多巴胺与儿童注意缺陷多动障碍
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国外医学妇幼保健分册 1999年第10卷第1期
多巴胺与儿童注意缺陷多动障碍
山西省妇幼保健院(030013) 王惠梅综述
西安医科大学第二临床医学院(710004) 姚凯南审校
摘要 通过10余年来对前额叶回路的研究，认为回路对大脑皮层功能活动有着强化和抑制双重调节作用，儿童注意缺陷多动障碍的病理学基础与此相关。多巴胺在儿童发育过程中起积极作用，多巴胺的浓度在儿童两岁时达高峰，以后随年龄增长而逐渐降低，多巴胺浓度可通过其代谢产物香草酸在脑脊液中的浓度而测定。多动水平与尾状核高浓度的香草酸有关，中枢神经兴奋剂的应用可导致脑脊液中香草酸的降低，这可能与通过减少尼氏小体对多巴胺的释放有关。研究认为：多巴胺受体D4的等位基因结构异常与儿童注意缺陷多动障碍有关。
主题词：1.轻微脑损伤综合征/病因学 2.多巴胺/血液
, 百拇医药
儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)的病理因素一直是国内外有关学者研究探讨的课题。近10年来的研究认为，ADHD不是由单一因素引起的疾病，而是由多种因素如生物因物、心理因素及社会因素，单独或协同作用所造成的一种综合征。近年来，许多学者对神经递质，尤其对单胺类在ADHD中的作用作了许多研究，通过对动物模型的实验室研究以及对患者的临床研究，结果表明，脑内单胺类系统在儿童ADHD的病因和病理上起着重要的作用。
1. 前额叶回路
1986年，Alexander等提出了前额回路，即皮层一纹状体-丘脑-皮层回路这一概念。神经信息从大脑前额叶输入基底节，在丘脑形成突触联系，最后反馈于皮层。这个回路对大脑皮层的功能活动起着强化和抑制的双重调节作用，被认为是许多功能实现的解剖基础。对这个回路的研究已进行了10余年，但至今未被完全理解，只形成一个基本的框架(如图示)：
这样一个完整的回路看似一个长方型的盒子，大脑皮层的信息输入尾状核，然后到非常重要的丘脑。神经信息从尾状核到苍白球内侧，导致丘脑兴奋神经元的电位变化，然后反馈至大脑皮层输出纤维或其它区域，为直接通道；所谓间接通道是通过苍白球外侧到达丘脑下核。神经冲动通过这个回路提高了抑制功能，被认为是大脑功能的刹车机制。间接通道的不适当抑制或直接通道的活度活动被认为是许多行为障碍，尤其是ADHD、抽动-秽语综合征、进攻性行为、冲动行为等的病理学基础[1]。
, 百拇医药
附图 前额叶回路基本框架
2. 多巴胺与前额叶回路
对多巴胺在前额叶回路中作用的研究主要是临床上对金森氏病的研究。该病被认为是由于位于尼氏小体的多数多巴胺神经元死亡后出现了震颤、运动不能、僵直等临床表现。应用左旋多巴胺激活可缓解这些症状。从上图中可看出，多巴胺的缺乏可通过非直接通道起到过度抑制的作用。多巴胺的功能不仅限于对运动的控制，而且对其它的心理过程有影响。Schultz等对灵长类动物进行电生理的研究，发现在丘脑下核的一些多巴胺神经元仅对阳性强化性行为起反应。尼氏小体的多巴胺细胞主要支配丘脑，腹侧区(VTA)还分散有支配额叶皮层的多巴胺细胞，主要以皮层椎表细胞的树突为终端未稍。所以，多巴胺在认知过程中，其兴奋突触冲动与选择性地控制前额叶皮层功能有关[2,3]。
3. 多巴胺与发育
儿童ADHD被认为是巴金森氏病的一种类型，许多研究也证明该假设是有道理的。在三种单胺类物质中(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)，多巴胺在儿童发育过程中起积极作用。在以人类脑脊液中，多巴胺的浓度在两岁时达高峰，在以后10余年中很快降低，同时脑血管流量及代谢率也随之降低，总体活动水平也降低。在正常儿童中对其活动水平与巴多胺代谢的关系还未作过研究，但在成人及动物的研究中已经证明了二者呈相关。这似乎可得出结论，即供给儿童过量的、特殊的单胺类神经递质，可促进他们对环境、对世界的探索。这些物质的浓度可随着年龄的增长而逐渐降低。
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4. 多巴胺与ADHD
对单胺类在ADHD中的作用的研究是很困难的，因为对外周血、尿中单胺类及其代谢物的测定是非特异性的，只有脑脊液中多巴胺及其代谢产物香草酸(HVA)的浓度，才是中枢神经系统多巴胺功能的最好反映。有学者对29名患ADHD男孩的脑脊液中的HVA浓度进行了研究，发现其浓度与多动水平呈正相关[4]。对45例ADHD患儿对中枢神经兴奋剂反应的研究表明，有用药前脑脊液中HVA的浓度与症状的严重性有关，是对哌醋甲酯(利他林)、右旋苯异丙胺或匹莫林治疗反应的预测[5]，HVA浓度越高，对中枢神经兴奋剂的治疗反应越好。相一致的研究还有报道，用药后脑脊液中HVA的降低与行为改善呈正相关。大部分的脑脊液HVA来自丘脑下核，研究表明，多动水平与尾状核高浓度的HVA有关，在对动物以及人类的研究都证明了这一点。有的研究结果还表明，中枢神经兴奋剂的应用可导致脑脊液中的HVA的降低，这可能与通过减少尼氏小体多巴胺的释放有关。
