尿吡啶酚和脱氧吡啶酚在恶性肿瘤骨转移中的临床意义
作者：邸立军 刘淑俊 宛凤玲 朱步东 聂军 张红梅
单位：邸立军(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)；刘淑俊(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)；宛凤玲(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)；朱步东(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)；聂军(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)张红梅(北京铁路总医院)
关键词：吡啶酚；脱氧吡啶酚；骨转移
New Page 1 〔摘要〕 目的 评价尿吡啶酚和脱氧吡啶酚对恶性肿瘤骨转移患者的临床意义。方法 采用ELISA方法检测了26例局限性恶性肿瘤、35例进展期肿瘤骨转移阴性和34例骨转移阳性的尿吡啶酚和脱氧吡啶酚水平。结果 进展期肿瘤尿吡啶酚和脱氧吡啶酚水平明显高于限局性肿瘤(P<0.05)；进展期肿瘤骨转移阳性尿吡啶酚和脱氧吡啶酚水平又明显高于骨转移阴性(P<0.05)。结论 尿吡啶酚和脱氧吡啶酚在评价进展期肿瘤骨转移和骨吸收中发挥作用。
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〔中图分类号〕 R730.43 R738.1 〔文献标识码〕B
Clinical significance of urinary pyridinium cross-links in neoplastic bone disease
DI Li-jun,LIU Shu-jun,Wan Feng-Ling et al.
(Clinical Oncology School,Beijing Medical University,Beijing 100036)
〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical significance of pyridinoline(PYD) and deoxypyridinoline (DPD) in patients with cancer.Methods Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline were measured by ELISA assay in 26 patients with local cancer and 69 advanced cancer patients with or without bone metastases.Results Advanced cancer patiets with or without bone metastases had significantly higher urinary concentrations of PYD and DPD than those of local cancer patients.The concentrations of both cross-links were also significantly higher in advanced cancer patients with bone metastases than those without bone metastases.Conclusions These findings suggest that the measurement of PYD and DPD in urine may be useful in assessing bone metastases and bone resorption in cancer patients.
, 百拇医药
〔Key words〕 pyridinoline;deoxypyridinoline;bone metastases
恶性肿瘤发生骨转移，传统的诊断方法依靠X线、ECT等影像学检查，尽管特异性较强，但是对早期骨转移不敏感，而且不能及时反映骨转移的治疗疗效。鉴于近年来发现的骨代谢生化标志吡啶酚和脱氧吡啶酚已在良性骨病变中发挥潜在作用，本文对恶性肿瘤伴或不伴骨转移患者的尿吡啶酚和脱氧吡啶酚进行了比较，以探讨在恶性肿瘤骨转移中的意义。
材料和方法
一、临床资料 经细胞学和组织学确诊的各种肿瘤患者95例，男性59例，女性36例，其中6例绝经前，30例绝经后，26例局限性肿瘤无骨转移，35例进展期肿瘤骨扫描阴性，34例进展期肿瘤骨扫描阳性，18例X线检查阴性，16例X线检查阳性，其中14例表现为溶骨病变，2例为成骨病变。各组临床特点见表1。在入组前一年内有外伤性骨折、风湿性或骨性关节炎、临床或X线有明确骨质疏松患者除外，入组前一个月接受放疗、双膦酸盐药物或激素治疗的患者排除在此观察之外。各组条件均衡可比。
, 百拇医药
表1 95例病人临床特点
项 目
局限性肿瘤组
进展期肿瘤组
骨转移(-)
骨转移(+)
例数
26
35
34
性别(男/女)
15/11
23/12
, 百拇医药
21/13
中位年龄(范围)
62(36-81)
60(42-79)
61(36-82)
病种
乳癌
3
4
5
肺癌
6
16
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9
消化道癌
7
6
1
骨髓瘤
0
0
11
前列腺癌
0
0
2
其他
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10
9
6
