透皮促进剂在经皮给药系统中的应用近况
作者：杨勇 胡远
单位：四川省人民医院，成都市 610071
关键词：
中国药房000227
中图分类号：R944.9 文献标识码：A 文章编号：1001-0408(2000)02-0092-02
透皮促进剂是指所有能够增加药物透皮速度而对皮肤不造成严重刺激和损害的物质。近年来，经皮给药系统的基础实验取得了可喜进展，透皮制剂的组方及用现代方法对药物在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。经皮给药的理论基础为给药后，药物能迅速穿透皮肤，被吸收进入血液循环而产生疗效。因此，研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。目前的技术多采用添加月桂氮
酮(Azone)、亚油酸、丙二醇(PG)等透皮促进剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率。在应用这些促进剂时，研究者又发现按一定比例，把部分促进剂组合成多元促进剂，可取得比单一的促进剂更好的效果。同时，有人发现，某些中药也具有Azone相似的促进作用。现将近年来报道的中药促进剂和多元促进剂综述如下。
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1 中药促进剂的应用
1.1 薄荷脑、薄荷醇、薄荷油：据报道，薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有明显促透作用[1]。张志平等[2]实验证明，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描电镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱折增多，角质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关；薄荷醇对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等有促渗作用[3]；薄荷油对达克罗宁有透皮吸收作用[4]。
1.2 龙脑(bornel born，又名冰片)：朱健平等[5]以改良的Frang双室渗透装置进行药物体外渗透试验、以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮试验证明，在整体兔试验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧试验中，龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外，在离体蛇蜕皮吸收试验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在剂量效应关系。提示龙脑是一种有效的透皮促进剂。
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1.3 川芎提取物：难波恒雄等[6]在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收(P<0.01)，且这种作用与温度有关。在40℃时效果最佳，但对水溶性物质甘露醇的促进作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎没有促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。
1.4 小豆蔻提取物：柏宏幸等[7]用ddy系雄小鼠的腹部皮肤的Franz扩散池，并以日本局方中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述试验，证明松油醇及乙酸松油醇为活性成分。
1.5 C2-中药促进剂:郝葆华等[8]以肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00∶1.85比例混合而成C2-中药促进剂。使用时稀释为6%浓度，采用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2-中药促进剂对扑热息痛的透皮吸收的影响，并分别以3%Azone和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。试验证明，C2-中药促进剂有良好的促渗作用，其作用起效比Azone快，在2h即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组的透过量与扑热息痛组比，分别提高2.6倍，有显著性差异(P<0.01)。两种助渗剂之间无明显差异(P<0.05)。
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2 二元或多元促进剂
2.1 桉油(Eucalyptus Oil简EO)+PG：李娟等[9]采用双室渗透扩散装置和紫外分光光度法，通过大鼠皮肤进行了贴剂的体外释放与渗透试验。结果表明，EO、松节油、薄荷素油及PG的复合物均能有效地促进马来酸噻吗洛尔的渗透，并首次发现2%EO与PG(1∶1)混合物为最佳吸收促进剂，其作用比文献报道的3%Azone与PG(1∶3)混合物强。
2.2 PG+油酸+Azone：高玉升等[10]利用HPLC法对透皮接受液中洋金花的主要成分——东莨菪碱进行测定，结果表明，以15%PG、5%油酸和1.5%Azone混合液为透皮促进剂，24h累计透过量为9.8mg；而单独用5%油酸的透过量为3.7mg，1.5%Azone透过量为4.8mg。
