纳洛酮治疗脑梗死的现状与展望
作者：孟庆林 檀桥
单位：孟庆林(北京军事医学科学院毒物药物研究所，100850)；檀桥(北京军事医学科学院毒物药物研究所，100850)
关键词：
中国急救医学000283 中枢神经系统的损伤，包括原发性和继发性损伤。继发性损伤中由许多内源性介质、缺氧缺血和糖利用障碍等诱发，而内源性神经介质特别是内源性阿片肽的释放增加，能加重中枢神经系统的继发性损害，进而导致语言、肢体障碍、神志改变甚至昏迷。缺血性脑梗死为内科急重症，其预后与治疗有密切关系，因此，在合理使用激酶类药、脑保护剂、脱水剂，纠正酸碱平衡及低氧血症的同时，正确选用阿片受体拮抗剂，具有重要的意义。1981年Baskin[1]首次报道用纳洛酮0.4 mg静注治疗脑梗死，神经功能有明显改善后，纳洛酮治疗脑梗死日益受到人们的重视，近年来国内外临床医生做了许多有益的探索，并取得了很好的临床效果，现就纳洛酮对脑缺血的作用作一简要概述。
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1 基础研究
1.1 药理作用[2] 纳洛酮是μ、κ、δ受体竞争性拮抗剂而无激动活性，与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡肽，能竞争性地阻断阿片样物质和内源性阿片肽所介导的毒性作用。常用剂量(0.4～0.8 mg)无明显药理作用和毒性反应，动物使用较大剂量(2～5 mg/kg)才对呼吸和循环系统产生轻微影响，家兔2 mg/kg使呼吸率和心率分别增加16%和31%，血压升高15 mmHg，一般于15分钟后恢复正常。猴肌注0.5 mg/kg不影响食物性条件反射。
纳洛酮脂溶性高并迅速分布全身，尤以脑心肾较高，给药5分钟脑内浓度比血浆高4.6倍，但下降是平行的。约50%的纳洛酮与血浆蛋白结合，其半衰期为1～2小时，重复用药才能保持有效的血药浓度，也有报道作用时间可持续3～4小时。
纳洛酮临床验证结果表明，纳洛酮没有引起精神症状和行为改变，也不引起吗啡样主观效应，常用剂量下不产生身体依赖和滥用之可能，且能使吗啡依赖者催瘾。纳洛酮0.4～0.8 mg对抗吗啡类药物中毒和静脉复合麻醉的呼吸抑制效果良好，对镇静催眠药和休克等危重症用量多在2～4 mg，少数缺氧缺血性脑病用至6～8 mg每日2次，也未见任何副作用。
, 百拇医药
纳洛酮主要代谢方式是在肝脏进行生物转化与葡萄糖醛酸结合，72小时内70%的纳洛酮在肝脏代谢，经尿排出。口服经肝脏代谢失效，因之口服效果差，仅为非肠道的1/50。
1.2 内啡肽与脑缺血 70年代已证实中枢神经系统存在阿片受体，也就是说必然有相应的内源性产物，其中作用最强的为β-内啡肽。现在人们已注意到，内阿片肽不仅对痛觉、感知、镇痛、运动和情感有调节作用，在急性脑缺血病人的血浆和脑脊液内啡肽释放明显增加，其含量与病灶大小有关[3]。缺血后内啡肽异常增高，且在病理生理过程中起重要作用，这就构成了拮抗剂纳洛酮对脑缺血作用的理论基础。
纳洛酮为阿片受体拮抗剂，对阿片受体的三种亚型均有拮抗作用，小剂量主要作用于与呼吸有关的μ受体，大剂量才作用于与神志、体温有关的κ受体，很多文献指出纳洛酮治疗脑梗死效果，剂量选择是成功的关键。
1.3 实验研究 纳洛酮对实验性脑缺血作用的研究结果不尽完善，但多数实验显示，纳洛酮能减轻脑缺血造成的损害。Ogawa[4]结扎沙土鼠颈动脉造成严重缺血，对照组4小时全部死亡，病理检查有梗死和水肿。纳洛酮1.0 mg组10只动物，10分钟偏瘫立即消失，功能恢复持续20～30分钟，剂量增至10 mg/kg，9只动物有4只完全恢复，且无后遗症。Faden[5]在狗血管闭塞性缺血损伤后，给予纳洛酮2 mg。kg-1。h-1或等量生理盐水，以皮层躯体感觉诱发电位和14C-碘化安替比林自动放射图测定脑血流，发现给纳洛酮的动物，伤侧大脑半球的脑血流有明显改善，显示该药可限制缺血损伤的范围。Furui[6]观察鼠缺血区ATP活性下降，纳洛酮0.5 mg腹腔注射酶活性增加，细胞膜活性稳定，达到保护脑功能的作用。卢晓欣[7，8]等观察到新生鼠缺氧缺血后，皮层比重降低，β-内啡肽显著升高，含量变化与水肿程度基本一致。给纳洛酮的动物，缺血皮层比重增加，水肿减轻，β-内啡肽含量也接近正常水平，且呈良好的剂量效应关系。
