维持性血液透析患者肾性骨病的相关因素分析
作者：季大玺 谢红浪 陈惠萍 徐斌 龚德华 刘芸 黎磊石 朱建民 W.E.Huffer P.Ruegg
单位：季大玺(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；谢红浪(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；陈惠萍(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；徐斌(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)龚德华(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
关键词：肾性骨病；骨活检；全段甲状旁腺素
肾脏病与透折肾移植杂志000203 摘 要 目的：研究维持性血液透析患者肾性骨病的类型、临床特点并分析相关因素。 方法：49例血液透析患者，口服四环素标记后行骨活检，同时检测相关生化参数。 结果：49例患者均有肾性骨病的临床表现，其中高转化型24例(49.0%)，低转化型19例(38.8%)，混合型6例(12.2%)。三组患者年龄和性别构成无差异，4例糖尿病患者均为低转化型；透析时间超过10年者高转化型骨病发生率显著高于透析5～10年和≤5年者。骨铝染色阳性率为63.3%，低转化型高于高转化型及混合型组，高通量组和普通透析组骨病类型和骨铝染色无差异，高通量组透析前血钙水平显著高于普通组(P<0.05)，iPTH水平低于普通组，但无统计学差异。低转化型骨病组服用活性维生素D3制剂的比例显著高于其它组。骨铝阳性组透析前血磷和iPTH水平显著低于阴性组，服用铝制剂的患者比例也高于骨铝阴性组。 结论：本组患者高转化型骨病与长时间透析、维生素D3不足等因素相关，低转化型骨病可能与维生素D3制剂使用不当、糖尿病等因素相关，而骨铝沉积则与服用铝制剂等因素相关，与透析时间长短无关。
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ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH RENAL OSTEODYSTROPHY IN MAINTENANCE HEMODIALYSIS PATIENTS
JI Daxi，XIE Honglang，CHEN Huiping，XU Bing，GONG Dehua，LIU Yun，LI Leishi，(Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University Clinical School of Medicine，Nanjing 210002)
ZHU Jianmin，W.E.Huffer，P.Ruegg
(Department of Pathology，University of Colorado Health Sciences Center，4200 East Ninth Avenue，Denver，Colorado，USA)
, 百拇医药
OBJECTIVE Renal osterodystrophy is a common complication of chronic renal failure in which different pathogenesis is involved.The histologic classification is important in the choice of specific treatments.The purpose of the study was to analyze the clinical manifestations and the influencing factors of bone diseases in maintenance hemodialysis(HD)patients. METHODOLOGY Forty-nine quantitative HD patients dialyzed for 92.3±43.3(30～206)months were involved in this study.The average age was 53.8±11.4(33～78)years，male to female ratio 38∶11.Bone biopsy was perfomed after double tetracycline labeling in all the patients，and biochemical parameters as serum levels of calcium，AKP and intact parathyroid hormone (iPTH) were determined. RESULTS According to the bone histology and biochemistry，24 cases(49.0%)were classified as high turnover bone disease(HTBD)，19 cases(38.8%)as low turnover bone disease(LTBD)，and the other 6 cases(12.2%)as mixed uremic osteodystrophy(MUO).Aluminum deposition(bone surface aluminum staining≥30%)was detected in the bone tissue of 31 cases(63.3%)of whole patients，with 84.2% in LTBD，54.2% in HTBD and 33.3% in MUO.HTBD was more frequent in patients dialyzed over 5 years，with a prevalence of 83.3% in those dialyzed over 10 years.The bone diseases in all the 4 diabetic patients were classified as LTBD，and patients with a long history of active vitamin D3 administration were also frequently classified as LTBD.Patients on high flux hemodialysis had higher level of serum calcium(P<0.05).No correlation was found between the dialysis duration and the presence of aluminum deposition.Serum phosphorus and iPTH levels were markedly decreased in the aluminum deposition positive patients as compared to those in the negative patients. CONCLUSION HTBD was the most common type of renal bone diseases in this group of patients，and aluminum deposition positive rate was high as 63.3%.HTBD was associated with longer dialysis duration，deficiency of active vitamin D3，while LTBD with improper use of active vitamin D3 and diabetes.Aluminum deposition was found associated not with the duration of hemodialysis treatment，but with the aluminum administration history.