二、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的测定 取患者晨尿置棕色小瓶避光-20℃保存备检。吡啶酚和脱氧吡啶酚采用Metro公司生产的ELISA试剂盒测定，尿肌酐和尿钙采用自动生化分析仪测定。为避免受尿浓度变化的影响，测定结果用尿肌酐校正，用uPYD/Cr或uDPD/Cr表示，单位nmol/mmol。尿钙用uCa/Cr表示，单位mmol/mmol。
三、统计学处理 采用秩和检验，P<0.05认为有统计学意义。所有统计在SPSS for Window软件包下完成。
结果
三组uPYD/Cr、uDPD/Cr、uCa/Cr水平见表2。进展期肿瘤骨转移阳性组和骨转移阴性组的吡啶酚和脱氧吡啶酚水平明显高于局限性肿瘤组(P<0.05)；进展期肿瘤骨转移阳性组吡啶酚和脱氧吡啶酚水平又明显高于骨转移阴性组(P<0.05)；而尿钙水平在三组之间无差别(P>0.05)。两例前列腺癌成骨转移患者的PYD和DPD分别为60.709、38.423和81.166、40.59nmol/mmol。进展期肿瘤骨转移阴性组有18例随诊已三个月，尚未发现骨转移。
, 百拇医药
表2 各组病人尿吡啶酚、脱氧吡啶酚、尿钙测定结果
项 目
局限性肿瘤组
进展期肿瘤组
骨转移(-)
骨转移(+)
均数±标准差
均数±标准差
均数±标准差
uPYD/Cr
29.6574±8.8697
54.9734±30.1198☆
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85.8936±56.0214☆★
uPPD/Cr
7.0185±2.4147
12.9272±8.1609☆
23.6998±18.3603☆★
uCa/Cr
0.2827±0.1781
0.3398±0.2232
0.2859±0.2317
☆进展期肿瘤组骨转移(-)和骨转移(+)与限局性肿瘤组比较，P<0.05
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★进展期肿瘤组骨转移(-)与骨转移(+)比较，P<0.05
讨论
骨骼90%的有机基质是Ⅰ型胶原[1]，胶原之间靠特异的交联连接以维持其强度。成熟骨Ⅰ型胶原的交联有吡啶交联、吡啶酚和脱氧吡啶酚。在骨吸收过程中，由于破骨细胞的作用，吡啶酚和脱氧吡啶酚在骨基质的降解过程中释放，不经中间代谢而经尿排出，且不受饮食的影响[2]。生理情况下，骨胳在不断代谢，这一过程称为骨的重建，包括由破骨细胞介导的骨吸收过程和成骨细胞介导的骨形成过程，正常成人这一过程是缓慢的，平均每10年全部骨胳更换一次，而且吸收和形成是紧密偶联的，即二者处于平衡状态。在异常骨代谢情况下，如骨质疏松症，这一平衡被破坏，骨吸收过程超过了骨形成，导致骨质丢失[3]。因此，准确评价代谢性骨病的严重程度和判断治疗疗效成为关键。最直接的方法是骨活检或钙动力学检查，但是前者是一项有创性检查且不能反映全部骨胳的变化，后者由于操作复杂，不适宜临床使用。骨胶原吸收的特异产物提供了评价骨代谢变化的指标。有研究显示，在正常生理和良性骨病中，尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的水平与骨吸收有很好的相关性[4，5]，二者对骨质疏松症的诊断准确率分别为77%和72%[6]。
, 百拇医药
恶性肿瘤病人的骨胳也会出现骨丢失，这可以是局部的，局限于肿瘤转移部位，或是全身性的骨丢失。无论骨丢失的机理及方式如何，主要原因是生长因子或细胞因子如介素1、介素6、肿瘤坏死因子等激活了破骨细胞，而不是肿瘤或肿瘤产物对骨的直接作用[7、8、9]。因此，尿吡啶酚和脱氧吡啶酚在评价肿瘤性骨病中可能发挥作用。
本研究显示骨转移阳性患者尿吡啶酚和脱氧吡啶酚明显高于骨转移阴性患者，与Laurence等人的研究一致[10]。这与肿瘤转移的局部破骨细胞活性升高，骨吸收增加有关，X线平片上表现为溶骨型骨破坏。本研究两例前列腺癌以成骨型转移患者，其尿吡啶酚和脱氧吡啶酚也处于较高水平，在成骨活性增加的同时，也存在骨吸收的增加。本研究还观察到进展期肿瘤骨转移阴性患者的尿吡啶酚和脱氧吡啶酚较局限性肿瘤患者也明显升高，这一方面可能是由于这些患者已存在亚临床或早期的骨转移，采用目前的诊断方法未能检出，虽然对18例骨转移阴性患者进行随诊，尚未发现骨转移，仍有必要进一步随诊；另一方面也可能是由于恶性肿瘤引起的某些因子刺激了破骨细胞所致。
, 百拇医药
在骨吸收过程中，骨钙也溶解进入循环并经尿排出，尿钙也曾经作为骨吸收的标志，但是由于受饮食、肾功能、甲状旁腺激素、甲状旁腺相关蛋白等因素的影响，常不能准确和灵敏地反映骨吸收的变化，研究结果往往不一致。本研究观察到尿钙水平在三组患者中无显著差异，这也说明尿钙不是骨吸收的确切标志。
本研究显示尿吡啶酚和脱氧吡啶酚是恶性肿瘤灵敏的溶骨性标志，进一步研究需要了解这些指标的升高是否将发生临床骨转移，以及这些指标在监测骨转移治疗疗效方面的作用。
作者简介：邸立军(1965-)，男，北京人，博士，主治医师。从事肿瘤内科专业。刘淑俊(1937-)，女，北京人，硕士生导师，教授。从事肿瘤内科专业。
参考文献
1，Seyedin SM,Rosen DM.Matrix proteins of the skeleton.Curr Opin Cell Bio,1990;2:914-919
, 百拇医药
2，Berfolini DR,Nedwin GE,Bringman TS,et al.Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors.Nature,1986;319-516-8
3，Riggs BL Overview of osteoporosis.West J Med,1991;154-63-77