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2 临床应用
2.1 纳洛酮用于脑梗死预后的判断 脑梗死的预后常根据症状和体征来判断，不能如实反映疾病的病理生理过程及确切的后果，自CT和MRI应用以来，根据病变部位性质来判断预后有了很大进步，多为患者生存预后的研究，而患者的功能预后，如脑梗死引起的昏迷、瘫痪及失语等中枢神经系统征象是脑组织坏死不可逆改变，还是大脑神经元突触传导障碍的可逆性改变，CT和MRI却无法分辨，邵氏[9]对有中枢神经系统征象患者预纳洛酮0.4～1.2 mg肌注与静注，连续观察意识、语言和肢体瘫痪的改善程度，以用药30分钟神经功能缺损减少8分以上为阳性，8分以下为阴性，对80例随访1～6个月结果看，预后与试验相符者71例，符合率为94.0%。死亡率阳性组为9.7%，阴性组为78.0%，两组有显著差异。纳洛酮治疗脑梗死结合CT和MRI，从病损形态、神经功能恢复作出判断，对提高诊断率和预后很有意义。
2.2 纳洛酮用药剂量与疗效关系 纳洛酮治疗脑梗死多与复方丹参、维脑路通、脑活素、胞二磷胆碱等进行对比观察。郑氏[10]用纳洛酮观察脑梗死患者的嗜睡面瘫、肢体障碍及神志改善，较复方丹参起效快，发病24小时接受治疗者有效率为90%，48小时有效率为60%，6周内有效率为30%。
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纳洛酮临床常用剂量为0.4～1.2 mg/次，每日1～2次静注或加入5%～10%葡萄糖液250～500 ml静滴，此剂量虽能取得一定的临床效果，但尚不理想。该文观察38例有6例纳洛酮的起始量为1.2 mg，每日一次，疗效不好，于第4日改为1.8～2.4 mg，每日一次，疗效明显提高，其中1例用纳洛酮2.4 mg后10分钟，患侧姆指可活动，6例中5例痊愈。因此认为纳洛酮1.2 mg为起效剂量，最佳疗效剂量为2.4～3 mg，每日1～2次静注或2～4 mg加入5%葡萄糖液250～500 ml静脉静滴，每日1～2次。上述结果看到，疗效与剂量有较好的相关性，说明病程越短，效果越好。因之有人推荐治疗重症脑梗死应早期、足量、持续用药。
2.3 纳洛酮对内啡肽的作用 急性脑梗死发病过程中，内啡肽释放增加是重要因素之一，动物实验和临床检测均发现血浆和脑脊液中β-内啡肽均升高[3，7，11]。内啡肽能降低缺血区的血流量，随着时间延长，组织水肿进行性加重，影响神经元活动，加速缺血区组织形态改变，由功能损伤发展为器质性改变。早期足量持续应用纳洛酮，可望减轻、阻止或逆转上述病理过程。Furri[6]检测脑梗死病人脑脊液β-内啡肽明显增加，纳洛酮治疗后含量下降接近正常水平，临床症状和体征随之改善。吴怀志[12]对发病24小时给纳洛酮0.4～0.8 mg静注，6～8小时一次，治疗31例病人，神志和肢体障碍的改善好于2～4天接受治疗的病人，更强于维脑路通和胞二磷胆碱。与此同时，还观察了血浆β-内啡肽的含量变化，正常组为467.6±126.8 pg/L，梗死组为790±201.4 pg/L，两组P<0.01。24小时内接受治疗，内啡肽含量下降为531±132.1 pg/L，较2～4天治疗组和对照组差别显著(P<0.01)。上述结果表明，β-内啡肽的释放参与了梗死区神经元的继发性损伤，纳洛酮能阻断β-内啡肽的毒性作用。此外纳洛酮本身尚有稳定细胞膜对钙离子的通透性，防止酯质过氧化，促进环磷酸腺苷合成，改善神经传导功能，这些均对防治脑缺血性神经损伤有积极意义。
