激素性股骨头缺血坏死发病机理及其研究进展
作者：刘万林 郭文通 李文琪
单位：呼和浩特内蒙古医学院第二附属医院，010030
关键词：激素；骨坏死；发病机理
激素性股骨头缺血坏死发病机理及其研究进展
摘 要：目的：总结激素性股骨头缺血坏死发病机理及其研究进展，为临床防治提供理论依据。方法：对近40年来相关激素性股骨头缺血坏死的基础及临床研究主要文献进行归纳、分析、总结。结果：激素性股骨头缺血坏死存在如下发病机理：脂肪代谢紊乱；骨内压增加；骨质疏松及激素的毒性作用；血管炎、前凝血状况及血管内凝血。结论：激素性股骨头缺血坏死存在复杂的病理生理学过程，在前凝血状况下应用激素及其血管内凝血发病机制理论被认为很可能是激素导致股骨头缺血坏死的重要病理学基础。
分类号：R681.8 文献标识码：A
, 百拇医药
文章编号：1005-8478(2000)02-0169-04
The Etiologic Mechanism and Study Progress of Steroid induced Necrosis of Femoral Head
LIU Wan-lin,GOU Wen-tong,LI Wen-qi,et al.
(The sencond affiliated hospital of Inner mongolia medical college,huuhot.010030.)
Abstract：Objective：Summarize the etiologic and study progress of steroid-induced necrosis of femoral head,so as to provide the theary basis for clinic.Method：Analyses the main literature about clinical and basis study on steroid-induced necrosis of femoral head in recent 40 years.Results：The etiologic mechanism of steroid-induced necrosis of femoral head is：Disorder of lipometabolism;increasing of intraosseous pressure;Osteoporosis and poisonous action;vasculitis,coagulation before steroid administration and intravascular coagulation.Conclusion：There are some complex patholgic change in steroid-induced necrosis of femoral head.The etiologic coagulation before steroid administration and intravascular coagulation have been thought as the impotant pahtologic basis of steroid-induced necrosis of femoral head.
, 百拇医药
Key words：Steroid Osteonecrosis Mechanism▲
长期使用或短期大量使用肾上腺上腺皮质类固醇激素(以下简称激素)引起的股骨头缺血性坏死(Femoral Head Necrosis简称FHN)已逐年被人们所重视。自1957年Pietrogrand报道第一例用激素治疗而引起FHN的报告以来，世界各地相继有大量逐年增加的研究报告。然而，激素导致FHN的详细发病机理至今未完全明了。目前较普遍接受的观点是脂肪代谢紊乱、骨内压升高、骨质疏松和激素的毒性作用、血管炎、前凝血状况及血管内凝血。其中有些机制又往往是相互联系，互成因果关系的，表明激素导致FHN存在复杂的病理生理学过程。一些因素已得到组织病理学证实，有些生物化学方面的过程还有待明确。这些发病因素，究竟是起因、中间过程、还是结果都有待于做更深入研究，了解其发病机理，有助于为深入研究和临床防治提供理论依据。
1 脂肪代谢紊乱
, 百拇医药
1960年 ，De'Seze，等首先报告了高脂血症与骨坏死的关系。相继许多学者[1～9]在此方面做了大量研究工作。已证实，在实验动物和病人股骨头软骨下动脉内发现脂肪栓子[1～4]。股骨头软骨下血管与软骨平面呈垂直行走并扩展为血窦，然后折转180°终止于骨静脉[5]应用激素后产生的高粘滞血液容易在此处滞缓，流向急度转弯，使脂肪栓子容易沉积[6]，便于形成脂肪栓塞，使营养血管闭塞，既而出现骨细胞缺血坏死。近年来，已见用脂质清除剂预防激素导致的骨质疏松、骨坏死的报道[7]