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Key words hemodialysis osteodystrophy parathyroid hormone
肾性骨病是慢性肾功能衰竭常见并发症，与钙磷代谢紊乱、活性维生素D3缺乏、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)代谢异常、铝中毒等多因素有关。进入透析阶段，肾性骨病逐渐加重，随着患者生存时间延长，成为影响患者生活质量的主要因素之一[1]，受到国内外学者的高度重视。
根据骨转化状况的不同，在组织学上将肾性骨病分为高转化、低转化和混合性三型。不同类型其发病机制和治疗方法均不同，但临床表现却无特异性，均可以有骨痛、骨骼畸形、肌无力等症状，严重时还可发生自发性骨折。1，25(OH)2D3是治疗肾性骨病的重要手段，但临床上普遍存在应用不当的情况，必需行骨活检明确组织类型，进行针对性治疗。本文分析了49例维持性血液透析患者临床、生化和骨活检资料，及其影响肾性骨病的因素。
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1 对象和方法
1.1 病例选择 49例维持性血液透析患者均来自南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所血液净化中心，男性38例，女性11例，平均年龄53.8±11.4(33～78)岁，平均透析时间92.3±43.4(30～206)个月。原发疾病分别为：慢性肾小球肾炎29例，慢性间质性肾炎4例，糖尿病肾病3例，紫癜性肾炎、慢性肾盂肾炎、遗传性肾炎、肾结核及庆大霉素中毒肾损害各1例，原发病因不明8例。
1.2 透析方式 患者每周透析2～3次，每次4.5h，透析液钙离子浓度为1.75 mmol/L，19例患者使用中通量透析器(NT1408)行普通透析(普通透析组，moderate flux group)，30例患者用高通量的透析器(BLS627)行高通量透析(高通量透析组，high flux group)。
1.3 骨活检方法 患者在第1～3天口服四环素150mg，3次/d；第16～19天口服土霉素250mg，4次/d，第22天在局麻下行髂后嵴穿刺活检，用Jamshidi针垂直刺入骨组织约2cm，轻轻摇动以折断基部，拔针后用针芯将标本推入盛有冷纯乙醇的瓶中固定，0℃放置2h(不能冰冻)后采用塑料包埋和不脱钙染色，骨小梁和类骨质测定用Von Kossa染色，破骨细胞计数用酸性磷酸酶法，成骨细胞计数用碱性磷酸酶法，骨铝染色用金红三羧酸法，骨动力学分析用四环素标记荧光显微镜法[2]。
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1.4 生化检查 患者行骨活检前一周透析前取血查血钙、血磷、碱性磷酸酶(AKP)，采用放免法检测全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)，正常值9～55 μg/L。
1.5 统计学方法 参数以均数±标准差表示，两组间率的比较采用χ2检验，计数资料的比较采用两样本均数的t检验，P<0.05有统计学意义。
2 结 果
2.1 骨病类型分析 本组49例患者均有肾性骨病表现，其中高转化型(high turnover bone disease，HTBD)24例，分为轻型3例，中型17例，重型3例，纤维囊性骨炎1例；低转化型(low turnover bone disease，LTBD)19例中，骨软化4例，再生不良15例；混合型(mixed uremic osteodystrophy，MUO)占6例。
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49例患者中，骨铝阳性(骨小梁表面铝沉积≥30%)31例，占63.3%。高转化型24例中骨铝阳性13例，占54.2%；低转化型19例中骨铝阳性16例，占84.2%；混合型6例中骨铝阳性2例，占33.3%。三组骨铝染色阳性率，低转化型高于高转化型及混合型组(P<0.05)。
2.2 骨病类型、骨铝染色及相关因素分析
2.2.1 人口统计学和原发病因的影响 三组患者年龄和性别构成无差异。3例原发病为糖尿病肾病者和1例糖尿病患者(血透以后才诊断)均为低转化型骨病，其中1例为骨软化，3例为再生不良。
2.2.2 透析时间和透析方式的影响 按患者透析时间长短分为>10年、5～10年和≤5年三组，各组骨病类型的分布有显著差异(表1)，其中>10年组高转化型骨病发生率高达83.3%，低转化型仅占16.7%。高通量和普通透析组肾性骨病类型和骨铝染色特点无统计学差异(表2)，但高通量透析组透析前血钙水平高于普通组(P<0.05)，iPTH水平低于普通组，标准差较大无统计学意义(表3)。
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Table 1. Relationship between duration of hemodialysis
and renal osteodystrophy
n
HTBD
group(%)
LTBD
group(%)
MUO
group(%)
>10y
12
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10(83.3)
2(16.7)*
0(0)
5～10y
25
10(40.0)
9(36.0)
6(24.0)
≤5y
12
4(66.7)
8(33.3)
, http://www.100md.com 0(0)
Total
49
24(49.0)
19(38.8)
6(12.2)
χ2test，*P<0.01 HTBD group vs LTBD groupTable 2. Relationship between renal osteodystrophy and modality of hemodialysis
n
Type of osteodystrophy(%)
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Aluminum deposition(%)
HTBD group
LTBD group
MUO group
Positive
Negative
Moderate flux group
19
12(63.2)
4(21.1)
3(15.8)
, 百拇医药
12(63.2)
7(36.8)
High flux group
30
12(40.0)
15(50.0)
3(10.0)
19(63.3)
11(36.7)
Table 3. Clinical and biochemical parameters in two hemodialysis groups(
±s)