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5. 多巴胺与中枢神经兴奋剂
象许多神经递质，单胺类(主要是多巴胺)在突触释放后，通过突前膜的特殊载体(Dopamine Transporter，DAT)摄入并失活[6]，进入神经末梢后，通过非特异的单胺类管状运载系统运输，最后被突触小泡包裹。哌醋甲酯可阻滞多巴胺和去甲肾上腺在突触前膜上的特殊载体DAT的功能，而苯丙胺阻滞其特异管状运载系统的功能。这样不仅影响了多巴胺、去甲肾上腺素，也影响了5-羟色胺的功能。还有人认为中枢神经兴奋剂在某种程度上抑制了单胺氧化酶(MAO)的活性，从而减少其对单胺类的分解代谢。无论何种机理，中枢神经兴奋剂的立即效应是增加了突触后效应。所以，单胺类回路是通过抑制位于突触前膜的多巴胺受体来完成长距离反馈与局部反馈的调节功能。这些自动受体可快速地调节突触神经递质的释放水平。中枢神经兴奋剂的治疗剂量问题是一个相当复杂的多因素问题，其中包括药理活性因素[7,8]。
6. 多巴胺的遗传与ADHD
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近年来，对ADHD病因的研究，有的学者提出了遗传学的理论。研究已发现ADHD患者中多巴胺特殊载体DAT和多巴胺亚型D4的特殊的分子结构上的异常[9,10]。有的研究已发现多巴胺受体D4的位基因和ADHD有相关意义[11,12]。在苍白球和前额叶发现有充足的D4[13]支持这人理论，但要明确这个机制，还有待于进一步的研究。
主要参考文献
[1]Saint-Cyr JA,Taylor AE,Nicholson K.Adv Neurol,1995;65:1～28
[2]Williams GV,Goldman Rakic PS.Nature,1995;376:572～575
[3]Sawaguchi T,Goldman Rakic PS.J Neurophysiol,1994;71:515～528
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[4]Castellanox FX,Elia J.Kruesi MJ,et al.Psychiatry Res,1994;52:305～316
[5]Castellanos Fx,Elia J,Kruesi MJP,et al Neuropsychopharmacology,1996;14:125~137
[6]Bannon MJ,Granneman JG,Kapatos G.The Dopamine Transporter.Potential Involvement in Neuropsychiatric Disorders.In :Bloom FE,Kupfer DJ.eds.Psychopharmacology:The Fourth Generation of Progress.Nes York:Raven Press;1995:179～188
[7]Roth RH,Elsworth JD.Biochemical Pharmachology of Midbrain Dopamine Neurons.In:Blood FE,Kupfer DJ,eds.Psychophrmacology:The Fourth Generation of Progress.New York:Raven Press;1995:227～243
, 百拇医药
[8]Le Moal M.Mesocorticolimbic Dopaminergic Neurons.Functional and Regulatory Roles.In:Bloom FE, Kupfer DJ, eds.Psychopharmacology:The Fourth Generation of Progress.New York:Raven Press,1995:283～294
[9]Cook EH Jr, Stein MA,Krasowski MD,et al.Am J Hum Genet,1995;56:993～998
[10]LaHoste GJ,Swanson JM,Wigal SB,et al.Mol Psychiatry,1996;1:121～124
[11]Ebstein RP,Novick O,Umansky R,et al.Nat Genet,1996;12:78～80
[12]Benjamin J,Li L,Patterson C,et al.Nat Genet,1996;12:81～84
[13]Mrzljiak L,Bergson C,Pappy M,et al.Nature,1996;381:245～248
录入：任媛媛