2.3 Azone+PG：孙考祥等[11]采用离体鼠皮为皮肤模型，实验装置应用自行设计的单体透皮扩散池，用HPLC法检测丹参贴膏的透皮促进效果。结果表明，3%Azone+5%PG组成的透皮促进剂效果最显著。虞金宝等[12]用R-C扩散池和HPLC检测法研究PG和Azone对蟾蜍透皮吸收的影响，并对脂蟾毒配基(RBG)进行了HPLC定量检测。结果表明，蟾蜍提取物中的成分均能透过皮肤。PG能明显增强蟾蜍中RBG的透皮吸收，其效果随PG的浓度增大而增大；Azone对蟾蜍提取物的RBG透皮影响不大，而对极性比RBG大的组分显示出较强的促渗作用。根据这一特点，通过试验，把50%PG和1%Azone配合使用，可使RBG的透皮穿透率和累计穿透率分别提高9倍和7倍，且刺激性小。提示此组合为RBG外用剂型的良好促进剂。
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2.4 薄荷醇+Azone：崔燎等[13]用体外透皮试验考察了在95%乙醇和95%乙醇与PG、水按4∶3∶3比例配合的溶剂体系中，薄荷醇对氯霉素的经皮吸收的影响。结果表明，在两种溶剂中，薄荷醇均能显著促进氯霉素的经皮吸收(P<0.05)，其作用与Azone相似，且在给药36h后，其作用似比Azone更强；而1%薄荷醇与1%Azone合用时，比两者单独应用更强。提示两者合用具有协同作用。
2.5 Azone+PG+薄荷油+辅助促进剂：马晓微等[14]为探讨不同的软膏基质对阿昔洛韦(ACV)透皮性能的影响，设计4种不同基质的处方，测定ACV从处方中的释放与经皮渗透性质，并与商品ACV软膏进行比较。实验证明，4种软膏基质ACV的释放速率与透皮速率均大于商品ACV软膏，在乳膏基质(处方：硬脂酸18g，凡士林32g，丙三醇15g，三乙醇胺1.8g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g)、Ⅰ号凝胶基质(处方：卡巴浦3g，三乙醇胺3g，乙醇20g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g)、PEG基质(处方：PEG400 4.5g，PEG4000 12g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g)、Ⅱ号凝胶基质(处方同Ⅰ号凝胶基质，另加辅助促进剂2g)中分别加入ACV3g，其透皮速率分别是商品乳膏的2.47、4.98、12.79与17.85倍。提示由卡巴浦、PG、薄荷油、Azone及辅助促进剂组成的基质为较好的ACV促进剂。
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从以上资料可以看出：(1)在中药提取物中，具有促渗作用的主要是芳香性中药中的脂溶性成分，其对脂溶性较强的药物促渗作用较强，而对水溶性药物的促渗作用较弱。(2)部分促进剂按一定比例合用可以达到单一促进剂无法达到的效果，但并非合用都比单用好，王晖等[15]用体外透皮试验比较薄荷醇和Azone单独使用与合用时对水杨酸的透皮的影响，结果表明，合用和单用没有显著性差异，当合用浓度较高时其促渗作用降低。(3)目前，还有许多疗效较好的药物未能发现合适的促进剂，新的促进剂还有待于医药工作者进一步去研究、开发。
参考文献：
[1]吴 铁，张志平.薄荷脑促进扑热息痛透皮吸收作用研究[J].中国医院药学杂志，1992，12(3)：104.
[2]张志平，蔡康荣，吴 铁，等.薄荷脑促进扑热息痛透过胎儿皮肤实验的电镜观察及渗透机制探讨[J].解剖学杂志，1994，17(1)：11.
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[3]吴宋夏，王宗锐，谌小红，等.薄荷醇促皮渗透作用研究[J].中国医院药学杂杂，1994，14(8)：366.
[4]王雨人.薄荷油对达克罗宁的透皮促进作用研究[J].天津药学，1994，6(3)：15.
[5]朱健平，王宗锐，吴宋夏，等.龙脑促进药物经皮渗透作用研究[J].中国药学杂志，1999，34(2)：104.
[6]难波恒雄.生药浴剂的研究(1)：生药提取物的透皮吸收及透皮促进作用[J].国外医学-中医中药分册，1993，15(10)：41.
[7]柏宏幸.小豆蔻的透皮吸收促进作用与作用成分[J].国外医药-中医中药分册，1990，12(4)：62.
[8]郝葆华，尤晓宝.C2-中药透皮促进吸收剂作用研究[J].陕西中医学院学报，1994，17(1)：29.
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[9]李 娟，平其能，肖 峰，等.凝胶骨架控释型马来酸噻马洛尔贴剂的透皮吸收促进剂研究[J].中国药科大学学报，1997，28(6)：326.
[10]高玉升，杨吉田，韩剑文.透皮促进剂对中药洋金花等药物释放的研究[J].中草药，1992，23(9)：465.
[11]孙考祥，徐凯建，田辉凯，等.不同透皮吸收促进剂对丹参贴膏离体透皮吸收的影响[J].中国药房，1998，9(2)：58.
[12]虞金宝，程 怡，金克宁，等.蟾蜍透皮吸收研究[J].中国中药杂志，1995，20(9)：539.
[13]崔 燎，吴 铁，陈志东，等.薄荷脑促进氯霉素经皮渗透作用研究[J].中国医院药学杂志，1996，31(8)：457.
[14]马晓微，何飞燕，梁文权，等.5种阿昔洛韦软膏释放与透皮性质比较[J].中国医院药学杂志，1999，19(5)：259.