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n
Age
(y)
M/F
Duration
on HD(m)
Calcium
(mmol/L)
Phosphate
(mmol/L)
AKP
(U/L)
iPTH
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(μg/L)
Moderate flux group
19
50.1±7.9
15/4
95.3±47.9
2.30±0.26＃
1.55±0.52
258.8±136.0
737.2±703.0
High flux group
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30
56.2±13.0
23/7
90.5±41.8
2.52±0.39
1.66±0.59
181.6±209.3
395.5±657.9
＃P<0.05 moderate flux group vs high flux group
2.2.3 活性维生素D3制剂的影响 三组患者中长期服用活性维生素D3制剂(罗钙全、阿法D3等)的情况也有差异(表4)，低转化组服用活性维生素D3制剂患者的比例显著高于高转化和混合型两组(P<0.05)。
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2.2.4 影响骨铝沉积的因素 根据骨铝染色情况，将患者分为骨铝染色阳性和阴性两组，发现两组患者年龄、性别比例和透析时间无差异，透析前血钙和碱性磷酸酶水平亦无差异，但骨铝染色阳性组血磷水平和iPTH水平显著低于阴性组(表5)。骨铝阴性的18例患者无一例有服用含铝的磷结合剂及其它铝制剂病史；骨铝阳性患者中，有15例曾服用过铝制剂(氢氧化铝凝胶、硫糖铝等)(P<0.05)。
Table 4. History of long-term VitD3 treatment
n
VitD3 treatment
No VitD3 treatment
HTBD group
, 百拇医药
24
8*
16
LTBD group
19
14
5
MUO group
6
4*
2
Total
49
, 百拇医药
26
23
χ2test， *P<0.05 LTBD group vs HTBD and MUO groupTable 5. Aluminum deposition and clinical and biochemical parameters(±s)
n
Age(y)
M/F
Duration
on HD(m)
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Calcium
(mmol/L)
Phosphate
(mmol/L)
AKP
(U/L)
iPTH
(μg/L)
Aluminum positive
31
53.6±10.8
22/9
, 百拇医药
93.7±41.1
2.43±0.38
1.55±0.54＃
190.6±141.3
423.4±535.0*
Aluminum negative
18
55.0±15.6
16/2
85.5±58.8
2.46±0.26
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1.98±0.53
310.4±333.3
1025±1115
*P<0.01 aluminum negative vs alurninum positive
＃P<0.05 aluminum negative vs alurninum positive
3 讨 论
3.1 肾性骨病的流行病学特点和发病机制 随着血液净化技术的迅速发展，透析患者的寿命得以显著延长，肾性骨病成为影响患者生活质量的重要并发症之一。肾性骨病发病机制多元化，随着透析时间延长、影响因素增多，病变更趋复杂化。
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不同国家和地区肾性骨病的病理类型分布有很大差异，高转化型发生率为32%～73%，混合型0～56%，骨软化0～22%，再生不良0～61%[3]。美国以混合型常见(42%)，高转化型和低转化型分别为34.5%和23.5%[4]，中国上海则以高转化型为主(51%)，低转化和混合型分别为8%和41%[5]。本组患者平均透析时间92.3个月，透析时间较长，其中表现为高转化型骨病占49.0%，骨软化8.2%，再生不良30.6%，混合型仅占12.2%。
高转化型骨病通常由继发性甲状旁腺功能亢进所致，与磷潴留、低钙血症，钙的调控点(使PTH分泌减少50%所需的血钙浓度)上移，活性维生素D3代谢产物减少及PTH分泌调控紊乱和降解障碍有关。低转化型中的骨软化型骨病与铝中毒、维生素D缺乏[主要是25(OH)D3]、严重酸中毒、低钙血症、低磷血症、氟和锶中毒等因素有关，再生不良型骨病则因甲状旁腺功能相对不全、糖尿病、老年、尿毒症毒素、维生素D治疗不当等原因所致[3]。铝可以减少破骨细胞与成骨细胞的数目与活性，抑制骨的转化，尤其是阻碍骨的矿化过程。骨铝与骨基质中的胶原蛋白紧密结合，损害了基质的诱导作用，抑制了骨的重建。混合型骨病同时受继发性甲状旁腺功能亢进和骨铝中毒双重因素影响，组织学上多呈纤维性骨炎与骨软化并存[6]。
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3.2 影响肾性骨病的临床因素 本组中高转化型患者透析时间明显较其他患者长，透析10年以上者高转化型骨病发生率更是高达83.3%，可能与早期透析时活性维生素D3制剂使用受限有关；同时受经济条件限制，长期使用活性维生素D3制剂的患者比例也较低，进一步证实了继发性甲状旁腺功能亢进与高转化型骨病密切相关。
导致低转化型骨病的原因中，糖尿病也是一重要因素。本组中4例糖尿病患者(2例骨铝染色阴性)均为低转化型骨病，1例为骨软化，3例为再生不良。这些患者应用活性维生素D3制剂，可使肾性骨病进一步恶化。同时发现低转化型组服用活性维生素D3制剂的患者的比例显著高于其它组，可能存在维生素D3使用不当的情况。
本文还提示不同透析方式可能影响肾性骨病类型。高通量透析用血液透析滤过的滤器(F60、BLS627等)做普通透析，可增加中分子毒素消除，透析前iPTH水平低于普通透析组，但标准差较大无统计学差异(本中心更大样本的研究中已证实两组确有统计学差异)；血钙水平也显著高于后者。两组骨铝阳性率无差异，但前组中高转化型骨病相对较低。作者推测，由于高通量透析对磷和中分子物质(如PTH片段和β2微球蛋白等)的清除显著优于普通透析，对改善肾性骨病可能有重要意义。