校对：姬颖, http://www.100md.com
山西省妇幼保健院(030013) 王惠梅综述
西安医科大学第二临床医学院(710004) 姚凯南审校
摘要 通过10余年来对前额叶回路的研究，认为回路对大脑皮层功能活动有着强化和抑制双重调节作用，儿童注意缺陷多动障碍的病理学基础与此相关。多巴胺在儿童发育过程中起积极作用，多巴胺的浓度在儿童两岁时达高峰，以后随年龄增长而逐渐降低，多巴胺浓度可通过其代谢产物香草酸在脑脊液中的浓度而测定。多动水平与尾状核高浓度的香草酸有关，中枢神经兴奋剂的应用可导致脑脊液中香草酸的降低，这可能与通过减少尼氏小体对多巴胺的释放有关。研究认为：多巴胺受体D4的等位基因结构异常与儿童注意缺陷多动障碍有关。
主题词：1.轻微脑损伤综合征/病因学 2.多巴胺/血液
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儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)的病理因素一直是国内外有关学者研究探讨的课题。近10年来的研究认为，ADHD不是由单一因素引起的疾病，而是由多种因素如生物因物、心理因素及社会因素，单独或协同作用所造成的一种综合征。近年来，许多学者对神经递质，尤其对单胺类在ADHD中的作用作了许多研究，通过对动物模型的实验室研究以及对患者的临床研究，结果表明，脑内单胺类系统在儿童ADHD的病因和病理上起着重要的作用。
1. 前额叶回路
1986年，Alexander等提出了前额回路，即皮层一纹状体-丘脑-皮层回路这一概念。神经信息从大脑前额叶输入基底节，在丘脑形成突触联系，最后反馈于皮层。这个回路对大脑皮层的功能活动起着强化和抑制的双重调节作用，被认为是许多功能实现的解剖基础。对这个回路的研究已进行了10余年，但至今未被完全理解，只形成一个基本的框架(如图示)：
这样一个完整的回路看似一个长方型的盒子，大脑皮层的信息输入尾状核，然后到非常重要的丘脑。神经信息从尾状核到苍白球内侧，导致丘脑兴奋神经元的电位变化，然后反馈至大脑皮层输出纤维或其它区域，为直接通道；所谓间接通道是通过苍白球外侧到达丘脑下核。神经冲动通过这个回路提高了抑制功能，被认为是大脑功能的刹车机制。间接通道的不适当抑制或直接通道的活度活动被认为是许多行为障碍，尤其是ADHD、抽动-秽语综合征、进攻性行为、冲动行为等的病理学基础[1]。
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附图 前额叶回路基本框架
2. 多巴胺与前额叶回路
对多巴胺在前额叶回路中作用的研究主要是临床上对金森氏病的研究。该病被认为是由于位于尼氏小体的多数多巴胺神经元死亡后出现了震颤、运动不能、僵直等临床表现。应用左旋多巴胺激活可缓解这些症状。从上图中可看出，多巴胺的缺乏可通过非直接通道起到过度抑制的作用。多巴胺的功能不仅限于对运动的控制，而且对其它的心理过程有影响。Schultz等对灵长类动物进行电生理的研究，发现在丘脑下核的一些多巴胺神经元仅对阳性强化性行为起反应。尼氏小体的多巴胺细胞主要支配丘脑，腹侧区(VTA)还分散有支配额叶皮层的多巴胺细胞，主要以皮层椎表细胞的树突为终端未稍。所以，多巴胺在认知过程中，其兴奋突触冲动与选择性地控制前额叶皮层功能有关[2,3]。
3. 多巴胺与发育
儿童ADHD被认为是巴金森氏病的一种类型，许多研究也证明该假设是有道理的。在三种单胺类物质中(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)，多巴胺在儿童发育过程中起积极作用。在以人类脑脊液中，多巴胺的浓度在两岁时达高峰，在以后10余年中很快降低，同时脑血管流量及代谢率也随之降低，总体活动水平也降低。在正常儿童中对其活动水平与巴多胺代谢的关系还未作过研究，但在成人及动物的研究中已经证明了二者呈相关。这似乎可得出结论，即供给儿童过量的、特殊的单胺类神经递质，可促进他们对环境、对世界的探索。这些物质的浓度可随着年龄的增长而逐渐降低。
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4. 多巴胺与ADHD
对单胺类在ADHD中的作用的研究是很困难的，因为对外周血、尿中单胺类及其代谢物的测定是非特异性的，只有脑脊液中多巴胺及其代谢产物香草酸(HVA)的浓度，才是中枢神经系统多巴胺功能的最好反映。有学者对29名患ADHD男孩的脑脊液中的HVA浓度进行了研究，发现其浓度与多动水平呈正相关[4]。对45例ADHD患儿对中枢神经兴奋剂反应的研究表明，有用药前脑脊液中HVA的浓度与症状的严重性有关，是对哌醋甲酯(利他林)、右旋苯异丙胺或匹莫林治疗反应的预测[5]，HVA浓度越高，对中枢神经兴奋剂的治疗反应越好。相一致的研究还有报道，用药后脑脊液中HVA的降低与行为改善呈正相关。大部分的脑脊液HVA来自丘脑下核，研究表明，多动水平与尾状核高浓度的HVA有关，在对动物以及人类的研究都证明了这一点。有的研究结果还表明，中枢神经兴奋剂的应用可导致脑脊液中的HVA的降低，这可能与通过减少尼氏小体多巴胺的释放有关。