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2.4 疗效与血流变学的关系 笔者[13]整理12所医院应用纳洛酮的临床资料，诊断与疗效标准基本一致的患者7 976例，其中纳洛酮治疗424例，在常用药物治疗的基础上，加用纳洛酮0.4～1.2 mg，每日1～2次静注或静滴，10～14天为一疗程，给予2个疗程。常用药物组373例，以丹参、维脑路通、脑活素等为主药，疗程同纳洛酮组，结果见附表。
附表 纳洛酮与常用药物组疗效比较 组别
例数
基愈
显效
有效
无效
总有效率
, 百拇医药 (%)
常用药组
373
94(25.2)
87(23.3)
109(29.2)
83(22.3)
77.7
纳洛酮组
424
175(41.3)
130(30.6)
84(19.8)
, 百拇医药
35(8.3)
91.7
括号内为百分数
综合分析，纳洛酮治疗好于常用药物组，其中仝元章[14]在观察疗效的基础上，还检测了血流液变学的改变，发现纳洛酮组全血比粘度，血浆比粘度，全血还原粘度，红血球压积比，纤维蛋白含量均较治疗前显著下降，有显著差异。常用药物组未见此变化。两组对甘油三酯及胆固醇含量未见有影响。作者认为纳洛酮具有抗凝、降低血粘稠度、增加缺血区的血流量的作用。
3 纳洛酮临床应用特点
3.1 疗效好，起效快 许多文献报道纳洛酮治疗脑梗死起效快，疗效好[9，10，15，16]。发病24小时接受纳洛酮治疗，治愈和显著进步率为50.6%，高于常用药物组，个别病人于用药后1～2小时可见患侧手指可动，随之神经功能缺损基本恢复，这可能在急性期24小时内的病程中，神经元尚未发生迟发性坏死，纳洛酮增高了灌注压，改善缺血区的血流和氧供，逆转了β-内啡肽的毒性作用，缩短了昏迷、失语、肢体障碍的病程，减少后遗症和降低死亡率。
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3.2 有催醒作用[9，10，12，16] 接受纳洛酮治疗有近一半病人在24小时内神志转清，语言障碍也随之改善，这种良好的临床效果，可能是选择了纳洛酮合适剂量(3～5 mg)作用κ、δ受体，改善氧合作用，降低血乳酸浓度和水肿有关。也有人认为纳洛酮有非特异性催醒作用[17]，其确切机理有待进一步研究。
3.3 纳洛酮治疗的少数病例中，24小时内给络洛酮，神经损伤迅速改善，肌力恢复1～2级以上，2～3天后，肌力又下降，继续治疗，上述症状又逐渐恢复，此类反跳病例中反而痊愈病例较多，与Faden等[5，10]报道相似，是否与水肿有关，需进一步阐明。
4 用法、用量及副作用
4.1 用法、用量 纳洛酮通常采用肌注、静注或气管内给药。治疗脑梗死多采用静注或静滴，少数给予穴位注射。常用剂量：①0.4～1.2 mg加5%～10%葡萄糖20～40 ml缓慢静注，每日2次，10～14天为一疗程，给2个疗程以上。②2～4 mg加5%～10%葡萄糖液250～500 ml(糖尿病患者改用生理盐水)每日1～2次，10天为一疗程，给2个疗程以上。有人主张早期、足量、持续用药是治疗成功的关键。
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4.2 副作用 纳洛酮是一种安全性高、副作用小的药物，常见的副作用为恶心、呕吐、血压升高、心律失常、躁动不安及肺水肿等，治疗脑梗死患者的副作用为血压轻度升高，精神兴奋性增强或烦躁现象，也有面色潮红，灼热感的报道，上述反应只需减慢给药速度即可缓解，一般不需终止治疗。Jasinki[18]和Adains[19]以双盲法剂量递增，最后日剂量达52.3～90 mg甚至更高，为常用剂量的几十倍甚至几百倍，观察纳洛酮大剂量的疗效、耐受性和安全性，除常见的恶心、呕吐、厌食外，未发现其他危及生命的副作用，提示纳洛酮临床应用是有效和安全的。
5 问题与展望