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3.3 影响骨铝沉积的因素 铝是地球上含量第三位的重要元素，城市用水中铝含量较高，食物加工和贮存过程中接触铝制品的机会也很多，正常人每天摄入量为3～5mg，但很少被胃肠道吸收，且可从肾脏迅速排出。血液透析患者肾脏排铝功能丧失，除了日常铝摄入外，还要接触大量透析用水，可造成铝蓄积和中毒[7]。本组骨铝阳性率高达63.3%，与1985年美国Colorado大学医学中心代谢性骨病研究室报道的骨铝阳性率87.2%及1986年Smith等报道50%相当[8]，但显著高于俞育飞等1993年报道的11.8%，可能与检测方法不同有关，值得引起重视。我院从1985年开始采用反渗水处理系统，透析用水铝含量<0.01 mg/L；骨铝阳性与阴性组透析时间也无显著差异，但骨铝阳性组服用铝制剂的比例显著高于骨铝阴性组，表明透析用水以外的铝接触，也是导致铝中毒的重要原因。本组低转化型组骨铝阳性率高达84.2%，与Hartmut等[9]报道90%是一致的；而高转化型组骨铝阳性率54.2%，高于后者(5%～10%)，提示有其它因素参与作用。
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3.4 骨活检的意义 本组发现部分低转化型骨病可能与维生素D3制剂使用不当有关，而临床上往往只根据患者表现和生化检查(钙、磷、iPTH等)决定是否使用该类制剂，较为盲目。作者发现部分低转化型骨病患者iPTH水平并不低，而骨转化率低下或存在骨铝中毒，再使用该类制剂更抑制了已低下的骨转化率，使骨病加重，应引起临床医师高度重视。
在治疗继发性甲状旁腺功能亢进时，特别是拟行甲状旁腺手术切除时，必需行骨活检、骨铝染色，排除铝中毒，或在术前行去铁敏驱铝治疗，否则可导致严重低转化型骨病，加重铝中毒的骨病表现。本中心根据骨活检和骨铝染色情况，调整了部分患者维生素D3制剂的用法；对部分高转化型、骨铝阴性患者，首次在超声引导下经皮细针穿刺增大的甲状旁腺注射无水酒精，治疗顽固继发性甲旁亢。患者肾性骨病的临床表现明显减轻，iPTH水平显著下降，取得了良好疗效。
总之，本组患者均有肾性骨病的组织学表现，以高转化型为主，且透析时间越长，高转化型发病率越高，可能与长时间透析、维生素D3不足等因素相关，低转化型骨病可能与维生素D3制剂使用不当、糖尿病等因素相关。骨铝阳性率高达63.3%，与服用铝制剂等因素相关，与透析时间长短无关。
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刘芸(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
黎磊石(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
朱建民(美国Colorado大学病理系，骨代谢研究室)
W.E.Huffer(美国Colorado大学病理系，骨代谢研究室)
P.Ruegg(美国Colorado大学病理系，骨代谢研究室)
参考文献
1，Coen G，Mazzaferro S.Bone metabolism and its assessment in renal failure.Nephron，1994，67：383
, http://www.100md.com
2，Malluche HH，Monier-Faugere MC.The role of bone biopsy in the management of patients with renal osteodystrophy.J Am Soc Nephrol，1994，4：1631
3，Couttenye MM，DHaese PC，Verschoren WJ et al.Low bone turnover in patients with renal failure.Kidney Int，1999，56(Suppl.73)：S70
4，朱建民，Alfrey AC，Huffer WE.肾性骨病的组织学分型及骨活检的临床意义.中华内科杂志，1993；32：444
5，俞育飞，胡彦新，朱 萍等.51例肾性骨病的病理研究.中华内科杂志，1993，32：448
, http://www.100md.com
6，Goodman WG，Coburn JW，Slatopolsky E et al.Renal osteodystrophy in adults and children.In：Favus MF.Ed.Primer on the metabolic bone disease and disorders of mineral metabolism.3rded.New York：Raven Press，1996.341
7，朱建民.慢性肾功能衰竭与铝中毒.中华内科杂志，1993，32：806
8，Smith AJ，Faugere MC.Aluminum related bone disease in mild and advanced renal failure.Evidence for high previence and morbidity，studies on etiology and diagnosisin 197 patients.Am J Nephrol，1986，6：275
9，Hartmut M，Faugere MC.Renal bone disease 1990：Anunmeet challenge for the nephrologist.Kidney Int，1990，38：193
(2000-02-20收稿), http://www.100md.com
单位：季大玺(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；谢红浪(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；陈惠萍(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；徐斌(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)龚德华(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
关键词：肾性骨病；骨活检；全段甲状旁腺素
肾脏病与透折肾移植杂志000203 摘 要 目的：研究维持性血液透析患者肾性骨病的类型、临床特点并分析相关因素。 方法：49例血液透析患者，口服四环素标记后行骨活检，同时检测相关生化参数。 结果：49例患者均有肾性骨病的临床表现，其中高转化型24例(49.0%)，低转化型19例(38.8%)，混合型6例(12.2%)。三组患者年龄和性别构成无差异，4例糖尿病患者均为低转化型；透析时间超过10年者高转化型骨病发生率显著高于透析5～10年和≤5年者。骨铝染色阳性率为63.3%，低转化型高于高转化型及混合型组，高通量组和普通透析组骨病类型和骨铝染色无差异，高通量组透析前血钙水平显著高于普通组(P<0.05)，iPTH水平低于普通组，但无统计学差异。低转化型骨病组服用活性维生素D3制剂的比例显著高于其它组。骨铝阳性组透析前血磷和iPTH水平显著低于阴性组，服用铝制剂的患者比例也高于骨铝阴性组。 结论：本组患者高转化型骨病与长时间透析、维生素D3不足等因素相关，低转化型骨病可能与维生素D3制剂使用不当、糖尿病等因素相关，而骨铝沉积则与服用铝制剂等因素相关，与透析时间长短无关。