正常情况下，骨细胞内没有脂滴出现，仅偶而在一些未成熟的骨细胞和成骨细胞中可见少量微小脂滴[8]。Wang[4]等发现，在长期摄入激素的兔中，股骨头内脂肪细胞量增加25%，Kawai[9]等观察到，家兔短期摄入大量激素后，股骨头软骨下负重区近侧骨髓腔内充满增大的脂肪细胞，超微结构发现骨细胞胞浆内出现脂滴，并且逐渐增大，把骨细胞核挤向陷窝一边，随后细胞膜连续性丧失，骨细胞碎裂死亡，囊泡形成。在此之前，他在临床研究中也观察到了类似变化[10]。骨细胞内脂肪细胞集聚是激素性FHN早期的一个重要病理学变化。激素首先导致大量脂肪在骨髓腔内堆积，在骨细胞周围的脂肪通过分解成小分子游离脂肪酸和甘油一酯进入细胞，在细胞内再聚合为脂肪。另外，骨细胞内脂肪集聚也与骨细胞利用脂肪能力减低，脂肪消耗障碍有关[8]。激素引起骨髓腔内脂肪细胞集聚，又可压迫血管及血窦，引起骨髓内压力增加，导致股骨头血流量减少，微循环灌注不足。一般认为，骨细胞脂肪变性较轻时，出现骨细胞退化及功能减低，较重时导致骨基质生成减少、骨质疏松、骨细胞死亡。
, 百拇医药
2 骨内压升高
大剂量激素进入体内后，将引起骨内压明显升高[1，5，11，12]而股骨头、肱骨头、股骨髁等球形松质骨部位因受坚硬骨壁限制，骨内压升高最为明显[1]。1938年Larson[11]首先证实骨内压升高可以导致骨坏死。六十年代以后，有关骨内压升高与FHN之间关系的研究逐渐增多，诸多研究表明骨内压升高是FHN 的一个重要因素。一些研究同时发现股骨头内压力升高伴有明显的静脉回流受阻。Wang[12]等把股骨头的血液循环比作一个Starling阻力器，即密闭硬管，坚硬骨壳内的血管外组织对骨内小血管及窦状隙起着控制血流的作用。当骨内血管外压力(真正髓内压)增加，首先即可压闭骨内薄壁小静脉、窦状隙及毛细血管。使外周阻力增加，骨内静脉淤滞，股骨头内血流量减少。当压力达到一定水平，即超过平均动脉压时，将引起股骨头进行性缺血(类似四肢骨筋膜室综合征)。激素导致股骨头内压力增加的因素有：(1)骨髓腔内脂肪细胞肥大、集聚，压迫血管及血窦，血液回流受阻。(2)坏死细胞酶的产物，引起局部中毒。(3)前列腺素代谢产物增多，使血管通透性增加，导致局部炎性水肿。已发现，家兔摄入大量激素后，股骨头内类似前列腺素E2的物质明显增加[13]。骨髓腔内压力增加一般首先作用于骨髓内窦状隙和小毛细血管，其次是静脉回流系统，即使是骨的主要营养动脉在进入皮质之前也可能由于反应性痉挛而堵塞。骨内压升高使小血管变细，血管受阻，又极易使脂肪栓子沉积。Ficat[14]认为，不管骨内压升高的起因和病理学过程如何，通常将最终导致骨内微循环堵塞和髓腔内淤滞。微循环血流速度过缓，灌注量下降，营养物质和氧的供给量减少，有毒代谢产物不能及时运走，造成组织细胞缺氧和酸中毒，最终导致骨细胞坏死。近年来，减压治疗早期FHN取得的良好疗效也给这一学说提供了佐证。但股骨头内压力增加导致FHN仍然有待进一步研究，在许多情况下，例如骨关节炎，也存在骨内压增加[15]，但没有发展为骨坏死。如果FHN是由于压力因素所致，那么FHN应该是广泛的，而不是特征性的局部坏死。单纯股骨头前上方坏死很难解释这种假设。股骨头内压力升高很可能是激素导致FHN伴发的中间过程或结果，而不是原因，但它反过来又可加重股骨头缺血，形成恶性循环。
, http://www.100md.com
3 骨质疏松和激素的细胞毒作用
长期使用激素最突出的副作用就是引起骨质减少症。实验动物摄入大量激素后可见股骨头内骨细胞减少，空缺骨陷窝明显增加。Arlet[16]等认为，激素使成骨细胞减少，骨生成速度减慢，骨吸收增加。研究证明，激素能使原有成骨细胞的骨胶原合成减慢，并且阻碍骨原细胞向成骨细胞转变。同时，激素可直接刺激破骨细胞的活性，间接地使甲状旁腺分泌增多，从而减少钙从肠道吸收，影响肠道内钙的转运，使骨吸收增加。Solmon[17]认为，激素导致骨质疏松，容易因轻微压力而发生骨小梁细微骨折，受累骨由于细微损伤的积累，对机械性抗力降低，从而出现塌陷。在压缩区可见到被压缩的髓细胞和毛细血管。若这些血管继发损伤，即同时损伤了骨的再造过程。但骨质疏松理论并不能解释大量病例中在受力集中的椎体并未发现压缩性骨折。另一些学者对激素导致FHN提出了激素的毒性作用学说，把FHN归因于激素的细胞毒作用[5.18]。Glimcher[18]等认为，股骨头的血供是边缘性的，其内的骨细胞对于激素的细胞毒作用的影响非常脆弱，这种有限的边缘性血供不能与骨细胞在受毒素影响时所需氧分增加而保持同步。目前，有关激素的细胞毒作用导致FHN的研究还不太深入，许多学者是在找不到满意的发病机制后提出来的，缺乏详细的病理生理学及组织学研究证据。
