妊高征血管内皮细胞功能紊乱研究进展
作者：阳豫 刘俊英
单位：阳豫(郑州市第五人民医院妇产科， 河南 郑州 450003)；刘俊英(河南医科大学第三附属医院妇产科， 河南 郑州 450052)
关键词：
心血管病学进展000313中图分类号：R714.24 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0168-04
Advances in Research of Endothelial Cell Dysfunction in
Pregnancy Induced Hypertension
YANG Yu
, 百拇医药
(Department of Gynecotokology,Zhengzhou Fifth People's Hospital,Henan Zhengzhou 450003)
LIU Jun-ying
(Department of Gynecotokology,the Third Affiliated Hospital of Henan Medical University, Henan Zhengzhou 450052)
妊高征是严重影响母儿健康的妊娠期特有疾病。学者们对妊高征的研究迄今已逾百年，但其病因和发病机理仍未彻底阐明。其间提出不少妊高征发病学说，但均或多或少存在缺陷，尚不能全面透彻地解释妊高征发病机理。由于病因不清，对妊高征的防治造成困难。
近年来，对妊高征的研究取得了很大的进展，尽管仍未能解决病因问题，但理论得到更新，认识更加深入。血管内皮细胞损伤学说的提出是妊高征研究的转折点。
, 百拇医药
1 血管内皮细胞功能
血管内皮不只是简单的屏障作用，更有重要的内分泌功能，参与血管损伤的修复，维持凝血/抗凝平衡，甚至参与免疫反应。正常血管内皮细胞能产生血管紧张因子的拮抗因子，包括一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)等血管起源的舒张因子。NO和PGI2除具有舒血管活性外，还能抑制血小板聚集。和其它内皮起源的能激活循环中抗凝成分前体的蛋白分子一道，对阻止血管内血栓形成，保持循环通畅起重要作用。而且，正常功能的内皮细胞不仅仅能机械地滤过物质进出血管腔，它还有吞噬和吞饮作用，主动选择一些物质跨血管运动。这些功能一旦遭到破坏便会发生病理生理改变：对缩血管物质敏感性增加，激活凝血过程，血管壁的完整性丧失等，导致妊高征的特征变化。内皮细胞功能对维持妊娠非常重要。内皮细胞产物被用以解释正常妊娠时循环系统发生的生理变化。正常妊娠时尽管血容量增加，但血压下降，对血管活性物质的反应性降低。这些变化至少与血管内皮细胞产生的舒张因子增加而收缩因子减少有关[1]。
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2 血管内皮细胞激活
血管内皮细胞激活这一概念用来表示一种内皮细胞分化状态，指内皮细胞在亚死亡损伤或细胞因子刺激后所产生的反应，通常在动脉粥样硬化的病理发生中起着重要作用[2]。妊高征患者血管内皮细胞紊乱可能有多种因素参与，包括物理剪切力、缺氧、脂质过氧化物和其它循环成分。这些因素对胎盘床血管的影响非常重要，由于血管痉挛、螺旋动脉重铸障碍致使血管内剪切力增加，影响内皮细胞形态和功能；由于胎盘灌注减少引起的缺氧可直接刺激血管收缩和分泌血管通透因子。在招致急性机械或生化性损伤后，内皮细胞的这些变化可促进伤口愈合。但在慢性病理过程(如妊高征)的刺激下，这种反应产生的结果是血管持续痉挛，微血栓形成，血管完整性破坏和严重的生理功能失常，直至病因去除后才能恢复正常。
3 妊高征内皮细胞激活的证据
3.1 促分裂活性：内皮细胞损伤后的功能性反应之一是分泌或释放分裂性蛋白或多肽。在急性血管损伤，促分裂物质刺激血管平滑肌细胞增生、血管再生和修复。然而在慢性疾病状态如动脉粥样硬化和妊高征，血管内皮产生的丝裂原活性引起血管壁增生和肥厚，加剧血流量不。Taylor发现妊高征产前血浆中存在一种促分裂活性因子，分子量约150 000(15×104u)，其刺激成纤维细胞活性较产后48h血浆明显增高，而正常孕妇产前及产后血浆的促细胞增生活性无差异且低于妊高征产前血浆[3]。