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ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH RENAL OSTEODYSTROPHY IN MAINTENANCE HEMODIALYSIS PATIENTS
JI Daxi，XIE Honglang，CHEN Huiping，XU Bing，GONG Dehua，LIU Yun，LI Leishi，(Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University Clinical School of Medicine，Nanjing 210002)
ZHU Jianmin，W.E.Huffer，P.Ruegg
(Department of Pathology，University of Colorado Health Sciences Center，4200 East Ninth Avenue，Denver，Colorado，USA)
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OBJECTIVE Renal osterodystrophy is a common complication of chronic renal failure in which different pathogenesis is involved.The histologic classification is important in the choice of specific treatments.The purpose of the study was to analyze the clinical manifestations and the influencing factors of bone diseases in maintenance hemodialysis(HD)patients. METHODOLOGY Forty-nine quantitative HD patients dialyzed for 92.3±43.3(30～206)months were involved in this study.The average age was 53.8±11.4(33～78)years，male to female ratio 38∶11.Bone biopsy was perfomed after double tetracycline labeling in all the patients，and biochemical parameters as serum levels of calcium，AKP and intact parathyroid hormone (iPTH) were determined. RESULTS According to the bone histology and biochemistry，24 cases(49.0%)were classified as high turnover bone disease(HTBD)，19 cases(38.8%)as low turnover bone disease(LTBD)，and the other 6 cases(12.2%)as mixed uremic osteodystrophy(MUO).Aluminum deposition(bone surface aluminum staining≥30%)was detected in the bone tissue of 31 cases(63.3%)of whole patients，with 84.2% in LTBD，54.2% in HTBD and 33.3% in MUO.HTBD was more frequent in patients dialyzed over 5 years，with a prevalence of 83.3% in those dialyzed over 10 years.The bone diseases in all the 4 diabetic patients were classified as LTBD，and patients with a long history of active vitamin D3 administration were also frequently classified as LTBD.Patients on high flux hemodialysis had higher level of serum calcium(P<0.05).No correlation was found between the dialysis duration and the presence of aluminum deposition.Serum phosphorus and iPTH levels were markedly decreased in the aluminum deposition positive patients as compared to those in the negative patients. CONCLUSION HTBD was the most common type of renal bone diseases in this group of patients，and aluminum deposition positive rate was high as 63.3%.HTBD was associated with longer dialysis duration，deficiency of active vitamin D3，while LTBD with improper use of active vitamin D3 and diabetes.Aluminum deposition was found associated not with the duration of hemodialysis treatment，but with the aluminum administration history.
