重组生长激素治疗扩张型心肌病的研究进展
作者：蓝景生 王晋明 李建军 李庚山
单位：湖北医科大学附属一医院心血管内科， 湖北 武汉 430060
关键词：
心血管病学进展000312中图分类号：R542.2；Q575+.11 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0166-02
Advances in Research of Recombinant Growth
Hormone Therapy in Dilated Cardiomyopathy
LAN Jing-sheng, WANG Jin-ming, LI Jian-jun, LI Geng-shan
, 百拇医药
(Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Hubei Medical University,Hubei Wuhan 430060)
扩张型心肌病(DCM)是病因未明的左心室进行性扩张或双心室进行性扩张，可伴有不同程度室壁增厚，心脏重量增加，心肌收缩功能减退。其病因可能与感染、自身免疫异常、各种代谢异常以及家族遗传性等有关[1]。由于其病因及发病机理尚不清楚，不少学者针对其可能的病因而为改善临床症状的治疗进行探索，其中重组生长激素(Recombinant growth hormone;rGH)的治疗近年来已引起临床的极大关注。
1 重组生长激素治疗的作用原理
rGH治疗DCM的作用原理尚不清楚。近年来，有越来越多的证明表明[2，]：生长激素/胰岛素样生长因子-I轴对正常或异常人和实验动物的心血管系统具有特殊效应，生长激素直接或间接通过血浆中的胰岛素样生长因子(IGFs)行使它的作用。Theusen等[3]研究短期应用rGH对11例正常男性的心脏效应，经7天皮下注射rGH，结果发现受试者心排血量、心肌收缩力、心率和缩短分数增高，收缩末期内径减少，而心肌舒张参数没有改变。动物实验发现[4-5]rGH通过提高血中胰岛素样生长因子-I水平，对心肌细胞有肥大效应并能增加肌凝蛋白的轻链-α和向宇蛋白-I的基因转录而使心肌细胞肥大，增加钙离子势能反应，提高心脏指数，降低外周阻力。Fazio等[6]研究表明：rGH还可以降低DCM患者心肌耗氧量和心肌能量代谢。
, 百拇医药
DCM的发展与异常神经体液激活有关，交感神经张力持续升高，使血浆去甲肾上腺素浓度明显升高，衰竭心脏中β-受体-G蛋白-腺苷环化酶复合物成分下调。促使β1-受体密度降低，导致衰竭的心脏对β-肾上腺素刺激敏感性降低，心肌收缩力下降。Capaldo等[7]用rGH治疗DCM 3个月，可明显地抑制心肌的去甲肾上腺素释放。同时生长激素还可以调整α-肾上腺素受体及β-肾上腺素受体对心血管系统的反应，亦可增加β-受体的数量及其反应性[8]。
DCM发生充血性心衰与心肌胶原网架破坏、单个心肌横桥循环率及横桥数下降有关。心肌间力的传递是通过胶原网架完成，并保持细胞间舒缩的协调性。胶原网架的破坏，使细胞或细胞群之间失去了舒缩协调耦联作用，同时心肌失去了网架的支持固定作用而抗变性降低使心肌扩张，心收缩功能下降。重组生长激素可增强保护心肌细胞间质的胶原支架结构，同时可以增加心肌的横桥数，达到增强心肌收缩力[9]。
, 百拇医药
人体内的生长激素分泌随年龄的增大而减少。生长激素缺乏可引起DCM[10]，同时研究表明DCM患者血中生长激素水平降低[11，12]。最近Acevedo等[13]于1997年报道9例DCM病人血中生长激素水平及胰岛样生长因子水平明显低于同年龄层及同性别的正常人。用rGH替代治疗可改善患者的临床症状和各种代谢失衡。
DCM患者常伴有左心室血栓形成，血栓形成与纤维蛋白原和纤维蛋白溶解酶原活化抑制因子水平有关。rGH可降低这些肽的产生，预防血栓形成[14]。