, http://www.100md.com
4 潜在血管炎、前凝血状况及血管内凝血
血供中断可能是激素导致FHN的首要原因。近年来，骨内血管受损，血供中断在激素所致FHN的研究中引起广泛重视。许多学者相信，FHN不只是应用激素的一个因素，大量激素很少应用于健康人，而往往是给那些有明显系统性疾病失调的患者，特别是在系统性红斑狼疮、栓塞综合征、高脂血症Ⅱ、Ⅳ型、血小板减少性紫癜、血浆蛋白原活化抑制剂增生症、慢性肾炎肾移植、骨胶原性血管疾病等。而这些疾病有一个共同特点就是存在潜在的血管炎或前凝血状况。Saito[19]等认为，激素和血管炎的共同结果是FHN最可能的原因，激素导致FHN大部分病人早已存在由其它潜在性疾病导致的血管炎。Glimcher[18]认为，除非病人存在潜在的使激素易感性疾病，否则应用激素不会导致FHN。许多动物实验研究也表明，单独应用激素并不能促成FHN，仅能导致骨内脂肪代谢失调及轻度骨内小动脉炎[9，12]。而激素可加重潜在的血管炎[18～20]。Matsui[20]等预先采用马血清制成动物血管炎，再用大剂量激素成功地诱导出了典型的骨坏死模型。小动脉是血管炎的靶器官，免疫复合物沉积在血管壁能引起血管炎、皮质类固醇能抑制胶原和弹性蛋白的生物合成[21]，加重已有血管炎的血管收缩、血小板聚集和内皮细胞坏死，在小动脉断裂和栓塞的基础上引发骨组织出现缺血性坏死。
, 百拇医药
1985年，Jones首先提出了非创伤性FHN的血管内凝血发病机制理论。近几十年的研究结果证实，激素除能影响免疫系统、炎症系统及脂质代谢系统外，尚能影响凝血及纤溶系统，即使用激素本身能引起血液性状发生改变。早在1951年，Cosgriff首先证明了激素能引起系统的高凝血状态，他认为凝血异常是应用激素后引起FHN的一个潜在因素。1960年，Hiemann报告了使用激素后，由于凝血异常引起的骨坏死。Kisher[22]的研究结果表明，激素通过抑制网状内皮系统，降低其纤维蛋白溶解活性，能引起血浆的高凝血及低纤溶状态。王新生[51]的研究结果证实了大剂量激素能引起明显的血液粘度增加及流速滞缓。激素所致血液粘度增加、流速滞缓、高凝状态及纤溶下降具备了血栓形成和血管内凝血的条件[23]。而股骨头软骨下区的特殊结构使血液易于滞缓，再加上局部血管收缩因子和内皮素等存在的情况下，有利于此处血栓形成并出现血管内凝血。Glueck[24]认为，FHN发病过程中的异常凝血现象主要表现为血栓形成倾向和低纤溶状态，它极易引起股骨头内血栓性静脉堵塞及静脉高压，进而影响动脉灌注，最终引起FHN。
, http://www.100md.com
近期研究结果表明，激素导致FHN与前凝血状况存在密切相关[22～27]，前凝血状况的存在已成为激素导致FHN的一个不可忽视的因素。病理学研究表明，在激素诱发FHN前，骨内已存在组织学上表现的血栓形成[3]。我们的一项研究表明，在前凝血状况下应用激素能诱导出典型的激素性FHN动物模型[26～27]。前凝血状况下应用激素是激素导致FHN的重要病理学基础。这些前凝血状况既有微循环中纤维蛋白溶解过少，促进了血栓形成，尤其是在伴有血浆蛋白原活化抑制剂增生者更是如此[3]Jones[28]认为，前凝血状况的存在能造成软骨下区微血栓形成，而不能造成骨坏死，但这种异常的凝血状态能迅速被一些包括激素在内的病原因素激活而出现血管内凝血。他认为，血管内凝血这一中间机制，最可能成为最后通路，其最终促使骨内纤维蛋白血栓形成和骨髓内出血。由于血管内凝血消耗了大量凝血因子而引起反复性出血并继发纤维蛋白溶解，导致血管内皮细胞坏死及内皮下胶原暴露，促使小动脉痉挛。缺血再灌注性损伤引发多量氧化反应，诱发纤维蛋白溶解及氧自由基引起内皮细胞膜的脂质过氧化反应，导致小血管破裂，由于血管损伤、破裂，血供中断，最终导致骨组织出现缺血性坏死。■
, 百拇医药
作者简介：刘万林(1964-)，男，内蒙古准旗人，主治医师，硕士学位。主研方向：激素性股骨头坏死。
电话：(0471)6293935(办)3975309(宅)
参考文献：
[1]Wang GJ，Lennox DW,Reger SI,et al.Cortisone-induced intrafemoral head pressure change and its response to a drilling decompression method[J].Clin Orthop,1981,159：274.