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Key words hemodialysis osteodystrophy parathyroid hormone
肾性骨病是慢性肾功能衰竭常见并发症，与钙磷代谢紊乱、活性维生素D3缺乏、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)代谢异常、铝中毒等多因素有关。进入透析阶段，肾性骨病逐渐加重，随着患者生存时间延长，成为影响患者生活质量的主要因素之一[1]，受到国内外学者的高度重视。
根据骨转化状况的不同，在组织学上将肾性骨病分为高转化、低转化和混合性三型。不同类型其发病机制和治疗方法均不同，但临床表现却无特异性，均可以有骨痛、骨骼畸形、肌无力等症状，严重时还可发生自发性骨折。1，25(OH)2D3是治疗肾性骨病的重要手段，但临床上普遍存在应用不当的情况，必需行骨活检明确组织类型，进行针对性治疗。本文分析了49例维持性血液透析患者临床、生化和骨活检资料，及其影响肾性骨病的因素。
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1 对象和方法
1.1 病例选择 49例维持性血液透析患者均来自南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所血液净化中心，男性38例，女性11例，平均年龄53.8±11.4(33～78)岁，平均透析时间92.3±43.4(30～206)个月。原发疾病分别为：慢性肾小球肾炎29例，慢性间质性肾炎4例，糖尿病肾病3例，紫癜性肾炎、慢性肾盂肾炎、遗传性肾炎、肾结核及庆大霉素中毒肾损害各1例，原发病因不明8例。
1.2 透析方式 患者每周透析2～3次，每次4.5h，透析液钙离子浓度为1.75 mmol/L，19例患者使用中通量透析器(NT1408)行普通透析(普通透析组，moderate flux group)，30例患者用高通量的透析器(BLS627)行高通量透析(高通量透析组，high flux group)。
1.3 骨活检方法 患者在第1～3天口服四环素150mg，3次/d；第16～19天口服土霉素250mg，4次/d，第22天在局麻下行髂后嵴穿刺活检，用Jamshidi针垂直刺入骨组织约2cm，轻轻摇动以折断基部，拔针后用针芯将标本推入盛有冷纯乙醇的瓶中固定，0℃放置2h(不能冰冻)后采用塑料包埋和不脱钙染色，骨小梁和类骨质测定用Von Kossa染色，破骨细胞计数用酸性磷酸酶法，成骨细胞计数用碱性磷酸酶法，骨铝染色用金红三羧酸法，骨动力学分析用四环素标记荧光显微镜法[2]。
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1.4 生化检查 患者行骨活检前一周透析前取血查血钙、血磷、碱性磷酸酶(AKP)，采用放免法检测全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)，正常值9～55 μg/L。
1.5 统计学方法 参数以均数±标准差表示，两组间率的比较采用χ2检验，计数资料的比较采用两样本均数的t检验，P<0.05有统计学意义。
2 结 果
2.1 骨病类型分析 本组49例患者均有肾性骨病表现，其中高转化型(high turnover bone disease，HTBD)24例，分为轻型3例，中型17例，重型3例，纤维囊性骨炎1例；低转化型(low turnover bone disease，LTBD)19例中，骨软化4例，再生不良15例；混合型(mixed uremic osteodystrophy，MUO)占6例。
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49例患者中，骨铝阳性(骨小梁表面铝沉积≥30%)31例，占63.3%。高转化型24例中骨铝阳性13例，占54.2%；低转化型19例中骨铝阳性16例，占84.2%；混合型6例中骨铝阳性2例，占33.3%。三组骨铝染色阳性率，低转化型高于高转化型及混合型组(P<0.05)。
2.2 骨病类型、骨铝染色及相关因素分析
2.2.1 人口统计学和原发病因的影响 三组患者年龄和性别构成无差异。3例原发病为糖尿病肾病者和1例糖尿病患者(血透以后才诊断)均为低转化型骨病，其中1例为骨软化，3例为再生不良。
2.2.2 透析时间和透析方式的影响 按患者透析时间长短分为>10年、5～10年和≤5年三组，各组骨病类型的分布有显著差异(表1)，其中>10年组高转化型骨病发生率高达83.3%，低转化型仅占16.7%。高通量和普通透析组肾性骨病类型和骨铝染色特点无统计学差异(表2)，但高通量透析组透析前血钙水平高于普通组(P<0.05)，iPTH水平低于普通组，标准差较大无统计学意义(表3)。
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Table 1. Relationship between duration of hemodialysis
and renal osteodystrophy
n
HTBD
group(%)
LTBD
group(%)
MUO
group(%)
>10y
12
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10(83.3)
2(16.7)*
0(0)
5～10y
25
10(40.0)
9(36.0)
6(24.0)
≤5y
12
4(66.7)
8(33.3)
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Total
49
24(49.0)
19(38.8)
6(12.2)
χ2test，*P<0.01 HTBD group vs LTBD groupTable 2. Relationship between renal osteodystrophy and modality of hemodialysis
n
Type of osteodystrophy(%)
, 百拇医药
Aluminum deposition(%)
HTBD group
LTBD group