4，Delmas PD.Biochemical markers of bone turnover.J Bone Miner Res.1993;8:549-555
5，Seibel Mj,Robins SP and Bilezikian JP.Urinary pyridinium crosslinks of collagen:Specific markers of bone resorption in metabolic bone disease.Trends Endocrinol Metab,1992;3:263-270
, http://www.100md.com
6，Bettica P,Moro L,Robins SP,et al.Bone-resorption markers galactosyl hydroxylysine,pyridinium crosslinks,and hydroxyproline compared.Clin Chem,1992;38:2313-2318
7，Gabniel N,Hortobagyi.Option for treatment of metastatic breast cancer.1999 ASCO Education Book
8，陈健，刘淑俊，刘华.多发性骨髓瘤的骨损伤与白细胞介素1的研究.中华血液学杂志，1994；15(11)：571-573
9，陈健，刘淑俊，刘华.白细胞介素素6与多发性骨髓瘤的发病机理的研究.国外医学肿瘤学分册，1995；22卷(s)：247-249
10，Launence M,Demers,Luis Costa,et al.Biochemical markers of bone turnover in patients with metastatic bone disease.Clin Chem,1995;41(10)1489-1494
收稿日期：1999-12-2, 百拇医药
单位：邸立军(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)；刘淑俊(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)；宛凤玲(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)；朱步东(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)；聂军(北京医科大学临床肿瘤学院内科 北京 100036)张红梅(北京铁路总医院)
关键词：吡啶酚；脱氧吡啶酚；骨转移
New Page 1 〔摘要〕 目的 评价尿吡啶酚和脱氧吡啶酚对恶性肿瘤骨转移患者的临床意义。方法 采用ELISA方法检测了26例局限性恶性肿瘤、35例进展期肿瘤骨转移阴性和34例骨转移阳性的尿吡啶酚和脱氧吡啶酚水平。结果 进展期肿瘤尿吡啶酚和脱氧吡啶酚水平明显高于限局性肿瘤(P<0.05)；进展期肿瘤骨转移阳性尿吡啶酚和脱氧吡啶酚水平又明显高于骨转移阴性(P<0.05)。结论 尿吡啶酚和脱氧吡啶酚在评价进展期肿瘤骨转移和骨吸收中发挥作用。
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〔中图分类号〕 R730.43 R738.1 〔文献标识码〕B
Clinical significance of urinary pyridinium cross-links in neoplastic bone disease
DI Li-jun,LIU Shu-jun,Wan Feng-Ling et al.
(Clinical Oncology School,Beijing Medical University,Beijing 100036)
〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical significance of pyridinoline(PYD) and deoxypyridinoline (DPD) in patients with cancer.Methods Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline were measured by ELISA assay in 26 patients with local cancer and 69 advanced cancer patients with or without bone metastases.Results Advanced cancer patiets with or without bone metastases had significantly higher urinary concentrations of PYD and DPD than those of local cancer patients.The concentrations of both cross-links were also significantly higher in advanced cancer patients with bone metastases than those without bone metastases.Conclusions These findings suggest that the measurement of PYD and DPD in urine may be useful in assessing bone metastases and bone resorption in cancer patients.
