含吡喃阿霉素方案治疗转移性乳腺癌
作者：李恩孝 尚金堂 肖菊香 李毅 李蓉 赵新汉 姚煜 周小娟 孙红
单位：李恩孝(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)；尚金堂(陕西省商洛地区医院肿瘤科)；肖菊香(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)；李毅(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)；李蓉(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
关键词：转移性乳腺癌；吡喃阿霉素；疗效；毒性
New Page 1 〔摘要〕 目的 研究含吡喃阿霉素(THP)联合方案对转移移性乳腺癌的临床疗效及其安全性。方法 采用5-Fu 500mg/m2，THP 50mg/m2，CTX 500mg/m2。每3周重复至少2周期，治疗40例转移性乳腺癌。结果 总有效率57.5%，其中CR5例。初治者及复治者有效率分别为73.7%及42.9%。曾接受ADR治疗者有效率41.7%。皮肤软组织、淋巴结转移者有效率为88.2%，肺、肝内脏转移者有效率34.8%。毒副反应主要是粒细胞减少，发生率100%，恶心呕吐常见(52.5%)，脱发(27.5%)及心脏毒性(2.5%)轻微。结论 含THP联合方案治疗转移性乳腺癌及复治患者是一种有效而低毒副反应的方案。
, http://www.100md.com
〔中图分类号〕 R737.9；R730.53 〔文献标识码〕B
Regimen containing pirarubicin (THP) in metastatic breast cancer
LI En-xiao,XIAO Ju-xiang,LI Yi,et al
(Department of Medical Oncology,The First Clinical Medical College,Xi′an Medical University,Xi′an 710061)
〔Abstract〕 Objective To study the clinical response and safety of regiman containing pirarubicin(THP) in treating metastatic breast cncer.Methods Forty patients with metastatic breast cancer were treated with combination chemotherapy of 5-Fu 500mg/m2,THP 50mg/m2,CTX 500mg/m2 once every 3 weeks.Results Overall response rate was 57.5%,5 cases had complete remission (CR).The response rate in patients first treated or retreated,with skin-soft tissue lymphatic node metastases,and lung、liver metastases was 73.7%,42.9%,88.2%,and 34.8%,respectively.The main toxicity-side effect was leukopenia(100%).Nausea and vomiting were common(52.5%).Cardiac toxicities(2.5%) and alopecia(27.5%)were rather mild.Conclusions Regimen containing THP is an effective and safe chemotherapy in metastatic and retreated breast cancer.
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〔Key words〕 metastatic breast cancer;pirarubicin;response;toxicity
吡喃阿霉素(pirarubicin,THP)是一种半合成、化学结构与阿霉素相近的蒽环类抗肿瘤抗生素，临床研究表明其抗瘤活性与阿霉素相当，对乳腺癌等肿瘤有较好的疗效，且心肌毒性较其它蒽环类药物低。转移性乳腺癌常用含蒽环类抗肿瘤抗生素为主的联合方案化疗，为研究含THP联合方案对转移性乳腺癌的疗效，我科于1995年6月至1999年6月用该联合方案治疗术后转移性乳腺癌40例，现报告如下。
材料和方法
一、病例选择 共收治术后转移性乳腺癌40例，均经术后病理确诊，体力状况0～2级；年龄<75岁；疗前生物学检查指标及心电图均在正常范围；至少有一个经X线或CT扫描可测量的客观肿瘤指标；复治者末次化疗停药在8周以上。
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二、一般资料 40例乳腺癌患者均为女性，中位年龄49岁(28～72岁)。初次化疗者19例，其中皮肤软组织11例，淋巴结4例，肺4例；复治者21例，其中12例曾接受不规范ADR方案化疗，9例接受CMF方案化疗。皮肤软组织转移13例，锁骨上淋巴结转移4例，肺转移15例，肺、肝等多脏器转移8例。
三、研究方法 所有患者均接受以THP为主的联合方案化疗，5-Fu 500mg/m2 iv drip d1、8，THP 50mg/m2 iv d1,CTX 500mg/m2 iv d1，每3周为一周期，连续治疗2～6个周期。2周期后评价疗效，有效时继续治疗，无效则停止治疗。