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5. 多巴胺与中枢神经兴奋剂
象许多神经递质，单胺类(主要是多巴胺)在突触释放后，通过突前膜的特殊载体(Dopamine Transporter，DAT)摄入并失活[6]，进入神经末梢后，通过非特异的单胺类管状运载系统运输，最后被突触小泡包裹。哌醋甲酯可阻滞多巴胺和去甲肾上腺在突触前膜上的特殊载体DAT的功能，而苯丙胺阻滞其特异管状运载系统的功能。这样不仅影响了多巴胺、去甲肾上腺素，也影响了5-羟色胺的功能。还有人认为中枢神经兴奋剂在某种程度上抑制了单胺氧化酶(MAO)的活性，从而减少其对单胺类的分解代谢。无论何种机理，中枢神经兴奋剂的立即效应是增加了突触后效应。所以，单胺类回路是通过抑制位于突触前膜的多巴胺受体来完成长距离反馈与局部反馈的调节功能。这些自动受体可快速地调节突触神经递质的释放水平。中枢神经兴奋剂的治疗剂量问题是一个相当复杂的多因素问题，其中包括药理活性因素[7,8]。
6. 多巴胺的遗传与ADHD
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近年来，对ADHD病因的研究，有的学者提出了遗传学的理论。研究已发现ADHD患者中多巴胺特殊载体DAT和多巴胺亚型D4的特殊的分子结构上的异常[9,10]。有的研究已发现多巴胺受体D4的位基因和ADHD有相关意义[11,12]。在苍白球和前额叶发现有充足的D4[13]支持这人理论，但要明确这个机制，还有待于进一步的研究。
主要参考文献
[1]Saint-Cyr JA,Taylor AE,Nicholson K.Adv Neurol,1995;65:1～28
[2]Williams GV,Goldman Rakic PS.Nature,1995;376:572～575
[3]Sawaguchi T,Goldman Rakic PS.J Neurophysiol,1994;71:515～528
, http://www.100md.com
[4]Castellanox FX,Elia J.Kruesi MJ,et al.Psychiatry Res,1994;52:305～316
[5]Castellanos Fx,Elia J,Kruesi MJP,et al Neuropsychopharmacology,1996;14:125~137
[6]Bannon MJ,Granneman JG,Kapatos G.The Dopamine Transporter.Potential Involvement in Neuropsychiatric Disorders.In :Bloom FE,Kupfer DJ.eds.Psychopharmacology:The Fourth Generation of Progress.Nes York:Raven Press;1995:179～188
[7]Roth RH,Elsworth JD.Biochemical Pharmachology of Midbrain Dopamine Neurons.In:Blood FE,Kupfer DJ,eds.Psychophrmacology:The Fourth Generation of Progress.New York:Raven Press;1995:227～243
, 百拇医药
[8]Le Moal M.Mesocorticolimbic Dopaminergic Neurons.Functional and Regulatory Roles.In:Bloom FE, Kupfer DJ, eds.Psychopharmacology:The Fourth Generation of Progress.New York:Raven Press,1995:283～294
[9]Cook EH Jr, Stein MA,Krasowski MD,et al.Am J Hum Genet,1995;56:993～998
[10]LaHoste GJ,Swanson JM,Wigal SB,et al.Mol Psychiatry,1996;1:121～124
[11]Ebstein RP,Novick O,Umansky R,et al.Nat Genet,1996;12:78～80
[12]Benjamin J,Li L,Patterson C,et al.Nat Genet,1996;12:81～84
[13]Mrzljiak L,Bergson C,Pappy M,et al.Nature,1996;381:245～248
录入：任媛媛
校对：姬颖, http://www.100md.com