内啡肽在脑缺血中的病理生理作用，已逐步被人们所认识，而阿片受体拮抗剂在一定程度上，可改善缺血性脑组织的损害，验证结果证实在神志、肢体、语言障碍方面已取得了较为满意的临床效果。就目前研究和临床而言，尚有治疗脑梗死的适宜剂量及大剂量的疗效及安全性，治疗时机的选择，疗程及作用机理等都有待深入研究。
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Scavini[20]曾发现广泛脑缺血区，阿片受体中仅κ型受体明显增加，而且多限于易受脑缺血影响的额颞叶等皮层区，并证明κ受体激动剂与神经损害程度相关，不少文献报道，目前临床多用小剂量纳洛酮0.4～1.2 mg治疗脑梗死，而小剂量纳洛酮主要作用于μ受体，只有大剂量才作用于与神志和肢体相关的κ受体，因此加大纳洛酮剂量和选择特异性κ受体拮抗剂，用于脑缺血病的治疗更具临床价值[21]。
实验研究和临床对纳洛酮治疗脑梗死潜在价值，尚难定论。尽管如此，更多文献认为纳洛酮安全性高，毒副作用小、疗效高，已给临床医生展现了良好的前景。随着中枢性阿片受体及内源性阿片肽等的深入研究，人们会逐步认识到内源性阿片肽在急性梗死的重要作用，进而促进阿片受体拮抗剂应用于脑梗死的治疗。■
参考文献：
[1]Baskin DS,HOSoBuchi Y.Naloxone reversal of ishaemic neurloglcal defictts in man.Lancet,1981,2:272.
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[3]Nappi G，Bono G，Sinforiani E,et al.CSF and plasma levels of pro-opipomelanocortin-related peptides in reversible ischaemic attacks and stroke.J Neurol Psychiatry,1986,49:17.
[4]Ogawa N,Tsukamoto S,Hirose Y,et al.Survival effect of coenzyme Q10 and Naloxone on experimental stroke gerbils.Pharmacol Biochen Behav,1986,24:315.
[5]Faden AI.Neuropeptides and stroke:current status and potential application.Stroke,1983,14:169.
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[6]Furui T,Saoh K,Asano Y,et al.Increase of β-endorphin levels in cerebrospinal fluid but not in plasma in patients with cerebral infarction.J Neurusurg,1984,61:748.
[7]卢晓欣，洪新如，陈新民，等.纳洛酮与β-内啡肽抗血清实验性治疗新生鼠缺氧缺血性脑水肿.中华儿科杂志，1997，10：552.
[8]白波，林葆成，宋朝佑，等.β-内啡肽在沙土鼠缺血性脑水肿中的作用.中华医学杂志，1990，3：316.
[9]邵京山，应剑虹，翟爱玲，等.纳洛酮试验预测脑梗死预后的临床研究.中国急救医学，1997，2：14.
[10]郑雅蓉，陈天铎，李长英.盐酸纳洛酮试验预测脑梗死预后的临床评价.急诊医学，1996，1：16.
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[11]常高峰，刘兴才，张基谟，等.脑缺血再灌注时脑组织内啡肽的实验研究—纳洛酮治疗迟发性神经元损伤疗效观察.中风与神经病学杂志，1993，3：132.