[2]Fisher DE,Bickel WH. Corticosteroid-induced avascular necrosis[J]. J Bone Joint Surg(Am),1971,53：859.
, http://www.100md.com
[3]Jones JP Jr.Etiology and pathogenesis of osteonecrosis[J].中华骨科杂志，1994,14(3)：153.
[4]Wang GJ,sweet DE,Reger SI, et al.Fat-cell changes as a mechanism of avascular necrosis of the femoral head in cortisone-treated rabbits[J].J bone joint Surg(Am),1977,59：729.
[5]王新生，许振华，陈风苞，等.激素性股骨头缺血坏死发病机理的实验研究[J].中华骨科杂志,1995，15(3)：168
[6]贺西京，毛履真，王坤正，等.肾上腺糖皮质激素引起股骨头缺血性坏死的机制实验研究[J].中华骨科杂志,1992.12(6),440.
, http://www.100md.com
[7]Wang GJ,Guterman IA, Vinh TN, et al. Medification of fatty accumulation within the osteocyte in steroid-treated rabbits using lipid-clearing agents.In Arlet J and Mazieeres B. Bone circuiation[J]. Berlin,Springer,1990,399.
[8]贺西京，毛履真，王坤正，等.激素性股骨头缺血坏死与骨细胞脂肪变性的实验研究[J].中华骨科杂志，1996,16(1),44.
[9]Kawai K, Tamaki A, Hirohata K, et Al.Steroid-induced accumulation of lipid in the osteocytes of the rabbit femoral head[J].J Bone Joint Surg(Am),1985,67：755.
, 百拇医药
[10]Kawai K, Maruno H, Hirohata K. Fat necrosis of osteocytes as a Causative factor in idiopathic osteonecrosis of the femoral head in man[J].Trans.orthop.Res,Soc,1983,8：263.
[11]Larson RM. Intramedullary pressure with particular reference to massive diphyseal bone necrosis, Experimental osbervation[J].Ann Surg,1938,108：127.
[12]Wang GJ, Dughman SS,Reger SI, et al. The effect of core Decompression on femoral head blood flow in steroid-induced avasular necrosis of the femoral head[J].J Bone Jount Surg(Am),1985,67：121.
, http://www.100md.com
[13]Jones JP Jr.Fat embolism,intravascular coagulation and osteonecrosis[J].Clin Orthop,1993,292：294.
[14]Ficat RP.Idiopathic bone necrosis of the femoral head[J].J Bone Joint Surg(Br),1985,67：3.
[15]Meyers MH,Osteonecrosis of the femoral head[J].Clin Orthop,1988,231：51.
[16]Arlot ME,Bonjean M,Chavassieux PM,et al. Bone histology in adults with aseptic necrosis[J].J Bone Joint Surg(Am),1983,65,1319.
, 百拇医药
[17]Solomon L. AIcohol,steroids and idiopathic necrosis of the femoral head[J]. J Bone Joint Surg(Br),1970,52：175
[18]GLimcher MJ,Kenzora JE. The biology of osteonecrosis of the human femoral head and its clinical implications[J].Clin Orthop,1979,140：273.
[19]Saito S,Ohzono K, Ono K. Early arteriopathy and pastulated pathogenesis of ostenoecrosis of the femoral head[J].Clin Orthop,1992,272：98.
, 百拇医药 [20]Matsui M, Saito S,Ohzono K, et al. Experimental steroid induced osteonec-rosis in adult rabbit with hypersensitive vasculitis[J].Clin Orthop,1992,277：61.
[21]Saito S, Ohzono K, Ono.Minimal osteonecrosis as a segmental infarct within the femoral head[J].Clin Orthop,1988,231：35.
[22]Kisker CT,Robillard JE,Bohlken DP.Glucocorticoid stimulationof blood coag-ulation factor activities in the fetal lamb[J].J Lab Clin Med,1983,101,569.
, 百拇医药
[23]郑召民，董天华，非创伤性骨坏死血管内凝血学说研究的进展[J].中华骨科杂志，1998，(18)10：627～630
[24]Glueck CT, Freiberg R,Tracy T, et al.Thrombopilia and hypotibrinolysis of osteonecrosis[J].Clin othop,1997,334：43～56.
[25]Yamamoto.Corticosteroid and Shwartman reaction[J].Clin Orthop,1995,316：235.