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3.2 内皮素(endothelin,ET):内皮素是21个氨基酸的肽家族，为强烈的血管收缩因子。血管内皮细胞主要分泌ET-1，以旁分泌作用于临近血管平滑肌细胞。在正常情况下，血管内皮分泌微量的ET不足以引起血管收缩，但这种基础分泌量对其它血管活性物质有协同作用。ET-1是人子宫和肾脏血管的强力收缩因子。动物实验证明，持续静脉注射ET-1导致孕羊平均动脉压升高，子宫与肾血管阻力增大，最终发生蛋白尿[4]。大部分作者均测得妊高征血浆中ET-1含量显著高于正常妊娠血浆，但这些妊高征患者大都临床症状比较明显。有前瞻性研究发现中期妊娠(临床症状发生之前数月)，妊高征患者血中ET-1水平与正常妊娠对照组相比无差异。表明ET-1可能继发于血管内皮损伤，参与血管痉挛[5]。
3.3 VEGF：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor;VEGF)由于能引起血管增生和通透性增加在许多疾病的研究中受到重视。妊高征患者临床表现为水肿和蛋白尿，因此推测VEGF在发病中起一定的作用。最近有报道，妊高征患者血浆中VEGF浓度显著增高，但妊高征胎盘中VEGF mRNA水平反而降低[6]。提示妊高征患者循环中的VEGF并非来源于胎盘，支持VEGF为血管内皮激活的标志物。
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3.4 前列环素：内皮细胞能分泌前列环素类血管活性物质，生理状态以生成PGI2为主。PGI2能强力扩张血管，抑制血小板聚集。但PGI2化学性质极不稳定，通常测其代谢产物6-keto-PGF1α反映PGI2水平。内皮细胞不能储存PGI2，其在胞内由系列酶合成后释放入血。内皮细胞损伤后，PGI2合成减少，继发血管收缩，血小板聚集，血液凝固性增高。妊高征患者血浆和尿中PGI2代谢产物浓度下降，甚至在妊高征发病前数周即能测出[7]。
3.5 促凝因子：妊高征患者大多呈高凝状态，许多器官有微血栓形成，微血管和胎盘有纤维素沉积，表明体内凝血和纤溶系统功能异常。高凝状态继发于广泛血管内皮细胞激活。妊高征患者内皮细胞促凝蛋白表达增加，包括组织因子、Ⅷ因子、血小板激活因子、β-血栓球蛋白(β-thromboglobulin)以及凝血酶调制素(thrombomudin)。同样，纤溶抑制因子和抗血栓蛋白在血凝/纤溶平衡中也起重要作用。妊高征患者纤溶酶原激活抑制因子-1(PAI-1)和PAI-2浓度增高，并与疾病程度呈相关性[8]。
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3.6 内皮细胞粘附分子：内皮细胞损伤后表面粘附分子表达增多，如VCAM-1、ICAM-1，粘附循环中的粒细胞、单核细胞等，局部发生炎症反应。这些细胞激活后释放炎症介质，加重内皮损伤。妊高征患者血中ICAM-1、VCAM-1浓度增高，最早可于孕中期出现。近年来发现，内皮细胞表达一种特殊的纤维结合蛋白(fibronectin,FN)：cFN(cellular FN)，依其mRNA剪切方式可产生两种不同的结构域：ED-A和ED-B。ED-A cFN几乎只表达于血管内皮，并能分泌入细胞外基质。cFN在内皮细胞粘附、形态维护和迁移中起重要作用。正常情况下，cFN只占循环中FN的很小部分，因此是内皮细胞损伤较为敏感的指标。Lockwood等发现，晚期发生妊高征的妇女孕中期血浆中ED-A cFN水平已经明显升高，且对妊娠期高血压的类型有鉴别作用[9]。
4 内皮细胞毒性因子