四、评价标准 近期疗效按WHO(1981)标准，评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(S)及进展(PD)。毒副反应采用WHO分级标准进行观察分析。
, http://www.100md.com 结果
一、近期疗效 由表1可见，40例转移性乳腺癌中，CR 5例，PR 18例，S 10例，PD 7例。总有效率(CR+PR)为57.5%(23/40)。
表1 含THP联合方案对初治或复治患者疗效
例数
CR
PR
S
PD
(CR+PR)
%
初次化疗
, 百拇医药
19
4
10
3
2
73.7
非ADR方案
9
1
3
4
1
44.4
含ADR方案
, 百拇医药
12
0
5
3
4
41.7
合计
40
5
18
10
7
57.5
表2 含THP联合方案对乳腺癌不同转移部位疗效
, 百拇医药
部 位
例数
CR
PR
S
PD
CR+PR
(%)
皮肤软组织
13
4
8
1
0
, http://www.100md.com
92.3
淋巴结
4
1
2
1
0
75.0
肺
15
0
8
6
1
, 百拇医药
60.0
肺、肝多脏器
8
0
0
2
6
0
初治患者有效率为73.7%(14/19)，CR率21.1%(4/19)。而复治患者有效率为42.9%，曾接受含ADR方案治疗者有效率41.7%(5/12)，无CR；含非ADR方案治疗者有效率44.4%(4/9)，其中1例CR。由表2可见，对于不同转移部位其疗效分别为：皮肤软组织92.3%(12/13)，淋巴75%(3/4)，肺60%(8/15)，肺肝等多脏器转移8例均无效。表3 含THP联合方案毒副反应
, http://www.100md.com
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
发生率(%)
HB
10
6
0
0
40.0
WBC
16
12
, http://www.100md.com
9
3
100.0
PLT
3
0
0
0
7.5
恶心呕吐
15
4
2
0
, 百拇医药
52.5
腹泻
2
0
0
0
5.0
SGPT/胆红素
5
1
0
0
15.0
AKP
, http://www.100md.com
5
0
0
0
12.5
脱发
9
2
0
0
27.5
心律
1
0
, http://www.100md.com
0
0
2.5
二、毒副反应 由表3可见，骨髓抑制是其主要毒副反应，粒细胞减少发生率100%，Ⅰ度40%，Ⅱ度30%，Ⅲ度22.5%，Ⅳ度7.5%，合并使用GM-CSF后大部分患者能完成治疗。血红蛋白降低发生率40%，多见于复治患者。血小板减少仅7.5%。消化道反应发生率52.5%，多为Ⅰ-Ⅱ度，未影响治疗进行。腹泻可能与THP无关。在有肝转移的8例患者中有5例治疗2周期后SGPT、胆红素及AKP升高，使化疗终止。
脱发不多见，发生率27.5%，Ⅰ度22.5%，Ⅱ度5%。有1例患者出现窦性心动过速，发生率2.5%。在曾接受ADR治疗者未见脱发程度增加及心肌缺血、心力衰竭病例出现。无肾功能损害。
讨论
, 百拇医药
转移性乳腺癌属非治愈性肿瘤，主要治疗手段是联合化疗，且通常是姑息性化疗，总有效率30%～80%，缓解期约5～13个月[1]。常因一般状况差、骨髓抑制及肿瘤负荷大等因素导致治疗失败。在含ADR联合方案FAC或CAF应用于临床后使乳腺癌在缓解率和长期生存方面优于非ADR联合方案，因而被认为是晚期乳腺癌一线或二线治疗的标准方案[2]。ADR累积剂量与其心脏毒性密切相关，限制了其剂量的增加，即提高ADR剂量强度受到限制，因而其疗效降低。THP化学结构是ADR氨基糖部分第4位OH基上连接四氢吡喃基，获得(2R′)-4-四氢吡喃阿霉素，其心脏、脱发等毒性明显较ADR轻，被认为是安全性较好的蒽环类化合物[3-4]。因此，含THP联合方案为提高剂量强度奠定了基础。国外研究表明，THP单药对乳腺癌有效率为21.4%[3]。国内THP联合治疗乳腺癌有效率在55.6%～63.6%[4-5]。本组总有效率57.5%，与上述报道相近。在本组资料中复治者占52.5%，其中57.1%曾接受含ADR联合方案化疗，其有效率仍达41.7%，主要原因是在此组复治患者化疗实施中使用了足够剂量的THP，保证了可耐受的最大剂量强度，同时配合GM-CSF治疗粒细胞减少，取得了较好的疗效。提示在既往接受ADR治疗或有心脏病史患者中可尝试以THP替代ADR治疗，由于本组病例数有限尚难以定论，仍需临床观察。对于初治、皮肤软组织及淋巴结转移者其疗效较肺、肝脏器转移者高，符合转移性乳腺癌化疗疗效的一般规律。在15例肺转移患者中虽无CR但PR率60%，与文献报道相近[6]，说明不是所有内脏转移者预后均差。对于肺转移患者应给予积极治疗。
, 百拇医药
含THP联合方案的毒副反应主要为粒细胞减少，本组发生率100%，主要是Ⅰ-Ⅱ度，系剂量限制毒性，对血红蛋白及血小板影响小，与文献报道一致[3-4]。但由于GM-CSF的临床应用，常规剂量所导致的粒细胞减少可在短期恢复并未影响治疗的实施。恶心呕吐常见，多为Ⅰ-Ⅱ度，可耐受，无因此放弃治疗者。脱发发生率27.5%，且多为Ⅰ度。脱发及心脏毒性并未因曾接受ADR治疗而增加，发生率均明显低于文献报道ADR毒副反应结果[7]。对于有肝转移且曾多程治疗者应控制剂量强度不宜单纯追求缓解率，而应侧重生活质量的提高。
总之，含THP联合方案对转移性乳腺癌有较好的缓解率及较低的恶心、呕吐、脱发、心脏毒副反应，尤其是复治者仍可取得一定的疗效，如能配合5HT3受体拮抗剂及GM-CSF或G-CSF治疗可望取得更好疗效。