[26]刘万林，郭文通，李文琪，等.激素性股骨头缺血坏死动物模型的诱导[J].内蒙古医学院学报.1998，(20)，2：71～74
[27]刘万林，郭文通，李文琪，等.激素性股骨头缺血坏死与前凝血状况的相关性研究[J].中华实验外科杂志，199，16(4)：377。
[28]Jones JP Jr.Intravascular coagulation and osteonecrosis[J].Clin Orthop,1992,277：41
收稿日期：1999-05-27
修回日期：1999-10-05, http://www.100md.com
单位：呼和浩特内蒙古医学院第二附属医院，010030
关键词：激素；骨坏死；发病机理
激素性股骨头缺血坏死发病机理及其研究进展
摘 要：目的：总结激素性股骨头缺血坏死发病机理及其研究进展，为临床防治提供理论依据。方法：对近40年来相关激素性股骨头缺血坏死的基础及临床研究主要文献进行归纳、分析、总结。结果：激素性股骨头缺血坏死存在如下发病机理：脂肪代谢紊乱；骨内压增加；骨质疏松及激素的毒性作用；血管炎、前凝血状况及血管内凝血。结论：激素性股骨头缺血坏死存在复杂的病理生理学过程，在前凝血状况下应用激素及其血管内凝血发病机制理论被认为很可能是激素导致股骨头缺血坏死的重要病理学基础。
分类号：R681.8 文献标识码：A
, 百拇医药
文章编号：1005-8478(2000)02-0169-04
The Etiologic Mechanism and Study Progress of Steroid induced Necrosis of Femoral Head
LIU Wan-lin,GOU Wen-tong,LI Wen-qi,et al.
(The sencond affiliated hospital of Inner mongolia medical college,huuhot.010030.)
Abstract：Objective：Summarize the etiologic and study progress of steroid-induced necrosis of femoral head,so as to provide the theary basis for clinic.Method：Analyses the main literature about clinical and basis study on steroid-induced necrosis of femoral head in recent 40 years.Results：The etiologic mechanism of steroid-induced necrosis of femoral head is：Disorder of lipometabolism;increasing of intraosseous pressure;Osteoporosis and poisonous action;vasculitis,coagulation before steroid administration and intravascular coagulation.Conclusion：There are some complex patholgic change in steroid-induced necrosis of femoral head.The etiologic coagulation before steroid administration and intravascular coagulation have been thought as the impotant pahtologic basis of steroid-induced necrosis of femoral head.
, 百拇医药
Key words：Steroid Osteonecrosis Mechanism▲
长期使用或短期大量使用肾上腺上腺皮质类固醇激素(以下简称激素)引起的股骨头缺血性坏死(Femoral Head Necrosis简称FHN)已逐年被人们所重视。自1957年Pietrogrand报道第一例用激素治疗而引起FHN的报告以来，世界各地相继有大量逐年增加的研究报告。然而，激素导致FHN的详细发病机理至今未完全明了。目前较普遍接受的观点是脂肪代谢紊乱、骨内压升高、骨质疏松和激素的毒性作用、血管炎、前凝血状况及血管内凝血。其中有些机制又往往是相互联系，互成因果关系的，表明激素导致FHN存在复杂的病理生理学过程。一些因素已得到组织病理学证实，有些生物化学方面的过程还有待明确。这些发病因素，究竟是起因、中间过程、还是结果都有待于做更深入研究，了解其发病机理，有助于为深入研究和临床防治提供理论依据。