近年来，许多学者一直致力于寻找妊高征患者循环中的内皮细胞毒性因子。尽管已确认一些因素对内皮细胞有损伤作用，但迄今尚无证据表明内皮损伤是某种单一成分作用的结果。现在的观点认为：妊高征的病理发生是多因素的，其中脂质过氧化反应最为重要。
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4.1 氧自由基与脂质过氧化：自由基是带有不配对电子的分子、原子或离子，如O÷2、OH-等。生理条件下，机体产生和清除自由基的过程处于平衡状态，自由基量很少，不会损伤机体。妊高征患者由于体内抗氧化成分不足或缺乏，内源性自由基得不到及时清除，造成对机体的损伤。脂质过氧化是所有组织与细胞的正常代谢过程，将不饱和脂肪酸氧化为脂质过氧化物及一系列代谢物。脂质过氧化的一个重要机制就是自由基反应过程。产生R-、RO-、ROO-等自由基与ROOH。妊娠时胎盘是体内过氧化产物的主要来源，组织缺氧再灌注是发生脂质过氧化的重要诱因。
NO也是一种自由基，其与O÷2反应生成ONOO-，使NO扩血管作用减弱。ONOO-本身为一强烈的促氧化物，同时ONOO-能与蛋白质的酪氨酸残基反应，妨碍酪氨酸磷酸化或去磷酸化，影响细胞内部信号传导[10]。近年发现一种新的类似于前列腺素的血管活性物质：isoprostanes，由自由基直接氧化膜上花生四烯酸而成，具有血管收缩作用。妊高征患者血和胎盘中isoprostanes含量升高[11]。自由基还能促进内皮细胞ET-1生成增多。
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氧自由基能直接氧化低密度脂蛋白(LDL)，氧化型LDL(ox-LDL)是引起动脉粥样硬化的重要血浆成分，它极易沉积于血管壁，干扰内皮细胞抗凝因子凝血酶调制素(thrombomudulin)基因转录，但ICAM-1的粘附分子基因转录增强。LDL氧化的同时伴溶血磷脂酰胆碱(lysophophatidylcholine)释放增加，后者诱导内皮细胞表达VCAM-1[12]。ox-LDL在体外可直接诱导培养的人脐静脉内皮细胞凋亡。
4.2 肿瘤坏死因子-α：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)能激活内皮细胞，刺激产生血小板源性生长因子(PDGF)，并使动物肾小球血管内皮细胞损伤。TNF-α还能激活Ⅱ型磷脂酶A2(PLA2)，促进前列腺素合成。妊高征患者胎盘组织和血浆中Ⅱ型PLA2浓度增高可能与过量TNF-α有关，其血浆TNF-α水平明显高于正常孕妇。而且体外实验发现，胎盘绒毛在缺氧条件下培养，TNF-α产量较常氧下增多[13]。TNF-α直接作用于线粒体电子传递过程，增加氧自由基生成和加重过氧化反应。TNF-α还参与脂代谢调节，其降低脂蛋白脂酶活性，增强脂肪组织脂解，加重妊高征患者高脂血症和胰岛素抵抗[14]。
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4.3 游离脂肪酸(FFA)：大规模调查研究发现，母亲肥胖与发生妊高征危险性之间存在相关性。健康初产妇排除其它因素外若孕前体重不超过预期值的20%，妊高征发生率为4.0%，而孕前体重超过20%的初产妇其发生率为9.7%[15]。另外，妊娠后血清总不饱和脂肪酸浓度较非孕妇女并无差异，但非酯化脂肪酸(NEFA)浓度在妊高征患者高于正常孕妇，在部分患者可先于临床症状数月出现。脂肪酸是细胞膜脂质结构和前列腺素合成的供体，也是重要的能量来源。由于其固有的毒性作用且不饱和NEFA易产生自由基，体内有多种机制来调控NEFA浓度。血清中脂溶活性增高可能是妊高征妇女血中高NEFA的原因。溶血磷脂酶催化磷脂释放游离脂肪酸，妊高征患者此酶活性增高[16]。有迹象表明，母血循环中脱落的胎盘滋养细胞微绒毛膜可能也是一种溶血磷脂酶的来源，妊高征患者由于胎盘缺血缺氧有更多的细胞碎片进入母血。妊高征患者血中肝脂酶浓度也较正常妊娠妇女升高。妊娠期胎盘分泌的hPL能直接作用于母体脂肪细胞，并结合生长激素受体和增加对内源性儿茶酚胺的敏感性释放出游离脂肪酸。妊高征妇女血中hPL浓度增高[17]。妊高征患者血中高浓度的游离脂肪酸为脂质过氧化提供了大量的底物。