作者简介：李恩孝(1962-)，男，陕西人，硕士，主治医师，从事肿瘤内科专业。
, http://www.100md.com
赵新汉(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
姚煜(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
周小娟(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
孙红(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
参考文献
1，孙燕.乳腺癌的内科治疗.现代诊断与治疗，1998；9(4)：193
2，Blumenschein GR,Cardenas JO,Freireich EJ,et al.FAC combination chemotherapy for metastatic breast cancer.Proc Am Assoc Cancer Res 1974;15:193
, 百拇医药
3，Tatuo S,Yoichi K,Akira W,et al.Multi-institutional cooperative study.Phase Ⅱ study of (2″ R)-4-O-tetrahy dropyranyladriamycin(THP) in patients with solid tumors.Jpn J Cancer Chemother.1986;13(4):1060
4，吡喃阿霉素临床验证协作组.吡喃阿霉素(THP)与阿霉素治疗恶性肿瘤的临床对照观察.癌症.1993；12(6)：518
5，蔡浩，应倩，边晔萍，等.吡喃阿霉素(THP)联药治疗癌瘤219例的近期疗效观察，中国肿瘤临床，1995；22(增刊)：257
6，Diaz-canton EA,Valero V,Rahman Z,et al.Clinical course of breast cancer patients with metastases confined to the lungs treated with chemotherapy.ANN Oncol.1998;9(4):413
7，赖清宏.以华明产阿霉素为主联合化疗9425例恶性肿瘤临床疗效综合分析.中国肿瘤临床.1993；20(4)：288
收稿日期：1999-4-30, 百拇医药
单位：李恩孝(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)；尚金堂(陕西省商洛地区医院肿瘤科)；肖菊香(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)；李毅(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)；李蓉(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
关键词：转移性乳腺癌；吡喃阿霉素；疗效；毒性
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〔中图分类号〕 R737.9；R730.53 〔文献标识码〕B
Regimen containing pirarubicin (THP) in metastatic breast cancer
LI En-xiao,XIAO Ju-xiang,LI Yi,et al
(Department of Medical Oncology,The First Clinical Medical College,Xi′an Medical University,Xi′an 710061)
〔Abstract〕 Objective To study the clinical response and safety of regiman containing pirarubicin(THP) in treating metastatic breast cncer.Methods Forty patients with metastatic breast cancer were treated with combination chemotherapy of 5-Fu 500mg/m2,THP 50mg/m2,CTX 500mg/m2 once every 3 weeks.Results Overall response rate was 57.5%,5 cases had complete remission (CR).The response rate in patients first treated or retreated,with skin-soft tissue lymphatic node metastases,and lung、liver metastases was 73.7%,42.9%,88.2%,and 34.8%,respectively.The main toxicity-side effect was leukopenia(100%).Nausea and vomiting were common(52.5%).Cardiac toxicities(2.5%) and alopecia(27.5%)were rather mild.Conclusions Regimen containing THP is an effective and safe chemotherapy in metastatic and retreated breast cancer.