1 脂肪代谢紊乱
, 百拇医药
1960年 ，De'Seze，等首先报告了高脂血症与骨坏死的关系。相继许多学者[1～9]在此方面做了大量研究工作。已证实，在实验动物和病人股骨头软骨下动脉内发现脂肪栓子[1～4]。股骨头软骨下血管与软骨平面呈垂直行走并扩展为血窦，然后折转180°终止于骨静脉[5]应用激素后产生的高粘滞血液容易在此处滞缓，流向急度转弯，使脂肪栓子容易沉积[6]，便于形成脂肪栓塞，使营养血管闭塞，既而出现骨细胞缺血坏死。近年来，已见用脂质清除剂预防激素导致的骨质疏松、骨坏死的报道[7]
正常情况下，骨细胞内没有脂滴出现，仅偶而在一些未成熟的骨细胞和成骨细胞中可见少量微小脂滴[8]。Wang[4]等发现，在长期摄入激素的兔中，股骨头内脂肪细胞量增加25%，Kawai[9]等观察到，家兔短期摄入大量激素后，股骨头软骨下负重区近侧骨髓腔内充满增大的脂肪细胞，超微结构发现骨细胞胞浆内出现脂滴，并且逐渐增大，把骨细胞核挤向陷窝一边，随后细胞膜连续性丧失，骨细胞碎裂死亡，囊泡形成。在此之前，他在临床研究中也观察到了类似变化[10]。骨细胞内脂肪细胞集聚是激素性FHN早期的一个重要病理学变化。激素首先导致大量脂肪在骨髓腔内堆积，在骨细胞周围的脂肪通过分解成小分子游离脂肪酸和甘油一酯进入细胞，在细胞内再聚合为脂肪。另外，骨细胞内脂肪集聚也与骨细胞利用脂肪能力减低，脂肪消耗障碍有关[8]。激素引起骨髓腔内脂肪细胞集聚，又可压迫血管及血窦，引起骨髓内压力增加，导致股骨头血流量减少，微循环灌注不足。一般认为，骨细胞脂肪变性较轻时，出现骨细胞退化及功能减低，较重时导致骨基质生成减少、骨质疏松、骨细胞死亡。
, 百拇医药
2 骨内压升高
大剂量激素进入体内后，将引起骨内压明显升高[1，5，11，12]而股骨头、肱骨头、股骨髁等球形松质骨部位因受坚硬骨壁限制，骨内压升高最为明显[1]。1938年Larson[11]首先证实骨内压升高可以导致骨坏死。六十年代以后，有关骨内压升高与FHN之间关系的研究逐渐增多，诸多研究表明骨内压升高是FHN 的一个重要因素。一些研究同时发现股骨头内压力升高伴有明显的静脉回流受阻。Wang[12]等把股骨头的血液循环比作一个Starling阻力器，即密闭硬管，坚硬骨壳内的血管外组织对骨内小血管及窦状隙起着控制血流的作用。当骨内血管外压力(真正髓内压)增加，首先即可压闭骨内薄壁小静脉、窦状隙及毛细血管。使外周阻力增加，骨内静脉淤滞，股骨头内血流量减少。当压力达到一定水平，即超过平均动脉压时，将引起股骨头进行性缺血(类似四肢骨筋膜室综合征)。激素导致股骨头内压力增加的因素有：(1)骨髓腔内脂肪细胞肥大、集聚，压迫血管及血窦，血液回流受阻。(2)坏死细胞酶的产物，引起局部中毒。(3)前列腺素代谢产物增多，使血管通透性增加，导致局部炎性水肿。已发现，家兔摄入大量激素后，股骨头内类似前列腺素E2的物质明显增加[13]。骨髓腔内压力增加一般首先作用于骨髓内窦状隙和小毛细血管，其次是静脉回流系统，即使是骨的主要营养动脉在进入皮质之前也可能由于反应性痉挛而堵塞。骨内压升高使小血管变细，血管受阻，又极易使脂肪栓子沉积。Ficat[14]认为，不管骨内压升高的起因和病理学过程如何，通常将最终导致骨内微循环堵塞和髓腔内淤滞。微循环血流速度过缓，灌注量下降，营养物质和氧的供给量减少，有毒代谢产物不能及时运走，造成组织细胞缺氧和酸中毒，最终导致骨细胞坏死。近年来，减压治疗早期FHN取得的良好疗效也给这一学说提供了佐证。但股骨头内压力增加导致FHN仍然有待进一步研究，在许多情况下，例如骨关节炎，也存在骨内压增加[15]，但没有发展为骨坏死。如果FHN是由于压力因素所致，那么FHN应该是广泛的，而不是特征性的局部坏死。单纯股骨头前上方坏死很难解释这种假设。股骨头内压力升高很可能是激素导致FHN伴发的中间过程或结果，而不是原因，但它反过来又可加重股骨头缺血，形成恶性循环。
, http://www.100md.com
3 骨质疏松和激素的细胞毒作用
长期使用激素最突出的副作用就是引起骨质减少症。实验动物摄入大量激素后可见股骨头内骨细胞减少，空缺骨陷窝明显增加。Arlet[16]等认为，激素使成骨细胞减少，骨生成速度减慢，骨吸收增加。研究证明，激素能使原有成骨细胞的骨胶原合成减慢，并且阻碍骨原细胞向成骨细胞转变。同时，激素可直接刺激破骨细胞的活性，间接地使甲状旁腺分泌增多，从而减少钙从肠道吸收，影响肠道内钙的转运，使骨吸收增加。Solmon[17]认为，激素导致骨质疏松，容易因轻微压力而发生骨小梁细微骨折，受累骨由于细微损伤的积累，对机械性抗力降低，从而出现塌陷。在压缩区可见到被压缩的髓细胞和毛细血管。若这些血管继发损伤，即同时损伤了骨的再造过程。但骨质疏松理论并不能解释大量病例中在受力集中的椎体并未发现压缩性骨折。另一些学者对激素导致FHN提出了激素的毒性作用学说，把FHN归因于激素的细胞毒作用[5.18]。Glimcher[18]等认为，股骨头的血供是边缘性的，其内的骨细胞对于激素的细胞毒作用的影响非常脆弱，这种有限的边缘性血供不能与骨细胞在受毒素影响时所需氧分增加而保持同步。目前，有关激素的细胞毒作用导致FHN的研究还不太深入，许多学者是在找不到满意的发病机制后提出来的，缺乏详细的病理生理学及组织学研究证据。