[12]吴怀志，陈文笔，马勇，等.纳洛酮治疗急性脑梗死的临床研究.中国危重病急救医学，1997，9：653.
[13]徐钧陶，黄贵丽，张媛，等.见：孟庆林，主编.纳洛酮的基础研究与临床应用.北京经济日报出版社，1996.175-193.
[14]仝元章.盐酸纳洛酮对脑梗死疗效的研究.中国实用内科杂志，1995，5：301.
[15]蔚志刚，李华封，张加余，等.小剂量纳洛酮治疗脑梗死30例报告.江苏医药，1992，3：152.
[16]郑俊忠，魏丽玲，庄伟端.纳洛酮治疗脑梗死意识障碍.新药与临床，1997，6：344.
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[17]芦宝顺，王玉山，唐庆祥，等.纳洛酮的非特异性催醒效应.实用麻醉杂志，1993，2：31.
[18]Jasinski DR,Martin WR,Sapira JD.Antagonism of the subjective,behavioral,pupillary and respiratory effects of cyclazocine by Naloxone.Clin Pharmacol Ther,1968,9:215.
[19]Adams HP,Olinger CP,Barsan WG,et al.A dose-escalation study of large doses of Naloxone for treatment of patients with acute cerebral ischemia.Stroke,1986,17:404.
[20]Scavini C,Rozza A,Bo P,et al.K-opiod receptor changes and neurophysiogical alterations during cerebral ischemia in rabbits.Stroke,1990,21:943.
[21]黄海威.纳洛酮对脑缺血的作用.国外医学内科学分册，1992，2：55.
收稿日期：1999-07-10
修回日期：1999-10-16, 百拇医药
单位：孟庆林(北京军事医学科学院毒物药物研究所，100850)；檀桥(北京军事医学科学院毒物药物研究所，100850)
关键词：
中国急救医学000283 中枢神经系统的损伤，包括原发性和继发性损伤。继发性损伤中由许多内源性介质、缺氧缺血和糖利用障碍等诱发，而内源性神经介质特别是内源性阿片肽的释放增加，能加重中枢神经系统的继发性损害，进而导致语言、肢体障碍、神志改变甚至昏迷。缺血性脑梗死为内科急重症，其预后与治疗有密切关系，因此，在合理使用激酶类药、脑保护剂、脱水剂，纠正酸碱平衡及低氧血症的同时，正确选用阿片受体拮抗剂，具有重要的意义。1981年Baskin[1]首次报道用纳洛酮0.4 mg静注治疗脑梗死，神经功能有明显改善后，纳洛酮治疗脑梗死日益受到人们的重视，近年来国内外临床医生做了许多有益的探索，并取得了很好的临床效果，现就纳洛酮对脑缺血的作用作一简要概述。
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1 基础研究
1.1 药理作用[2] 纳洛酮是μ、κ、δ受体竞争性拮抗剂而无激动活性，与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡肽，能竞争性地阻断阿片样物质和内源性阿片肽所介导的毒性作用。常用剂量(0.4～0.8 mg)无明显药理作用和毒性反应，动物使用较大剂量(2～5 mg/kg)才对呼吸和循环系统产生轻微影响，家兔2 mg/kg使呼吸率和心率分别增加16%和31%，血压升高15 mmHg，一般于15分钟后恢复正常。猴肌注0.5 mg/kg不影响食物性条件反射。