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〔Key words〕 metastatic breast cancer;pirarubicin;response;toxicity
吡喃阿霉素(pirarubicin,THP)是一种半合成、化学结构与阿霉素相近的蒽环类抗肿瘤抗生素，临床研究表明其抗瘤活性与阿霉素相当，对乳腺癌等肿瘤有较好的疗效，且心肌毒性较其它蒽环类药物低。转移性乳腺癌常用含蒽环类抗肿瘤抗生素为主的联合方案化疗，为研究含THP联合方案对转移性乳腺癌的疗效，我科于1995年6月至1999年6月用该联合方案治疗术后转移性乳腺癌40例，现报告如下。
材料和方法
一、病例选择 共收治术后转移性乳腺癌40例，均经术后病理确诊，体力状况0～2级；年龄<75岁；疗前生物学检查指标及心电图均在正常范围；至少有一个经X线或CT扫描可测量的客观肿瘤指标；复治者末次化疗停药在8周以上。
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二、一般资料 40例乳腺癌患者均为女性，中位年龄49岁(28～72岁)。初次化疗者19例，其中皮肤软组织11例，淋巴结4例，肺4例；复治者21例，其中12例曾接受不规范ADR方案化疗，9例接受CMF方案化疗。皮肤软组织转移13例，锁骨上淋巴结转移4例，肺转移15例，肺、肝等多脏器转移8例。
三、研究方法 所有患者均接受以THP为主的联合方案化疗，5-Fu 500mg/m2 iv drip d1、8，THP 50mg/m2 iv d1,CTX 500mg/m2 iv d1，每3周为一周期，连续治疗2～6个周期。2周期后评价疗效，有效时继续治疗，无效则停止治疗。
四、评价标准 近期疗效按WHO(1981)标准，评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(S)及进展(PD)。毒副反应采用WHO分级标准进行观察分析。
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一、近期疗效 由表1可见，40例转移性乳腺癌中，CR 5例，PR 18例，S 10例，PD 7例。总有效率(CR+PR)为57.5%(23/40)。
表1 含THP联合方案对初治或复治患者疗效
例数
CR
PR
S
PD
(CR+PR)
%
初次化疗
, 百拇医药
19
4
10
3
2
73.7
非ADR方案
9
1
3
4
1
44.4
含ADR方案
, 百拇医药
12
0
5
3
4
41.7
合计
40
5
18
10
7
57.5
表2 含THP联合方案对乳腺癌不同转移部位疗效
, 百拇医药
部 位
例数
CR
PR
S
PD
CR+PR
(%)
皮肤软组织
13
4
8
1
0
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92.3
淋巴结
4
1
2
1
0
75.0
肺
15
0
8
6
1
, 百拇医药
60.0
肺、肝多脏器
8
0
0
2
6
0
初治患者有效率为73.7%(14/19)，CR率21.1%(4/19)。而复治患者有效率为42.9%，曾接受含ADR方案治疗者有效率41.7%(5/12)，无CR；含非ADR方案治疗者有效率44.4%(4/9)，其中1例CR。由表2可见，对于不同转移部位其疗效分别为：皮肤软组织92.3%(12/13)，淋巴75%(3/4)，肺60%(8/15)，肺肝等多脏器转移8例均无效。表3 含THP联合方案毒副反应
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Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
发生率(%)
HB
10
6
0
0
40.0
WBC
16
12
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9
3
100.0
PLT
3
0
0
0
7.5
恶心呕吐
15
4
2
0
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52.5
腹泻
2
0
0
0
5.0
SGPT/胆红素
5
1
0
0
15.0
AKP
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5
0
0
0
12.5
脱发
9
2
0
0
27.5
心律
1
0
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0
2.5
二、毒副反应 由表3可见，骨髓抑制是其主要毒副反应，粒细胞减少发生率100%，Ⅰ度40%，Ⅱ度30%，Ⅲ度22.5%，Ⅳ度7.5%，合并使用GM-CSF后大部分患者能完成治疗。血红蛋白降低发生率40%，多见于复治患者。血小板减少仅7.5%。消化道反应发生率52.5%，多为Ⅰ-Ⅱ度，未影响治疗进行。腹泻可能与THP无关。在有肝转移的8例患者中有5例治疗2周期后SGPT、胆红素及AKP升高，使化疗终止。
脱发不多见，发生率27.5%，Ⅰ度22.5%，Ⅱ度5%。有1例患者出现窦性心动过速，发生率2.5%。在曾接受ADR治疗者未见脱发程度增加及心肌缺血、心力衰竭病例出现。无肾功能损害。