, http://www.100md.com
4 潜在血管炎、前凝血状况及血管内凝血
血供中断可能是激素导致FHN的首要原因。近年来，骨内血管受损，血供中断在激素所致FHN的研究中引起广泛重视。许多学者相信，FHN不只是应用激素的一个因素，大量激素很少应用于健康人，而往往是给那些有明显系统性疾病失调的患者，特别是在系统性红斑狼疮、栓塞综合征、高脂血症Ⅱ、Ⅳ型、血小板减少性紫癜、血浆蛋白原活化抑制剂增生症、慢性肾炎肾移植、骨胶原性血管疾病等。而这些疾病有一个共同特点就是存在潜在的血管炎或前凝血状况。Saito[19]等认为，激素和血管炎的共同结果是FHN最可能的原因，激素导致FHN大部分病人早已存在由其它潜在性疾病导致的血管炎。Glimcher[18]认为，除非病人存在潜在的使激素易感性疾病，否则应用激素不会导致FHN。许多动物实验研究也表明，单独应用激素并不能促成FHN，仅能导致骨内脂肪代谢失调及轻度骨内小动脉炎[9，12]。而激素可加重潜在的血管炎[18～20]。Matsui[20]等预先采用马血清制成动物血管炎，再用大剂量激素成功地诱导出了典型的骨坏死模型。小动脉是血管炎的靶器官，免疫复合物沉积在血管壁能引起血管炎、皮质类固醇能抑制胶原和弹性蛋白的生物合成[21]，加重已有血管炎的血管收缩、血小板聚集和内皮细胞坏死，在小动脉断裂和栓塞的基础上引发骨组织出现缺血性坏死。
, 百拇医药
1985年，Jones首先提出了非创伤性FHN的血管内凝血发病机制理论。近几十年的研究结果证实，激素除能影响免疫系统、炎症系统及脂质代谢系统外，尚能影响凝血及纤溶系统，即使用激素本身能引起血液性状发生改变。早在1951年，Cosgriff首先证明了激素能引起系统的高凝血状态，他认为凝血异常是应用激素后引起FHN的一个潜在因素。1960年，Hiemann报告了使用激素后，由于凝血异常引起的骨坏死。Kisher[22]的研究结果表明，激素通过抑制网状内皮系统，降低其纤维蛋白溶解活性，能引起血浆的高凝血及低纤溶状态。王新生[51]的研究结果证实了大剂量激素能引起明显的血液粘度增加及流速滞缓。激素所致血液粘度增加、流速滞缓、高凝状态及纤溶下降具备了血栓形成和血管内凝血的条件[23]。而股骨头软骨下区的特殊结构使血液易于滞缓，再加上局部血管收缩因子和内皮素等存在的情况下，有利于此处血栓形成并出现血管内凝血。Glueck[24]认为，FHN发病过程中的异常凝血现象主要表现为血栓形成倾向和低纤溶状态，它极易引起股骨头内血栓性静脉堵塞及静脉高压，进而影响动脉灌注，最终引起FHN。
, http://www.100md.com
近期研究结果表明，激素导致FHN与前凝血状况存在密切相关[22～27]，前凝血状况的存在已成为激素导致FHN的一个不可忽视的因素。病理学研究表明，在激素诱发FHN前，骨内已存在组织学上表现的血栓形成[3]。我们的一项研究表明，在前凝血状况下应用激素能诱导出典型的激素性FHN动物模型[26～27]。前凝血状况下应用激素是激素导致FHN的重要病理学基础。这些前凝血状况既有微循环中纤维蛋白溶解过少，促进了血栓形成，尤其是在伴有血浆蛋白原活化抑制剂增生者更是如此[3]Jones[28]认为，前凝血状况的存在能造成软骨下区微血栓形成，而不能造成骨坏死，但这种异常的凝血状态能迅速被一些包括激素在内的病原因素激活而出现血管内凝血。他认为，血管内凝血这一中间机制，最可能成为最后通路，其最终促使骨内纤维蛋白血栓形成和骨髓内出血。由于血管内凝血消耗了大量凝血因子而引起反复性出血并继发纤维蛋白溶解，导致血管内皮细胞坏死及内皮下胶原暴露，促使小动脉痉挛。缺血再灌注性损伤引发多量氧化反应，诱发纤维蛋白溶解及氧自由基引起内皮细胞膜的脂质过氧化反应，导致小血管破裂，由于血管损伤、破裂，血供中断，最终导致骨组织出现缺血性坏死。■
, 百拇医药
作者简介：刘万林(1964-)，男，内蒙古准旗人，主治医师，硕士学位。主研方向：激素性股骨头坏死。
电话：(0471)6293935(办)3975309(宅)
参考文献：
[1]Wang GJ，Lennox DW,Reger SI,et al.Cortisone-induced intrafemoral head pressure change and its response to a drilling decompression method[J].Clin Orthop,1981,159：274.