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血中FFA浓度增高可促使血管内皮细胞合成甘油三酯，甘油三酯堆积降低内皮细胞PGI2产量。FFA还促进内皮细胞发生过氧化反应，激活转录因子NF-κB，使组织因子、Ⅷ因子等促凝物质表达增多[18]。
4.4 VLDL：体外实验发现极低密度脂蛋白(VLDL)可损伤血管内皮细胞，而血浆白蛋白在PI(等电点时的PH值)为6.5时可保护内皮细胞免受损伤。对培养的内皮细胞形态学观察发现，血浆白蛋白的防毒活性构型TxPA与VLDL的比值在维持细胞的完整性中起重要作用。当比值高时，细胞正常生长；比值低时，内皮细胞摄取大量脂质，细胞核周出现空泡，在接触30分钟内发生细胞毒性变化，约8小时大部分细胞变圆，与培养皿脱离。妊高征患者血浆TxPA减少，白蛋白转变成一种酸性构型，致使TxPA/VLDL比值降低，失去保护作用。这种比例失调与妊高征血中非酯化脂肪酸浓度增加有关，非酯化脂肪酸与白蛋白比例增高时可导致白蛋白由PI5.6向PL4.8转化[19]。VLDL还能促使内皮细胞释放PAI-1，PAI-1抑制纤溶酶原激活因子，导致血凝/纤溶失衡[20]。
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4.5 合体滋养细胞微绒毛膜(STBM)：Smarason等[21]从正常妊娠和妊高征孕妇胎盘分离出STBM，发现二者均能抑制体外培养的血管内皮细胞增殖，而且抑制程度相同，对内皮细胞单层结构改变的形态相似。据此，他们假设是因为母血中混入的合体滋养细胞成分损伤了全身血管内皮。尽管正常孕妇胎盘也有这种作用，但妊高征患者血中滋养细胞成分增多。后来，他们又发现妊高征孕妇外周血浆具有抑制血管内皮细胞增殖的能力，但血清却失去这种作用。将STBM加入男子外周血中，也出现类似结果。Cockell等[22]用制备的STBM囊泡灌注去甲肾上腺素预先处理过的皮下小动脉，观察对乙酰胆碱舒血管作用的影响，同时用生理盐水和红细胞膜灌注作对照。结果发现灌注2小时后，对照组不影响小动脉对乙酰胆碱的反应，而STBM组对其反应明显降低。电镜证实，反应组小动脉内皮中断，细胞器扭曲，内皮下平滑肌细胞正常。新近，有学者采用多种抗滋养细胞膜抗体，通过免疫荧光和流式细胞技术来检测妊高征患者血浆中STBM浓度。结果发现，妊高征妇女外周及子宫静脉血浆中的STBM水平均高于正常妊娠妇女并且子宫静脉血浆中浓度高于外周血浆，证实了胎盘滋养细胞脱落STBM进入母血循环。他们还发现，妊高征患者血浆抑制血管内皮细胞增殖活性与血浆中STBM浓度呈相关性[23]。
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妊高征患者微绒毛呈棒状改变，局部有坏死和脱落。尽管整个滋养细胞难以到达母体全身循环，但妊高征孕妇可能有更多的滋养细胞碎片脱落入血，影响血管内皮的正常功能。
总之，现有的临床和实验证据表明，妊高征的病理基础是血管内皮细胞功能紊乱，循环中的血浆成分是造成内皮细胞损伤最可能的原因。鉴于胎盘在妊高征发病中的特殊作用，内皮细胞毒性因子很可能是起源于胎盘。妊高征胎盘由于滋养细胞侵入较浅而缺血/缺氧，当再灌注时便产生大量过氧化反应，同时释放毒性因子进入母血循环。但妊高征胎盘是否发生缺血/缺氧-再灌注损伤、释放何种毒性因子尚需进一步证实。
[ 参 考 文 献 ]
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收稿日期：1998-12-12
修回日期：2000-01-18, 百拇医药