讨论
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转移性乳腺癌属非治愈性肿瘤，主要治疗手段是联合化疗，且通常是姑息性化疗，总有效率30%～80%，缓解期约5～13个月[1]。常因一般状况差、骨髓抑制及肿瘤负荷大等因素导致治疗失败。在含ADR联合方案FAC或CAF应用于临床后使乳腺癌在缓解率和长期生存方面优于非ADR联合方案，因而被认为是晚期乳腺癌一线或二线治疗的标准方案[2]。ADR累积剂量与其心脏毒性密切相关，限制了其剂量的增加，即提高ADR剂量强度受到限制，因而其疗效降低。THP化学结构是ADR氨基糖部分第4位OH基上连接四氢吡喃基，获得(2R′)-4-四氢吡喃阿霉素，其心脏、脱发等毒性明显较ADR轻，被认为是安全性较好的蒽环类化合物[3-4]。因此，含THP联合方案为提高剂量强度奠定了基础。国外研究表明，THP单药对乳腺癌有效率为21.4%[3]。国内THP联合治疗乳腺癌有效率在55.6%～63.6%[4-5]。本组总有效率57.5%，与上述报道相近。在本组资料中复治者占52.5%，其中57.1%曾接受含ADR联合方案化疗，其有效率仍达41.7%，主要原因是在此组复治患者化疗实施中使用了足够剂量的THP，保证了可耐受的最大剂量强度，同时配合GM-CSF治疗粒细胞减少，取得了较好的疗效。提示在既往接受ADR治疗或有心脏病史患者中可尝试以THP替代ADR治疗，由于本组病例数有限尚难以定论，仍需临床观察。对于初治、皮肤软组织及淋巴结转移者其疗效较肺、肝脏器转移者高，符合转移性乳腺癌化疗疗效的一般规律。在15例肺转移患者中虽无CR但PR率60%，与文献报道相近[6]，说明不是所有内脏转移者预后均差。对于肺转移患者应给予积极治疗。
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含THP联合方案的毒副反应主要为粒细胞减少，本组发生率100%，主要是Ⅰ-Ⅱ度，系剂量限制毒性，对血红蛋白及血小板影响小，与文献报道一致[3-4]。但由于GM-CSF的临床应用，常规剂量所导致的粒细胞减少可在短期恢复并未影响治疗的实施。恶心呕吐常见，多为Ⅰ-Ⅱ度，可耐受，无因此放弃治疗者。脱发发生率27.5%，且多为Ⅰ度。脱发及心脏毒性并未因曾接受ADR治疗而增加，发生率均明显低于文献报道ADR毒副反应结果[7]。对于有肝转移且曾多程治疗者应控制剂量强度不宜单纯追求缓解率，而应侧重生活质量的提高。
总之，含THP联合方案对转移性乳腺癌有较好的缓解率及较低的恶心、呕吐、脱发、心脏毒副反应，尤其是复治者仍可取得一定的疗效，如能配合5HT3受体拮抗剂及GM-CSF或G-CSF治疗可望取得更好疗效。
作者简介：李恩孝(1962-)，男，陕西人，硕士，主治医师，从事肿瘤内科专业。
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赵新汉(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
姚煜(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
周小娟(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
孙红(西安医科大学第一临床医学院肿瘤内科 陕西 西安 710061)
参考文献
1，孙燕.乳腺癌的内科治疗.现代诊断与治疗，1998；9(4)：193
2，Blumenschein GR,Cardenas JO,Freireich EJ,et al.FAC combination chemotherapy for metastatic breast cancer.Proc Am Assoc Cancer Res 1974;15:193
, 百拇医药
3，Tatuo S,Yoichi K,Akira W,et al.Multi-institutional cooperative study.Phase Ⅱ study of (2″ R)-4-O-tetrahy dropyranyladriamycin(THP) in patients with solid tumors.Jpn J Cancer Chemother.1986;13(4):1060
4，吡喃阿霉素临床验证协作组.吡喃阿霉素(THP)与阿霉素治疗恶性肿瘤的临床对照观察.癌症.1993；12(6)：518
5，蔡浩，应倩，边晔萍，等.吡喃阿霉素(THP)联药治疗癌瘤219例的近期疗效观察，中国肿瘤临床，1995；22(增刊)：257
6，Diaz-canton EA,Valero V,Rahman Z,et al.Clinical course of breast cancer patients with metastases confined to the lungs treated with chemotherapy.ANN Oncol.1998;9(4):413
7，赖清宏.以华明产阿霉素为主联合化疗9425例恶性肿瘤临床疗效综合分析.中国肿瘤临床.1993；20(4)：288
收稿日期：1999-4-30, 百拇医药