅱ期
37
12.25±2.8
<0.05
Ⅲ+Ⅳ期
25
8.80±2.2
, 百拇医药 肿瘤部位
中央型
42
10.12±4.1
>0.05
周围型
20
10.75±3.9
性别
男性
39
10.55±4.3
>0.05
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女性
23
10.48±4.2
年龄
<60
28
9.98±2.8
>0.05
≥60
34
11.55±3.2
存活期(年)
≤1 1～5
, 百拇医药
>5
23
11
28
<0.05
讨论
凋亡作为细胞死亡的另一途径，与肿瘤发生、发展的关系愈来愈受到重视，有研究发现凋亡机制的抑制是肿瘤发生的原因之一[3]。在观察凋亡的诸多方法中，形态学观察是判断凋亡的基本方法，其中原位末端标记(TUNEL)是一种运用生化原理结合形态学特征对凋亡细胞进行检测的一种方法[4]。该法将分子生物学与免疫组化相结合，敏感性与特异性均较高。本实验应用TUNEL法定量检测了62例NSCLC组织中的细胞凋亡水平，并讨论了其与肺癌发生、发展及预后的意义。凋亡是由于细胞间期死亡造成的，还是继发于有丝分裂死亡目前尚无法确定，但通常认为凋亡不是增殖性死亡，而是间期死亡，新的资料显示凋亡继发于有丝分裂死亡[5]。所以当凋亡的调控环节受到影响时，一些DNA受损的细胞生存时间延长，并受到其他基因激活的作用，最终演变为恶性肿瘤。Brambilla等[6]发现肺神经源性肿瘤的发生、发展与细胞凋亡有关。Bargon等[7]发现凋亡机制受抑制是乳腺癌发病的机理之一。现已知道，肺癌的临床病理特征如PTNM分期，原发肿瘤大小，淋巴结转移情况以及分化程度均与肿瘤细胞的生物学行为有密切关系，而细胞生长速率则取决于细胞增殖与凋亡之间的平衡调节。
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本文结果显示肺癌细胞的AI值明显低于癌旁异型增生组(P<0.05)及正常肺组织(P<0.05)，且伴随临床病理分期级别的增高而呈显著降低(P<0.05)，淋巴结转移的肺癌AI显著低于无淋巴结转移的肺癌(P<0.05)，与目前关于肺癌的研究结果基本一致[6]，提示肺癌的发生、发展与细胞增殖和凋亡之间平衡失调有关。凋亡、肿瘤缺氧、营养缺乏、免疫杀伤、增殖性死亡等多种原因均可导致肿瘤细胞丢失，虽然增殖性死亡是肿瘤死亡的主要因素，但也仅占肿瘤细胞总数的很少部分，因此凋亡对于肿瘤消退来说，其意义也就非常重要了[8]。Brambilla等[6]发现在肺小细胞癌中较低的AI预示着生存期缩短，预后较差。Tormanen等[9]则发现在非小细胞肺癌中细胞凋亡水平低下者，预后不良。这均提示细胞凋亡水平的高低与肺癌患者的预后有直接相关性。本实验结果也证实了这一点。因此，我们认为细胞凋亡水平的检测可以作为评价肺癌预后的指标之一，并可用于临床指导术后治疗，对于细胞凋亡水平较低的肺癌患者，即使没有出现区域淋巴结转移，治疗也应积极些。
, 百拇医药
作者简介：茹国庆(1974-)，男，浙江绍兴人，学士、住院医师，从事临床病理学专业
参考文献
1，Kerr JFR.Wyllie AH,Currie AR.Apoptosis:A basic biological phenomenan with wide-ranging implications tissue kinetics.Br J Cancers,1972;26:239-257
2，Carson DA,Ribeiro JM.Apoptosis and disease.Lancet,1993;341:1251-1257
3，Bursh.W.Determination of the length of the histological states of apoptosis in nomal liver and in altered hepatic foci of rats carcinogenesis.Cancer Res,1992;52:997-1004
, http://www.100md.com
4，张亚历，姜泊.编程性细胞死亡及研究方法.细胞生物学杂志，1995，17：127-129
5，Lingcc,Chen CH,Li WX.Apoptosis induced at different dose rates:implication for the shoulder region of cell survival curves.Radiother Oncol,1994,32:129-136
6，Brambilla E,Adrien N,sylvie G,et al.Apoptosis related factors mtp53,Bcl-2 and Bax in neuroendocrine lung tumors.Arm J Pathol,1996,14-:1941-1946
7，Bargou RC,Daniel PT,Mapara MY.Expression of the Bcl-2 gene family in nomal and malignant breast tissue:low bax-alpha expression in tumor cells correlates with resistance towards apoptosis.Int.J Cancer,1995,60:854-859
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8，Wheeler JA,Stephens LC,Tornos C,et al.Apoptosis as a predictor of tumor response to radiation in stage IB cervical carcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,32:1487-1493
9，Tormanen U,Anna-kaisa E,pekka R,et al.Enhanced apoptosis predicts shortened survial in non-small cell lung carcinoma.Cancer Res,1995,55:5595-5601
收稿日期：1999-7-18, 百拇医药