单位：阳豫(郑州市第五人民医院妇产科， 河南 郑州 450003)；刘俊英(河南医科大学第三附属医院妇产科， 河南 郑州 450052)
关键词：
心血管病学进展000313中图分类号：R714.24 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0168-04
Advances in Research of Endothelial Cell Dysfunction in
Pregnancy Induced Hypertension
YANG Yu
, 百拇医药
(Department of Gynecotokology,Zhengzhou Fifth People's Hospital,Henan Zhengzhou 450003)
LIU Jun-ying
(Department of Gynecotokology,the Third Affiliated Hospital of Henan Medical University, Henan Zhengzhou 450052)
妊高征是严重影响母儿健康的妊娠期特有疾病。学者们对妊高征的研究迄今已逾百年，但其病因和发病机理仍未彻底阐明。其间提出不少妊高征发病学说，但均或多或少存在缺陷，尚不能全面透彻地解释妊高征发病机理。由于病因不清，对妊高征的防治造成困难。
近年来，对妊高征的研究取得了很大的进展，尽管仍未能解决病因问题，但理论得到更新，认识更加深入。血管内皮细胞损伤学说的提出是妊高征研究的转折点。
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1 血管内皮细胞功能
血管内皮不只是简单的屏障作用，更有重要的内分泌功能，参与血管损伤的修复，维持凝血/抗凝平衡，甚至参与免疫反应。正常血管内皮细胞能产生血管紧张因子的拮抗因子，包括一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)等血管起源的舒张因子。NO和PGI2除具有舒血管活性外，还能抑制血小板聚集。和其它内皮起源的能激活循环中抗凝成分前体的蛋白分子一道，对阻止血管内血栓形成，保持循环通畅起重要作用。而且，正常功能的内皮细胞不仅仅能机械地滤过物质进出血管腔，它还有吞噬和吞饮作用，主动选择一些物质跨血管运动。这些功能一旦遭到破坏便会发生病理生理改变：对缩血管物质敏感性增加，激活凝血过程，血管壁的完整性丧失等，导致妊高征的特征变化。内皮细胞功能对维持妊娠非常重要。内皮细胞产物被用以解释正常妊娠时循环系统发生的生理变化。正常妊娠时尽管血容量增加，但血压下降，对血管活性物质的反应性降低。这些变化至少与血管内皮细胞产生的舒张因子增加而收缩因子减少有关[1]。
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2 血管内皮细胞激活
血管内皮细胞激活这一概念用来表示一种内皮细胞分化状态，指内皮细胞在亚死亡损伤或细胞因子刺激后所产生的反应，通常在动脉粥样硬化的病理发生中起着重要作用[2]。妊高征患者血管内皮细胞紊乱可能有多种因素参与，包括物理剪切力、缺氧、脂质过氧化物和其它循环成分。这些因素对胎盘床血管的影响非常重要，由于血管痉挛、螺旋动脉重铸障碍致使血管内剪切力增加，影响内皮细胞形态和功能；由于胎盘灌注减少引起的缺氧可直接刺激血管收缩和分泌血管通透因子。在招致急性机械或生化性损伤后，内皮细胞的这些变化可促进伤口愈合。但在慢性病理过程(如妊高征)的刺激下，这种反应产生的结果是血管持续痉挛，微血栓形成，血管完整性破坏和严重的生理功能失常，直至病因去除后才能恢复正常。
3 妊高征内皮细胞激活的证据