, 百拇医药
〔Key words〕 pyridinoline;deoxypyridinoline;bone metastases
恶性肿瘤发生骨转移，传统的诊断方法依靠X线、ECT等影像学检查，尽管特异性较强，但是对早期骨转移不敏感，而且不能及时反映骨转移的治疗疗效。鉴于近年来发现的骨代谢生化标志吡啶酚和脱氧吡啶酚已在良性骨病变中发挥潜在作用，本文对恶性肿瘤伴或不伴骨转移患者的尿吡啶酚和脱氧吡啶酚进行了比较，以探讨在恶性肿瘤骨转移中的意义。
材料和方法
一、临床资料 经细胞学和组织学确诊的各种肿瘤患者95例，男性59例，女性36例，其中6例绝经前，30例绝经后，26例局限性肿瘤无骨转移，35例进展期肿瘤骨扫描阴性，34例进展期肿瘤骨扫描阳性，18例X线检查阴性，16例X线检查阳性，其中14例表现为溶骨病变，2例为成骨病变。各组临床特点见表1。在入组前一年内有外伤性骨折、风湿性或骨性关节炎、临床或X线有明确骨质疏松患者除外，入组前一个月接受放疗、双膦酸盐药物或激素治疗的患者排除在此观察之外。各组条件均衡可比。
, 百拇医药
表1 95例病人临床特点
项 目
局限性肿瘤组
进展期肿瘤组
骨转移(-)
骨转移(+)
例数
26
35
34
性别(男/女)
15/11
23/12
, 百拇医药
21/13
中位年龄(范围)
62(36-81)
60(42-79)
61(36-82)
病种
乳癌
3
4
5
肺癌
6
16
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9
消化道癌
7
6
1
骨髓瘤
0
0
11
前列腺癌
0
0
2
其他
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10
9
6
二、尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的测定 取患者晨尿置棕色小瓶避光-20℃保存备检。吡啶酚和脱氧吡啶酚采用Metro公司生产的ELISA试剂盒测定，尿肌酐和尿钙采用自动生化分析仪测定。为避免受尿浓度变化的影响，测定结果用尿肌酐校正，用uPYD/Cr或uDPD/Cr表示，单位nmol/mmol。尿钙用uCa/Cr表示，单位mmol/mmol。
三、统计学处理 采用秩和检验，P<0.05认为有统计学意义。所有统计在SPSS for Window软件包下完成。
结果
三组uPYD/Cr、uDPD/Cr、uCa/Cr水平见表2。进展期肿瘤骨转移阳性组和骨转移阴性组的吡啶酚和脱氧吡啶酚水平明显高于局限性肿瘤组(P<0.05)；进展期肿瘤骨转移阳性组吡啶酚和脱氧吡啶酚水平又明显高于骨转移阴性组(P<0.05)；而尿钙水平在三组之间无差别(P>0.05)。两例前列腺癌成骨转移患者的PYD和DPD分别为60.709、38.423和81.166、40.59nmol/mmol。进展期肿瘤骨转移阴性组有18例随诊已三个月，尚未发现骨转移。
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表2 各组病人尿吡啶酚、脱氧吡啶酚、尿钙测定结果
项 目
局限性肿瘤组
进展期肿瘤组
骨转移(-)
骨转移(+)
均数±标准差
均数±标准差
均数±标准差
uPYD/Cr
29.6574±8.8697
54.9734±30.1198☆
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85.8936±56.0214☆★
uPPD/Cr
7.0185±2.4147
12.9272±8.1609☆
23.6998±18.3603☆★
uCa/Cr
0.2827±0.1781
0.3398±0.2232
0.2859±0.2317
☆进展期肿瘤组骨转移(-)和骨转移(+)与限局性肿瘤组比较，P<0.05
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★进展期肿瘤组骨转移(-)与骨转移(+)比较，P<0.05
讨论
骨骼90%的有机基质是Ⅰ型胶原[1]，胶原之间靠特异的交联连接以维持其强度。成熟骨Ⅰ型胶原的交联有吡啶交联、吡啶酚和脱氧吡啶酚。在骨吸收过程中，由于破骨细胞的作用，吡啶酚和脱氧吡啶酚在骨基质的降解过程中释放，不经中间代谢而经尿排出，且不受饮食的影响[2]。生理情况下，骨胳在不断代谢，这一过程称为骨的重建，包括由破骨细胞介导的骨吸收过程和成骨细胞介导的骨形成过程，正常成人这一过程是缓慢的，平均每10年全部骨胳更换一次，而且吸收和形成是紧密偶联的，即二者处于平衡状态。在异常骨代谢情况下，如骨质疏松症，这一平衡被破坏，骨吸收过程超过了骨形成，导致骨质丢失[3]。因此，准确评价代谢性骨病的严重程度和判断治疗疗效成为关键。最直接的方法是骨活检或钙动力学检查，但是前者是一项有创性检查且不能反映全部骨胳的变化，后者由于操作复杂，不适宜临床使用。骨胶原吸收的特异产物提供了评价骨代谢变化的指标。有研究显示，在正常生理和良性骨病中，尿吡啶酚和脱氧吡啶酚的水平与骨吸收有很好的相关性[4，5]，二者对骨质疏松症的诊断准确率分别为77%和72%[6]。