MUO group
Positive
Negative
Moderate flux group
19
12(63.2)
4(21.1)
3(15.8)
, 百拇医药
12(63.2)
7(36.8)
High flux group
30
12(40.0)
15(50.0)
3(10.0)
19(63.3)
11(36.7)
Table 3. Clinical and biochemical parameters in two hemodialysis groups(
±s), 百拇医药
n
Age
(y)
M/F
Duration
on HD(m)
Calcium
(mmol/L)
Phosphate
(mmol/L)
AKP
(U/L)
iPTH
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(μg/L)
Moderate flux group
19
50.1±7.9
15/4
95.3±47.9
2.30±0.26＃
1.55±0.52
258.8±136.0
737.2±703.0
High flux group
, 百拇医药
30
56.2±13.0
23/7
90.5±41.8
2.52±0.39
1.66±0.59
181.6±209.3
395.5±657.9
＃P<0.05 moderate flux group vs high flux group
2.2.3 活性维生素D3制剂的影响 三组患者中长期服用活性维生素D3制剂(罗钙全、阿法D3等)的情况也有差异(表4)，低转化组服用活性维生素D3制剂患者的比例显著高于高转化和混合型两组(P<0.05)。
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2.2.4 影响骨铝沉积的因素 根据骨铝染色情况，将患者分为骨铝染色阳性和阴性两组，发现两组患者年龄、性别比例和透析时间无差异，透析前血钙和碱性磷酸酶水平亦无差异，但骨铝染色阳性组血磷水平和iPTH水平显著低于阴性组(表5)。骨铝阴性的18例患者无一例有服用含铝的磷结合剂及其它铝制剂病史；骨铝阳性患者中，有15例曾服用过铝制剂(氢氧化铝凝胶、硫糖铝等)(P<0.05)。
Table 4. History of long-term VitD3 treatment
n
VitD3 treatment
No VitD3 treatment
HTBD group
, 百拇医药
24
8*
16
LTBD group
19
14
5
MUO group
6
4*
2
Total
49
, 百拇医药
26
23
χ2test， *P<0.05 LTBD group vs HTBD and MUO groupTable 5. Aluminum deposition and clinical and biochemical parameters(
±s)n
Age(y)
M/F
Duration
on HD(m)
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Calcium
(mmol/L)
Phosphate
(mmol/L)
AKP
(U/L)
iPTH
(μg/L)
Aluminum positive
31
53.6±10.8
22/9
, 百拇医药
93.7±41.1
2.43±0.38
1.55±0.54＃
190.6±141.3
423.4±535.0*
Aluminum negative
18
55.0±15.6
16/2
85.5±58.8
2.46±0.26
, 百拇医药
1.98±0.53
310.4±333.3
1025±1115
*P<0.01 aluminum negative vs alurninum positive
＃P<0.05 aluminum negative vs alurninum positive
3 讨 论
3.1 肾性骨病的流行病学特点和发病机制 随着血液净化技术的迅速发展，透析患者的寿命得以显著延长，肾性骨病成为影响患者生活质量的重要并发症之一。肾性骨病发病机制多元化，随着透析时间延长、影响因素增多，病变更趋复杂化。
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不同国家和地区肾性骨病的病理类型分布有很大差异，高转化型发生率为32%～73%，混合型0～56%，骨软化0～22%，再生不良0～61%[3]。美国以混合型常见(42%)，高转化型和低转化型分别为34.5%和23.5%[4]，中国上海则以高转化型为主(51%)，低转化和混合型分别为8%和41%[5]。本组患者平均透析时间92.3个月，透析时间较长，其中表现为高转化型骨病占49.0%，骨软化8.2%，再生不良30.6%，混合型仅占12.2%。
高转化型骨病通常由继发性甲状旁腺功能亢进所致，与磷潴留、低钙血症，钙的调控点(使PTH分泌减少50%所需的血钙浓度)上移，活性维生素D3代谢产物减少及PTH分泌调控紊乱和降解障碍有关。低转化型中的骨软化型骨病与铝中毒、维生素D缺乏[主要是25(OH)D3]、严重酸中毒、低钙血症、低磷血症、氟和锶中毒等因素有关，再生不良型骨病则因甲状旁腺功能相对不全、糖尿病、老年、尿毒症毒素、维生素D治疗不当等原因所致[3]。铝可以减少破骨细胞与成骨细胞的数目与活性，抑制骨的转化，尤其是阻碍骨的矿化过程。骨铝与骨基质中的胶原蛋白紧密结合，损害了基质的诱导作用，抑制了骨的重建。混合型骨病同时受继发性甲状旁腺功能亢进和骨铝中毒双重因素影响，组织学上多呈纤维性骨炎与骨软化并存[6]。
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3.2 影响肾性骨病的临床因素 本组中高转化型患者透析时间明显较其他患者长，透析10年以上者高转化型骨病发生率更是高达83.3%，可能与早期透析时活性维生素D3制剂使用受限有关；同时受经济条件限制，长期使用活性维生素D3制剂的患者比例也较低，进一步证实了继发性甲状旁腺功能亢进与高转化型骨病密切相关。
导致低转化型骨病的原因中，糖尿病也是一重要因素。本组中4例糖尿病患者(2例骨铝染色阴性)均为低转化型骨病，1例为骨软化，3例为再生不良。这些患者应用活性维生素D3制剂，可使肾性骨病进一步恶化。同时发现低转化型组服用活性维生素D3制剂的患者的比例显著高于其它组，可能存在维生素D3使用不当的情况。