[2]Fisher DE,Bickel WH. Corticosteroid-induced avascular necrosis[J]. J Bone Joint Surg(Am),1971,53：859.
, http://www.100md.com
[3]Jones JP Jr.Etiology and pathogenesis of osteonecrosis[J].中华骨科杂志，1994,14(3)：153.
[4]Wang GJ,sweet DE,Reger SI, et al.Fat-cell changes as a mechanism of avascular necrosis of the femoral head in cortisone-treated rabbits[J].J bone joint Surg(Am),1977,59：729.
[5]王新生，许振华，陈风苞，等.激素性股骨头缺血坏死发病机理的实验研究[J].中华骨科杂志,1995，15(3)：168
[6]贺西京，毛履真，王坤正，等.肾上腺糖皮质激素引起股骨头缺血性坏死的机制实验研究[J].中华骨科杂志,1992.12(6),440.
, http://www.100md.com
[7]Wang GJ,Guterman IA, Vinh TN, et al. Medification of fatty accumulation within the osteocyte in steroid-treated rabbits using lipid-clearing agents.In Arlet J and Mazieeres B. Bone circuiation[J]. Berlin,Springer,1990,399.
[8]贺西京，毛履真，王坤正，等.激素性股骨头缺血坏死与骨细胞脂肪变性的实验研究[J].中华骨科杂志，1996,16(1),44.
[9]Kawai K, Tamaki A, Hirohata K, et Al.Steroid-induced accumulation of lipid in the osteocytes of the rabbit femoral head[J].J Bone Joint Surg(Am),1985,67：755.
, 百拇医药
[10]Kawai K, Maruno H, Hirohata K. Fat necrosis of osteocytes as a Causative factor in idiopathic osteonecrosis of the femoral head in man[J].Trans.orthop.Res,Soc,1983,8：263.
[11]Larson RM. Intramedullary pressure with particular reference to massive diphyseal bone necrosis, Experimental osbervation[J].Ann Surg,1938,108：127.
[12]Wang GJ, Dughman SS,Reger SI, et al. The effect of core Decompression on femoral head blood flow in steroid-induced avasular necrosis of the femoral head[J].J Bone Jount Surg(Am),1985,67：121.
, http://www.100md.com
[13]Jones JP Jr.Fat embolism,intravascular coagulation and osteonecrosis[J].Clin Orthop,1993,292：294.
[14]Ficat RP.Idiopathic bone necrosis of the femoral head[J].J Bone Joint Surg(Br),1985,67：3.
[15]Meyers MH,Osteonecrosis of the femoral head[J].Clin Orthop,1988,231：51.
[16]Arlot ME,Bonjean M,Chavassieux PM,et al. Bone histology in adults with aseptic necrosis[J].J Bone Joint Surg(Am),1983,65,1319.
, 百拇医药
[17]Solomon L. AIcohol,steroids and idiopathic necrosis of the femoral head[J]. J Bone Joint Surg(Br),1970,52：175
[18]GLimcher MJ,Kenzora JE. The biology of osteonecrosis of the human femoral head and its clinical implications[J].Clin Orthop,1979,140：273.
[19]Saito S,Ohzono K, Ono K. Early arteriopathy and pastulated pathogenesis of ostenoecrosis of the femoral head[J].Clin Orthop,1992,272：98.
, 百拇医药 [20]Matsui M, Saito S,Ohzono K, et al. Experimental steroid induced osteonec-rosis in adult rabbit with hypersensitive vasculitis[J].Clin Orthop,1992,277：61.
[21]Saito S, Ohzono K, Ono.Minimal osteonecrosis as a segmental infarct within the femoral head[J].Clin Orthop,1988,231：35.
[22]Kisker CT,Robillard JE,Bohlken DP.Glucocorticoid stimulationof blood coag-ulation factor activities in the fetal lamb[J].J Lab Clin Med,1983,101,569.
, 百拇医药
[23]郑召民，董天华，非创伤性骨坏死血管内凝血学说研究的进展[J].中华骨科杂志，1998，(18)10：627～630
[24]Glueck CT, Freiberg R,Tracy T, et al.Thrombopilia and hypotibrinolysis of osteonecrosis[J].Clin othop,1997,334：43～56.
[25]Yamamoto.Corticosteroid and Shwartman reaction[J].Clin Orthop,1995,316：235.
[26]刘万林，郭文通，李文琪，等.激素性股骨头缺血坏死动物模型的诱导[J].内蒙古医学院学报.1998，(20)，2：71～74
[27]刘万林，郭文通，李文琪，等.激素性股骨头缺血坏死与前凝血状况的相关性研究[J].中华实验外科杂志，199，16(4)：377。
[28]Jones JP Jr.Intravascular coagulation and osteonecrosis[J].Clin Orthop,1992,277：41
收稿日期：1999-05-27
修回日期：1999-10-05, http://www.100md.com