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恶性肿瘤病人的骨胳也会出现骨丢失，这可以是局部的，局限于肿瘤转移部位，或是全身性的骨丢失。无论骨丢失的机理及方式如何，主要原因是生长因子或细胞因子如介素1、介素6、肿瘤坏死因子等激活了破骨细胞，而不是肿瘤或肿瘤产物对骨的直接作用[7、8、9]。因此，尿吡啶酚和脱氧吡啶酚在评价肿瘤性骨病中可能发挥作用。
本研究显示骨转移阳性患者尿吡啶酚和脱氧吡啶酚明显高于骨转移阴性患者，与Laurence等人的研究一致[10]。这与肿瘤转移的局部破骨细胞活性升高，骨吸收增加有关，X线平片上表现为溶骨型骨破坏。本研究两例前列腺癌以成骨型转移患者，其尿吡啶酚和脱氧吡啶酚也处于较高水平，在成骨活性增加的同时，也存在骨吸收的增加。本研究还观察到进展期肿瘤骨转移阴性患者的尿吡啶酚和脱氧吡啶酚较局限性肿瘤患者也明显升高，这一方面可能是由于这些患者已存在亚临床或早期的骨转移，采用目前的诊断方法未能检出，虽然对18例骨转移阴性患者进行随诊，尚未发现骨转移，仍有必要进一步随诊；另一方面也可能是由于恶性肿瘤引起的某些因子刺激了破骨细胞所致。
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在骨吸收过程中，骨钙也溶解进入循环并经尿排出，尿钙也曾经作为骨吸收的标志，但是由于受饮食、肾功能、甲状旁腺激素、甲状旁腺相关蛋白等因素的影响，常不能准确和灵敏地反映骨吸收的变化，研究结果往往不一致。本研究观察到尿钙水平在三组患者中无显著差异，这也说明尿钙不是骨吸收的确切标志。
本研究显示尿吡啶酚和脱氧吡啶酚是恶性肿瘤灵敏的溶骨性标志，进一步研究需要了解这些指标的升高是否将发生临床骨转移，以及这些指标在监测骨转移治疗疗效方面的作用。
作者简介：邸立军(1965-)，男，北京人，博士，主治医师。从事肿瘤内科专业。刘淑俊(1937-)，女，北京人，硕士生导师，教授。从事肿瘤内科专业。
参考文献
1，Seyedin SM,Rosen DM.Matrix proteins of the skeleton.Curr Opin Cell Bio,1990;2:914-919
, 百拇医药
2，Berfolini DR,Nedwin GE,Bringman TS,et al.Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors.Nature,1986;319-516-8
3，Riggs BL Overview of osteoporosis.West J Med,1991;154-63-77
4，Delmas PD.Biochemical markers of bone turnover.J Bone Miner Res.1993;8:549-555
5，Seibel Mj,Robins SP and Bilezikian JP.Urinary pyridinium crosslinks of collagen:Specific markers of bone resorption in metabolic bone disease.Trends Endocrinol Metab,1992;3:263-270
, http://www.100md.com
6，Bettica P,Moro L,Robins SP,et al.Bone-resorption markers galactosyl hydroxylysine,pyridinium crosslinks,and hydroxyproline compared.Clin Chem,1992;38:2313-2318
7，Gabniel N,Hortobagyi.Option for treatment of metastatic breast cancer.1999 ASCO Education Book
8，陈健，刘淑俊，刘华.多发性骨髓瘤的骨损伤与白细胞介素1的研究.中华血液学杂志，1994；15(11)：571-573
9，陈健，刘淑俊，刘华.白细胞介素素6与多发性骨髓瘤的发病机理的研究.国外医学肿瘤学分册，1995；22卷(s)：247-249
10，Launence M,Demers,Luis Costa,et al.Biochemical markers of bone turnover in patients with metastatic bone disease.Clin Chem,1995;41(10)1489-1494
收稿日期：1999-12-2, 百拇医药