[15]王 晖，许卫铭，王宗锐.薄荷醇和月桂氮酮促渗作用比较[J].中国医院药学杂志，1996，31(3)：121
(收稿日期：1999-06-25), 百拇医药
单位：四川省人民医院，成都市 610071
关键词：
中国药房000227
中图分类号：R944.9 文献标识码：A 文章编号：1001-0408(2000)02-0092-02
透皮促进剂是指所有能够增加药物透皮速度而对皮肤不造成严重刺激和损害的物质。近年来，经皮给药系统的基础实验取得了可喜进展，透皮制剂的组方及用现代方法对药物在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。经皮给药的理论基础为给药后，药物能迅速穿透皮肤，被吸收进入血液循环而产生疗效。因此，研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。目前的技术多采用添加月桂氮
酮(Azone)、亚油酸、丙二醇(PG)等透皮促进剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率。在应用这些促进剂时，研究者又发现按一定比例，把部分促进剂组合成多元促进剂，可取得比单一的促进剂更好的效果。同时，有人发现，某些中药也具有Azone相似的促进作用。现将近年来报道的中药促进剂和多元促进剂综述如下。, 百拇医药
1 中药促进剂的应用
1.1 薄荷脑、薄荷醇、薄荷油：据报道，薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有明显促透作用[1]。张志平等[2]实验证明，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描电镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱折增多，角质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关；薄荷醇对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等有促渗作用[3]；薄荷油对达克罗宁有透皮吸收作用[4]。
1.2 龙脑(bornel born，又名冰片)：朱健平等[5]以改良的Frang双室渗透装置进行药物体外渗透试验、以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮试验证明，在整体兔试验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧试验中，龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外，在离体蛇蜕皮吸收试验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在剂量效应关系。提示龙脑是一种有效的透皮促进剂。
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1.3 川芎提取物：难波恒雄等[6]在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收(P<0.01)，且这种作用与温度有关。在40℃时效果最佳，但对水溶性物质甘露醇的促进作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎没有促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。
1.4 小豆蔻提取物：柏宏幸等[7]用ddy系雄小鼠的腹部皮肤的Franz扩散池，并以日本局方中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述试验，证明松油醇及乙酸松油醇为活性成分。
1.5 C2-中药促进剂:郝葆华等[8]以肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00∶1.85比例混合而成C2-中药促进剂。使用时稀释为6%浓度，采用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2-中药促进剂对扑热息痛的透皮吸收的影响，并分别以3%Azone和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。试验证明，C2-中药促进剂有良好的促渗作用，其作用起效比Azone快，在2h即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组的透过量与扑热息痛组比，分别提高2.6倍，有显著性差异(P<0.01)。两种助渗剂之间无明显差异(P<0.05)。
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2 二元或多元促进剂
2.1 桉油(Eucalyptus Oil简EO)+PG：李娟等[9]采用双室渗透扩散装置和紫外分光光度法，通过大鼠皮肤进行了贴剂的体外释放与渗透试验。结果表明，EO、松节油、薄荷素油及PG的复合物均能有效地促进马来酸噻吗洛尔的渗透，并首次发现2%EO与PG(1∶1)混合物为最佳吸收促进剂，其作用比文献报道的3%Azone与PG(1∶3)混合物强。
2.2 PG+油酸+Azone：高玉升等[10]利用HPLC法对透皮接受液中洋金花的主要成分——东莨菪碱进行测定，结果表明，以15%PG、5%油酸和1.5%Azone混合液为透皮促进剂，24h累计透过量为9.8mg；而单独用5%油酸的透过量为3.7mg，1.5%Azone透过量为4.8mg。