3.1 促分裂活性：内皮细胞损伤后的功能性反应之一是分泌或释放分裂性蛋白或多肽。在急性血管损伤，促分裂物质刺激血管平滑肌细胞增生、血管再生和修复。然而在慢性疾病状态如动脉粥样硬化和妊高征，血管内皮产生的丝裂原活性引起血管壁增生和肥厚，加剧血流量不。Taylor发现妊高征产前血浆中存在一种促分裂活性因子，分子量约150 000(15×104u)，其刺激成纤维细胞活性较产后48h血浆明显增高，而正常孕妇产前及产后血浆的促细胞增生活性无差异且低于妊高征产前血浆[3]。
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3.2 内皮素(endothelin,ET):内皮素是21个氨基酸的肽家族，为强烈的血管收缩因子。血管内皮细胞主要分泌ET-1，以旁分泌作用于临近血管平滑肌细胞。在正常情况下，血管内皮分泌微量的ET不足以引起血管收缩，但这种基础分泌量对其它血管活性物质有协同作用。ET-1是人子宫和肾脏血管的强力收缩因子。动物实验证明，持续静脉注射ET-1导致孕羊平均动脉压升高，子宫与肾血管阻力增大，最终发生蛋白尿[4]。大部分作者均测得妊高征血浆中ET-1含量显著高于正常妊娠血浆，但这些妊高征患者大都临床症状比较明显。有前瞻性研究发现中期妊娠(临床症状发生之前数月)，妊高征患者血中ET-1水平与正常妊娠对照组相比无差异。表明ET-1可能继发于血管内皮损伤，参与血管痉挛[5]。
3.3 VEGF：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor;VEGF)由于能引起血管增生和通透性增加在许多疾病的研究中受到重视。妊高征患者临床表现为水肿和蛋白尿，因此推测VEGF在发病中起一定的作用。最近有报道，妊高征患者血浆中VEGF浓度显著增高，但妊高征胎盘中VEGF mRNA水平反而降低[6]。提示妊高征患者循环中的VEGF并非来源于胎盘，支持VEGF为血管内皮激活的标志物。
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3.4 前列环素：内皮细胞能分泌前列环素类血管活性物质，生理状态以生成PGI2为主。PGI2能强力扩张血管，抑制血小板聚集。但PGI2化学性质极不稳定，通常测其代谢产物6-keto-PGF1α反映PGI2水平。内皮细胞不能储存PGI2，其在胞内由系列酶合成后释放入血。内皮细胞损伤后，PGI2合成减少，继发血管收缩，血小板聚集，血液凝固性增高。妊高征患者血浆和尿中PGI2代谢产物浓度下降，甚至在妊高征发病前数周即能测出[7]。
3.5 促凝因子：妊高征患者大多呈高凝状态，许多器官有微血栓形成，微血管和胎盘有纤维素沉积，表明体内凝血和纤溶系统功能异常。高凝状态继发于广泛血管内皮细胞激活。妊高征患者内皮细胞促凝蛋白表达增加，包括组织因子、Ⅷ因子、血小板激活因子、β-血栓球蛋白(β-thromboglobulin)以及凝血酶调制素(thrombomudin)。同样，纤溶抑制因子和抗血栓蛋白在血凝/纤溶平衡中也起重要作用。妊高征患者纤溶酶原激活抑制因子-1(PAI-1)和PAI-2浓度增高，并与疾病程度呈相关性[8]。
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3.6 内皮细胞粘附分子：内皮细胞损伤后表面粘附分子表达增多，如VCAM-1、ICAM-1，粘附循环中的粒细胞、单核细胞等，局部发生炎症反应。这些细胞激活后释放炎症介质，加重内皮损伤。妊高征患者血中ICAM-1、VCAM-1浓度增高，最早可于孕中期出现。近年来发现，内皮细胞表达一种特殊的纤维结合蛋白(fibronectin,FN)：cFN(cellular FN)，依其mRNA剪切方式可产生两种不同的结构域：ED-A和ED-B。ED-A cFN几乎只表达于血管内皮，并能分泌入细胞外基质。cFN在内皮细胞粘附、形态维护和迁移中起重要作用。正常情况下，cFN只占循环中FN的很小部分，因此是内皮细胞损伤较为敏感的指标。Lockwood等发现，晚期发生妊高征的妇女孕中期血浆中ED-A cFN水平已经明显升高，且对妊娠期高血压的类型有鉴别作用[9]。