纳洛酮脂溶性高并迅速分布全身，尤以脑心肾较高，给药5分钟脑内浓度比血浆高4.6倍，但下降是平行的。约50%的纳洛酮与血浆蛋白结合，其半衰期为1～2小时，重复用药才能保持有效的血药浓度，也有报道作用时间可持续3～4小时。
纳洛酮临床验证结果表明，纳洛酮没有引起精神症状和行为改变，也不引起吗啡样主观效应，常用剂量下不产生身体依赖和滥用之可能，且能使吗啡依赖者催瘾。纳洛酮0.4～0.8 mg对抗吗啡类药物中毒和静脉复合麻醉的呼吸抑制效果良好，对镇静催眠药和休克等危重症用量多在2～4 mg，少数缺氧缺血性脑病用至6～8 mg每日2次，也未见任何副作用。
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纳洛酮主要代谢方式是在肝脏进行生物转化与葡萄糖醛酸结合，72小时内70%的纳洛酮在肝脏代谢，经尿排出。口服经肝脏代谢失效，因之口服效果差，仅为非肠道的1/50。
1.2 内啡肽与脑缺血 70年代已证实中枢神经系统存在阿片受体，也就是说必然有相应的内源性产物，其中作用最强的为β-内啡肽。现在人们已注意到，内阿片肽不仅对痛觉、感知、镇痛、运动和情感有调节作用，在急性脑缺血病人的血浆和脑脊液内啡肽释放明显增加，其含量与病灶大小有关[3]。缺血后内啡肽异常增高，且在病理生理过程中起重要作用，这就构成了拮抗剂纳洛酮对脑缺血作用的理论基础。
纳洛酮为阿片受体拮抗剂，对阿片受体的三种亚型均有拮抗作用，小剂量主要作用于与呼吸有关的μ受体，大剂量才作用于与神志、体温有关的κ受体，很多文献指出纳洛酮治疗脑梗死效果，剂量选择是成功的关键。
1.3 实验研究 纳洛酮对实验性脑缺血作用的研究结果不尽完善，但多数实验显示，纳洛酮能减轻脑缺血造成的损害。Ogawa[4]结扎沙土鼠颈动脉造成严重缺血，对照组4小时全部死亡，病理检查有梗死和水肿。纳洛酮1.0 mg组10只动物，10分钟偏瘫立即消失，功能恢复持续20～30分钟，剂量增至10 mg/kg，9只动物有4只完全恢复，且无后遗症。Faden[5]在狗血管闭塞性缺血损伤后，给予纳洛酮2 mg。kg-1。h-1或等量生理盐水，以皮层躯体感觉诱发电位和14C-碘化安替比林自动放射图测定脑血流，发现给纳洛酮的动物，伤侧大脑半球的脑血流有明显改善，显示该药可限制缺血损伤的范围。Furui[6]观察鼠缺血区ATP活性下降，纳洛酮0.5 mg腹腔注射酶活性增加，细胞膜活性稳定，达到保护脑功能的作用。卢晓欣[7，8]等观察到新生鼠缺氧缺血后，皮层比重降低，β-内啡肽显著升高，含量变化与水肿程度基本一致。给纳洛酮的动物，缺血皮层比重增加，水肿减轻，β-内啡肽含量也接近正常水平，且呈良好的剂量效应关系。
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2 临床应用
2.1 纳洛酮用于脑梗死预后的判断 脑梗死的预后常根据症状和体征来判断，不能如实反映疾病的病理生理过程及确切的后果，自CT和MRI应用以来，根据病变部位性质来判断预后有了很大进步，多为患者生存预后的研究，而患者的功能预后，如脑梗死引起的昏迷、瘫痪及失语等中枢神经系统征象是脑组织坏死不可逆改变，还是大脑神经元突触传导障碍的可逆性改变，CT和MRI却无法分辨，邵氏[9]对有中枢神经系统征象患者预纳洛酮0.4～1.2 mg肌注与静注，连续观察意识、语言和肢体瘫痪的改善程度，以用药30分钟神经功能缺损减少8分以上为阳性，8分以下为阴性，对80例随访1～6个月结果看，预后与试验相符者71例，符合率为94.0%。死亡率阳性组为9.7%，阴性组为78.0%，两组有显著差异。纳洛酮治疗脑梗死结合CT和MRI，从病损形态、神经功能恢复作出判断，对提高诊断率和预后很有意义。
2.2 纳洛酮用药剂量与疗效关系 纳洛酮治疗脑梗死多与复方丹参、维脑路通、脑活素、胞二磷胆碱等进行对比观察。郑氏[10]用纳洛酮观察脑梗死患者的嗜睡面瘫、肢体障碍及神志改善，较复方丹参起效快，发病24小时接受治疗者有效率为90%，48小时有效率为60%，6周内有效率为30%。