2.3 Azone+PG：孙考祥等[11]采用离体鼠皮为皮肤模型，实验装置应用自行设计的单体透皮扩散池，用HPLC法检测丹参贴膏的透皮促进效果。结果表明，3%Azone+5%PG组成的透皮促进剂效果最显著。虞金宝等[12]用R-C扩散池和HPLC检测法研究PG和Azone对蟾蜍透皮吸收的影响，并对脂蟾毒配基(RBG)进行了HPLC定量检测。结果表明，蟾蜍提取物中的成分均能透过皮肤。PG能明显增强蟾蜍中RBG的透皮吸收，其效果随PG的浓度增大而增大；Azone对蟾蜍提取物的RBG透皮影响不大，而对极性比RBG大的组分显示出较强的促渗作用。根据这一特点，通过试验，把50%PG和1%Azone配合使用，可使RBG的透皮穿透率和累计穿透率分别提高9倍和7倍，且刺激性小。提示此组合为RBG外用剂型的良好促进剂。
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2.4 薄荷醇+Azone：崔燎等[13]用体外透皮试验考察了在95%乙醇和95%乙醇与PG、水按4∶3∶3比例配合的溶剂体系中，薄荷醇对氯霉素的经皮吸收的影响。结果表明，在两种溶剂中，薄荷醇均能显著促进氯霉素的经皮吸收(P<0.05)，其作用与Azone相似，且在给药36h后，其作用似比Azone更强；而1%薄荷醇与1%Azone合用时，比两者单独应用更强。提示两者合用具有协同作用。
2.5 Azone+PG+薄荷油+辅助促进剂：马晓微等[14]为探讨不同的软膏基质对阿昔洛韦(ACV)透皮性能的影响，设计4种不同基质的处方，测定ACV从处方中的释放与经皮渗透性质，并与商品ACV软膏进行比较。实验证明，4种软膏基质ACV的释放速率与透皮速率均大于商品ACV软膏，在乳膏基质(处方：硬脂酸18g，凡士林32g，丙三醇15g，三乙醇胺1.8g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g)、Ⅰ号凝胶基质(处方：卡巴浦3g，三乙醇胺3g，乙醇20g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g)、PEG基质(处方：PEG400 4.5g，PEG4000 12g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g)、Ⅱ号凝胶基质(处方同Ⅰ号凝胶基质，另加辅助促进剂2g)中分别加入ACV3g，其透皮速率分别是商品乳膏的2.47、4.98、12.79与17.85倍。提示由卡巴浦、PG、薄荷油、Azone及辅助促进剂组成的基质为较好的ACV促进剂。
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从以上资料可以看出：(1)在中药提取物中，具有促渗作用的主要是芳香性中药中的脂溶性成分，其对脂溶性较强的药物促渗作用较强，而对水溶性药物的促渗作用较弱。(2)部分促进剂按一定比例合用可以达到单一促进剂无法达到的效果，但并非合用都比单用好，王晖等[15]用体外透皮试验比较薄荷醇和Azone单独使用与合用时对水杨酸的透皮的影响，结果表明，合用和单用没有显著性差异，当合用浓度较高时其促渗作用降低。(3)目前，还有许多疗效较好的药物未能发现合适的促进剂，新的促进剂还有待于医药工作者进一步去研究、开发。
参考文献：
[1]吴 铁，张志平.薄荷脑促进扑热息痛透皮吸收作用研究[J].中国医院药学杂志，1992，12(3)：104.
[2]张志平，蔡康荣，吴 铁，等.薄荷脑促进扑热息痛透过胎儿皮肤实验的电镜观察及渗透机制探讨[J].解剖学杂志，1994，17(1)：11.
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[5]朱健平，王宗锐，吴宋夏，等.龙脑促进药物经皮渗透作用研究[J].中国药学杂志，1999，34(2)：104.
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[7]柏宏幸.小豆蔻的透皮吸收促进作用与作用成分[J].国外医药-中医中药分册，1990，12(4)：62.
[8]郝葆华，尤晓宝.C2-中药透皮促进吸收剂作用研究[J].陕西中医学院学报，1994，17(1)：29.
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[9]李 娟，平其能，肖 峰，等.凝胶骨架控释型马来酸噻马洛尔贴剂的透皮吸收促进剂研究[J].中国药科大学学报，1997，28(6)：326.
[10]高玉升，杨吉田，韩剑文.透皮促进剂对中药洋金花等药物释放的研究[J].中草药，1992，23(9)：465.
[11]孙考祥，徐凯建，田辉凯，等.不同透皮吸收促进剂对丹参贴膏离体透皮吸收的影响[J].中国药房，1998，9(2)：58.
[12]虞金宝，程 怡，金克宁，等.蟾蜍透皮吸收研究[J].中国中药杂志，1995，20(9)：539.
[13]崔 燎，吴 铁，陈志东，等.薄荷脑促进氯霉素经皮渗透作用研究[J].中国医院药学杂志，1996，31(8)：457.
[14]马晓微，何飞燕，梁文权，等.5种阿昔洛韦软膏释放与透皮性质比较[J].中国医院药学杂志，1999，19(5)：259.
[15]王 晖，许卫铭，王宗锐.薄荷醇和月桂氮酮促渗作用比较[J].中国医院药学杂志，1996，31(3)：121
(收稿日期：1999-06-25), 百拇医药