4 内皮细胞毒性因子
近年来，许多学者一直致力于寻找妊高征患者循环中的内皮细胞毒性因子。尽管已确认一些因素对内皮细胞有损伤作用，但迄今尚无证据表明内皮损伤是某种单一成分作用的结果。现在的观点认为：妊高征的病理发生是多因素的，其中脂质过氧化反应最为重要。
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4.1 氧自由基与脂质过氧化：自由基是带有不配对电子的分子、原子或离子，如O÷2、OH-等。生理条件下，机体产生和清除自由基的过程处于平衡状态，自由基量很少，不会损伤机体。妊高征患者由于体内抗氧化成分不足或缺乏，内源性自由基得不到及时清除，造成对机体的损伤。脂质过氧化是所有组织与细胞的正常代谢过程，将不饱和脂肪酸氧化为脂质过氧化物及一系列代谢物。脂质过氧化的一个重要机制就是自由基反应过程。产生R-、RO-、ROO-等自由基与ROOH。妊娠时胎盘是体内过氧化产物的主要来源，组织缺氧再灌注是发生脂质过氧化的重要诱因。
NO也是一种自由基，其与O÷2反应生成ONOO-，使NO扩血管作用减弱。ONOO-本身为一强烈的促氧化物，同时ONOO-能与蛋白质的酪氨酸残基反应，妨碍酪氨酸磷酸化或去磷酸化，影响细胞内部信号传导[10]。近年发现一种新的类似于前列腺素的血管活性物质：isoprostanes，由自由基直接氧化膜上花生四烯酸而成，具有血管收缩作用。妊高征患者血和胎盘中isoprostanes含量升高[11]。自由基还能促进内皮细胞ET-1生成增多。
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氧自由基能直接氧化低密度脂蛋白(LDL)，氧化型LDL(ox-LDL)是引起动脉粥样硬化的重要血浆成分，它极易沉积于血管壁，干扰内皮细胞抗凝因子凝血酶调制素(thrombomudulin)基因转录，但ICAM-1的粘附分子基因转录增强。LDL氧化的同时伴溶血磷脂酰胆碱(lysophophatidylcholine)释放增加，后者诱导内皮细胞表达VCAM-1[12]。ox-LDL在体外可直接诱导培养的人脐静脉内皮细胞凋亡。
4.2 肿瘤坏死因子-α：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)能激活内皮细胞，刺激产生血小板源性生长因子(PDGF)，并使动物肾小球血管内皮细胞损伤。TNF-α还能激活Ⅱ型磷脂酶A2(PLA2)，促进前列腺素合成。妊高征患者胎盘组织和血浆中Ⅱ型PLA2浓度增高可能与过量TNF-α有关，其血浆TNF-α水平明显高于正常孕妇。而且体外实验发现，胎盘绒毛在缺氧条件下培养，TNF-α产量较常氧下增多[13]。TNF-α直接作用于线粒体电子传递过程，增加氧自由基生成和加重过氧化反应。TNF-α还参与脂代谢调节，其降低脂蛋白脂酶活性，增强脂肪组织脂解，加重妊高征患者高脂血症和胰岛素抵抗[14]。
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4.3 游离脂肪酸(FFA)：大规模调查研究发现，母亲肥胖与发生妊高征危险性之间存在相关性。健康初产妇排除其它因素外若孕前体重不超过预期值的20%，妊高征发生率为4.0%，而孕前体重超过20%的初产妇其发生率为9.7%[15]。另外，妊娠后血清总不饱和脂肪酸浓度较非孕妇女并无差异，但非酯化脂肪酸(NEFA)浓度在妊高征患者高于正常孕妇，在部分患者可先于临床症状数月出现。脂肪酸是细胞膜脂质结构和前列腺素合成的供体，也是重要的能量来源。由于其固有的毒性作用且不饱和NEFA易产生自由基，体内有多种机制来调控NEFA浓度。血清中脂溶活性增高可能是妊高征妇女血中高NEFA的原因。溶血磷脂酶催化磷脂释放游离脂肪酸，妊高征患者此酶活性增高[16]。有迹象表明，母血循环中脱落的胎盘滋养细胞微绒毛膜可能也是一种溶血磷脂酶的来源，妊高征患者由于胎盘缺血缺氧有更多的细胞碎片进入母血。妊高征患者血中肝脂酶浓度也较正常妊娠妇女升高。妊娠期胎盘分泌的hPL能直接作用于母体脂肪细胞，并结合生长激素受体和增加对内源性儿茶酚胺的敏感性释放出游离脂肪酸。妊高征妇女血中hPL浓度增高[17]。妊高征患者血中高浓度的游离脂肪酸为脂质过氧化提供了大量的底物。