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纳洛酮临床常用剂量为0.4～1.2 mg/次，每日1～2次静注或加入5%～10%葡萄糖液250～500 ml静滴，此剂量虽能取得一定的临床效果，但尚不理想。该文观察38例有6例纳洛酮的起始量为1.2 mg，每日一次，疗效不好，于第4日改为1.8～2.4 mg，每日一次，疗效明显提高，其中1例用纳洛酮2.4 mg后10分钟，患侧姆指可活动，6例中5例痊愈。因此认为纳洛酮1.2 mg为起效剂量，最佳疗效剂量为2.4～3 mg，每日1～2次静注或2～4 mg加入5%葡萄糖液250～500 ml静脉静滴，每日1～2次。上述结果看到，疗效与剂量有较好的相关性，说明病程越短，效果越好。因之有人推荐治疗重症脑梗死应早期、足量、持续用药。
2.3 纳洛酮对内啡肽的作用 急性脑梗死发病过程中，内啡肽释放增加是重要因素之一，动物实验和临床检测均发现血浆和脑脊液中β-内啡肽均升高[3，7，11]。内啡肽能降低缺血区的血流量，随着时间延长，组织水肿进行性加重，影响神经元活动，加速缺血区组织形态改变，由功能损伤发展为器质性改变。早期足量持续应用纳洛酮，可望减轻、阻止或逆转上述病理过程。Furri[6]检测脑梗死病人脑脊液β-内啡肽明显增加，纳洛酮治疗后含量下降接近正常水平，临床症状和体征随之改善。吴怀志[12]对发病24小时给纳洛酮0.4～0.8 mg静注，6～8小时一次，治疗31例病人，神志和肢体障碍的改善好于2～4天接受治疗的病人，更强于维脑路通和胞二磷胆碱。与此同时，还观察了血浆β-内啡肽的含量变化，正常组为467.6±126.8 pg/L，梗死组为790±201.4 pg/L，两组P<0.01。24小时内接受治疗，内啡肽含量下降为531±132.1 pg/L，较2～4天治疗组和对照组差别显著(P<0.01)。上述结果表明，β-内啡肽的释放参与了梗死区神经元的继发性损伤，纳洛酮能阻断β-内啡肽的毒性作用。此外纳洛酮本身尚有稳定细胞膜对钙离子的通透性，防止酯质过氧化，促进环磷酸腺苷合成，改善神经传导功能，这些均对防治脑缺血性神经损伤有积极意义。
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2.4 疗效与血流变学的关系 笔者[13]整理12所医院应用纳洛酮的临床资料，诊断与疗效标准基本一致的患者7 976例，其中纳洛酮治疗424例，在常用药物治疗的基础上，加用纳洛酮0.4～1.2 mg，每日1～2次静注或静滴，10～14天为一疗程，给予2个疗程。常用药物组373例，以丹参、维脑路通、脑活素等为主药，疗程同纳洛酮组，结果见附表。
附表 纳洛酮与常用药物组疗效比较 组别
例数
基愈
显效
有效
无效
总有效率
, 百拇医药 (%)
常用药组
373
94(25.2)
87(23.3)
109(29.2)
83(22.3)
77.7
纳洛酮组
424
175(41.3)
130(30.6)
84(19.8)
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35(8.3)
91.7
括号内为百分数
综合分析，纳洛酮治疗好于常用药物组，其中仝元章[14]在观察疗效的基础上，还检测了血流液变学的改变，发现纳洛酮组全血比粘度，血浆比粘度，全血还原粘度，红血球压积比，纤维蛋白含量均较治疗前显著下降，有显著差异。常用药物组未见此变化。两组对甘油三酯及胆固醇含量未见有影响。作者认为纳洛酮具有抗凝、降低血粘稠度、增加缺血区的血流量的作用。
3 纳洛酮临床应用特点