本文还提示不同透析方式可能影响肾性骨病类型。高通量透析用血液透析滤过的滤器(F60、BLS627等)做普通透析，可增加中分子毒素消除，透析前iPTH水平低于普通透析组，但标准差较大无统计学差异(本中心更大样本的研究中已证实两组确有统计学差异)；血钙水平也显著高于后者。两组骨铝阳性率无差异，但前组中高转化型骨病相对较低。作者推测，由于高通量透析对磷和中分子物质(如PTH片段和β2微球蛋白等)的清除显著优于普通透析，对改善肾性骨病可能有重要意义。
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3.3 影响骨铝沉积的因素 铝是地球上含量第三位的重要元素，城市用水中铝含量较高，食物加工和贮存过程中接触铝制品的机会也很多，正常人每天摄入量为3～5mg，但很少被胃肠道吸收，且可从肾脏迅速排出。血液透析患者肾脏排铝功能丧失，除了日常铝摄入外，还要接触大量透析用水，可造成铝蓄积和中毒[7]。本组骨铝阳性率高达63.3%，与1985年美国Colorado大学医学中心代谢性骨病研究室报道的骨铝阳性率87.2%及1986年Smith等报道50%相当[8]，但显著高于俞育飞等1993年报道的11.8%，可能与检测方法不同有关，值得引起重视。我院从1985年开始采用反渗水处理系统，透析用水铝含量<0.01 mg/L；骨铝阳性与阴性组透析时间也无显著差异，但骨铝阳性组服用铝制剂的比例显著高于骨铝阴性组，表明透析用水以外的铝接触，也是导致铝中毒的重要原因。本组低转化型组骨铝阳性率高达84.2%，与Hartmut等[9]报道90%是一致的；而高转化型组骨铝阳性率54.2%，高于后者(5%～10%)，提示有其它因素参与作用。
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3.4 骨活检的意义 本组发现部分低转化型骨病可能与维生素D3制剂使用不当有关，而临床上往往只根据患者表现和生化检查(钙、磷、iPTH等)决定是否使用该类制剂，较为盲目。作者发现部分低转化型骨病患者iPTH水平并不低，而骨转化率低下或存在骨铝中毒，再使用该类制剂更抑制了已低下的骨转化率，使骨病加重，应引起临床医师高度重视。
在治疗继发性甲状旁腺功能亢进时，特别是拟行甲状旁腺手术切除时，必需行骨活检、骨铝染色，排除铝中毒，或在术前行去铁敏驱铝治疗，否则可导致严重低转化型骨病，加重铝中毒的骨病表现。本中心根据骨活检和骨铝染色情况，调整了部分患者维生素D3制剂的用法；对部分高转化型、骨铝阴性患者，首次在超声引导下经皮细针穿刺增大的甲状旁腺注射无水酒精，治疗顽固继发性甲旁亢。患者肾性骨病的临床表现明显减轻，iPTH水平显著下降，取得了良好疗效。
总之，本组患者均有肾性骨病的组织学表现，以高转化型为主，且透析时间越长，高转化型发病率越高，可能与长时间透析、维生素D3不足等因素相关，低转化型骨病可能与维生素D3制剂使用不当、糖尿病等因素相关。骨铝阳性率高达63.3%，与服用铝制剂等因素相关，与透析时间长短无关。
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刘芸(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
黎磊石(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
朱建民(美国Colorado大学病理系，骨代谢研究室)
W.E.Huffer(美国Colorado大学病理系，骨代谢研究室)
P.Ruegg(美国Colorado大学病理系，骨代谢研究室)
参考文献
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, http://www.100md.com
2，Malluche HH，Monier-Faugere MC.The role of bone biopsy in the management of patients with renal osteodystrophy.J Am Soc Nephrol，1994，4：1631
3，Couttenye MM，DHaese PC，Verschoren WJ et al.Low bone turnover in patients with renal failure.Kidney Int，1999，56(Suppl.73)：S70
4，朱建民，Alfrey AC，Huffer WE.肾性骨病的组织学分型及骨活检的临床意义.中华内科杂志，1993；32：444
5，俞育飞，胡彦新，朱 萍等.51例肾性骨病的病理研究.中华内科杂志，1993，32：448
, http://www.100md.com
6，Goodman WG，Coburn JW，Slatopolsky E et al.Renal osteodystrophy in adults and children.In：Favus MF.Ed.Primer on the metabolic bone disease and disorders of mineral metabolism.3rded.New York：Raven Press，1996.341
7，朱建民.慢性肾功能衰竭与铝中毒.中华内科杂志，1993，32：806
8，Smith AJ，Faugere MC.Aluminum related bone disease in mild and advanced renal failure.Evidence for high previence and morbidity，studies on etiology and diagnosisin 197 patients.Am J Nephrol，1986，6：275
9，Hartmut M，Faugere MC.Renal bone disease 1990：Anunmeet challenge for the nephrologist.Kidney Int，1990，38：193
(2000-02-20收稿), http://www.100md.com