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血中FFA浓度增高可促使血管内皮细胞合成甘油三酯，甘油三酯堆积降低内皮细胞PGI2产量。FFA还促进内皮细胞发生过氧化反应，激活转录因子NF-κB，使组织因子、Ⅷ因子等促凝物质表达增多[18]。
4.4 VLDL：体外实验发现极低密度脂蛋白(VLDL)可损伤血管内皮细胞，而血浆白蛋白在PI(等电点时的PH值)为6.5时可保护内皮细胞免受损伤。对培养的内皮细胞形态学观察发现，血浆白蛋白的防毒活性构型TxPA与VLDL的比值在维持细胞的完整性中起重要作用。当比值高时，细胞正常生长；比值低时，内皮细胞摄取大量脂质，细胞核周出现空泡，在接触30分钟内发生细胞毒性变化，约8小时大部分细胞变圆，与培养皿脱离。妊高征患者血浆TxPA减少，白蛋白转变成一种酸性构型，致使TxPA/VLDL比值降低，失去保护作用。这种比例失调与妊高征血中非酯化脂肪酸浓度增加有关，非酯化脂肪酸与白蛋白比例增高时可导致白蛋白由PI5.6向PL4.8转化[19]。VLDL还能促使内皮细胞释放PAI-1，PAI-1抑制纤溶酶原激活因子，导致血凝/纤溶失衡[20]。
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4.5 合体滋养细胞微绒毛膜(STBM)：Smarason等[21]从正常妊娠和妊高征孕妇胎盘分离出STBM，发现二者均能抑制体外培养的血管内皮细胞增殖，而且抑制程度相同，对内皮细胞单层结构改变的形态相似。据此，他们假设是因为母血中混入的合体滋养细胞成分损伤了全身血管内皮。尽管正常孕妇胎盘也有这种作用，但妊高征患者血中滋养细胞成分增多。后来，他们又发现妊高征孕妇外周血浆具有抑制血管内皮细胞增殖的能力，但血清却失去这种作用。将STBM加入男子外周血中，也出现类似结果。Cockell等[22]用制备的STBM囊泡灌注去甲肾上腺素预先处理过的皮下小动脉，观察对乙酰胆碱舒血管作用的影响，同时用生理盐水和红细胞膜灌注作对照。结果发现灌注2小时后，对照组不影响小动脉对乙酰胆碱的反应，而STBM组对其反应明显降低。电镜证实，反应组小动脉内皮中断，细胞器扭曲，内皮下平滑肌细胞正常。新近，有学者采用多种抗滋养细胞膜抗体，通过免疫荧光和流式细胞技术来检测妊高征患者血浆中STBM浓度。结果发现，妊高征妇女外周及子宫静脉血浆中的STBM水平均高于正常妊娠妇女并且子宫静脉血浆中浓度高于外周血浆，证实了胎盘滋养细胞脱落STBM进入母血循环。他们还发现，妊高征患者血浆抑制血管内皮细胞增殖活性与血浆中STBM浓度呈相关性[23]。
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妊高征患者微绒毛呈棒状改变，局部有坏死和脱落。尽管整个滋养细胞难以到达母体全身循环，但妊高征孕妇可能有更多的滋养细胞碎片脱落入血，影响血管内皮的正常功能。
总之，现有的临床和实验证据表明，妊高征的病理基础是血管内皮细胞功能紊乱，循环中的血浆成分是造成内皮细胞损伤最可能的原因。鉴于胎盘在妊高征发病中的特殊作用，内皮细胞毒性因子很可能是起源于胎盘。妊高征胎盘由于滋养细胞侵入较浅而缺血/缺氧，当再灌注时便产生大量过氧化反应，同时释放毒性因子进入母血循环。但妊高征胎盘是否发生缺血/缺氧-再灌注损伤、释放何种毒性因子尚需进一步证实。
[ 参 考 文 献 ]
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收稿日期：1998-12-12
修回日期：2000-01-18, 百拇医药