3.1 疗效好，起效快 许多文献报道纳洛酮治疗脑梗死起效快，疗效好[9，10，15，16]。发病24小时接受纳洛酮治疗，治愈和显著进步率为50.6%，高于常用药物组，个别病人于用药后1～2小时可见患侧手指可动，随之神经功能缺损基本恢复，这可能在急性期24小时内的病程中，神经元尚未发生迟发性坏死，纳洛酮增高了灌注压，改善缺血区的血流和氧供，逆转了β-内啡肽的毒性作用，缩短了昏迷、失语、肢体障碍的病程，减少后遗症和降低死亡率。
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3.2 有催醒作用[9，10，12，16] 接受纳洛酮治疗有近一半病人在24小时内神志转清，语言障碍也随之改善，这种良好的临床效果，可能是选择了纳洛酮合适剂量(3～5 mg)作用κ、δ受体，改善氧合作用，降低血乳酸浓度和水肿有关。也有人认为纳洛酮有非特异性催醒作用[17]，其确切机理有待进一步研究。
3.3 纳洛酮治疗的少数病例中，24小时内给络洛酮，神经损伤迅速改善，肌力恢复1～2级以上，2～3天后，肌力又下降，继续治疗，上述症状又逐渐恢复，此类反跳病例中反而痊愈病例较多，与Faden等[5，10]报道相似，是否与水肿有关，需进一步阐明。
4 用法、用量及副作用
4.1 用法、用量 纳洛酮通常采用肌注、静注或气管内给药。治疗脑梗死多采用静注或静滴，少数给予穴位注射。常用剂量：①0.4～1.2 mg加5%～10%葡萄糖20～40 ml缓慢静注，每日2次，10～14天为一疗程，给2个疗程以上。②2～4 mg加5%～10%葡萄糖液250～500 ml(糖尿病患者改用生理盐水)每日1～2次，10天为一疗程，给2个疗程以上。有人主张早期、足量、持续用药是治疗成功的关键。
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4.2 副作用 纳洛酮是一种安全性高、副作用小的药物，常见的副作用为恶心、呕吐、血压升高、心律失常、躁动不安及肺水肿等，治疗脑梗死患者的副作用为血压轻度升高，精神兴奋性增强或烦躁现象，也有面色潮红，灼热感的报道，上述反应只需减慢给药速度即可缓解，一般不需终止治疗。Jasinki[18]和Adains[19]以双盲法剂量递增，最后日剂量达52.3～90 mg甚至更高，为常用剂量的几十倍甚至几百倍，观察纳洛酮大剂量的疗效、耐受性和安全性，除常见的恶心、呕吐、厌食外，未发现其他危及生命的副作用，提示纳洛酮临床应用是有效和安全的。
5 问题与展望
内啡肽在脑缺血中的病理生理作用，已逐步被人们所认识，而阿片受体拮抗剂在一定程度上，可改善缺血性脑组织的损害，验证结果证实在神志、肢体、语言障碍方面已取得了较为满意的临床效果。就目前研究和临床而言，尚有治疗脑梗死的适宜剂量及大剂量的疗效及安全性，治疗时机的选择，疗程及作用机理等都有待深入研究。
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Scavini[20]曾发现广泛脑缺血区，阿片受体中仅κ型受体明显增加，而且多限于易受脑缺血影响的额颞叶等皮层区，并证明κ受体激动剂与神经损害程度相关，不少文献报道，目前临床多用小剂量纳洛酮0.4～1.2 mg治疗脑梗死，而小剂量纳洛酮主要作用于μ受体，只有大剂量才作用于与神志和肢体相关的κ受体，因此加大纳洛酮剂量和选择特异性κ受体拮抗剂，用于脑缺血病的治疗更具临床价值[21]。
实验研究和临床对纳洛酮治疗脑梗死潜在价值，尚难定论。尽管如此，更多文献认为纳洛酮安全性高，毒副作用小、疗效高，已给临床医生展现了良好的前景。随着中枢性阿片受体及内源性阿片肽等的深入研究，人们会逐步认识到内源性阿片肽在急性梗死的重要作用，进而促进阿片受体拮抗剂应用于脑梗死的治疗。■
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收稿日期：1999-07-10
修回日期：1999-10-16, 百拇医药