DCM出现生理情况低下是由原发肌肉异常而引起，rGH可增加瘦弱身体的重量及肌肉强度并改善生活质量，对整个心血管系统和整个身体组织有益[15]。
2 临床应用及疗效
, 百拇医药
rGH应用于临床10多年来，全世界已有近10万垂体侏儒症儿童接受治疗[16]。对用于治疗DCM，国外仅处于研究阶段，国内尚未见文献报道。目前大多数临床研究均用小剂量rGH皮下注射来治疗DCM。Fazio等[6]用4U rGH皮下注射，隔日一次来治疗7例DCM，男性5例，女性2例，平均年龄46±9岁，有中度至重度心衰，连续治疗3个月，停用rGH后再观察3个月。结果显示终末-收缩期壁应力显著下降，由平均144±11至85±8dyn/cm2(14.4±1.1至8.5±0.8 Pa)，p<0.001。rGH改善心排血量，在运动时尤为明显，由7.4±0.7至9.7±0.9L/min,p=0.003；降低心肌耗氧量，由56±6至39±5mL/min，p=0.05；增强心室工作，心室机械效率增高，由9%±2%至21%±5%，p=0.006。同时减少等容舒张时间，改善临床症状和提高生活质量，增加运动能力。Osterziel等[17]用rGH治疗7例DCM，左室壁应力下降40%，左室射血分数由34%增至47%，心衰症状明显减轻，心肌功能及室壁厚度增加。Vocterrani等[18]用rGH治疗12例充血性心衰，8例为缺血性心脏，4例为DCM。用0.1U/kg每天静注，用药24小时后，血中胰岛素样生长因子增加50%，心脏指数由2.1±0.6 L至3.3±1.2 L·min-1·m-2，其中有一例心脏指数由3.0降至2.8 L·min-1·m-2，肺动脉都有不同程度下降。重组生长激素与多巴酚丁胺及二磷酸脂酶抑制剂相比，rGH对充血性心衰有快速治疗作用。O'Driscou等[19]用大剂量rGH治疗2例晚期心衰，1例用14U rGH每天皮下注射，连用7天，1例用10U每天，连用6个星期，停药3周后观察，2例病人体重明显增加，心功能得到改善，运动耐量增加，最近Osterziel等[20]用随机、双盲、对照试验研究rGH治疗DCM的疗效，有50例病人进入试验，男性43例，用rGH皮下注射每天2U，平均观察96天，其中1例病人治疗6周后因心衰加重而停药。试验结果显示：左室重量实验组比对照组增加27%，p=0.000 1，血中胰岛素样生长因子-I对照组实验后比实验前降低19ng/mL，而实验组试验后比试验前增加77ng/mL,p=0.000 1，左室收缩壁应力、平均血压、收缩期外周血管阻力、左心室射血分数统计学上无明显差异。
, 百拇医药
rGH治疗DCM，可望达到病因治疗和症状治疗的目的，短期疗效较为肯定，长期疗效还不明确，有待进一步研究。
3 重组生长激素治疗可能引起的副作用
rGH短期治疗一般不会引起明显的副反应，长期应用有可能会引起水肿、关节痛、腕管综合征，罕见的有高血压、颅内高压、房颤、头痛、耳鸣和轻微血糖升高、呼吸系统损伤、血液系统及神经系统的癌变[21]。在Fazio等[6]研究中，无1例发生副反应。而在Osterziel等[20]研究中有1例心衰加重，实验组及对照组各有6例出现关节痛，其中实验组有1例出现中等度关节痛，但能坚持用药。实验组中有1例发生眩晕，但Holter监测没有发生恶性心律失常。总之，rGH短期应用还是比较安全，长期应用还有待观察。
4 重组生长激素治疗扩张型心肌病及心力衰竭可行性评价
, 百拇医药
rGH作为一种药物治疗DCM，其不仅费用昂贵，而且也具有一定的危险度，同时其能否影响DCM的死亡率目前尚不清楚。但rGH应用已为DCM提供了一种新的治疗选择，特别对于生长激素缺乏的DCM患者以及晚期的DCM患者是有必要的。首先晚期的DCM患者目前最佳的治疗还是心脏移植，这类病人在等待心脏供体期间，rGH可作为一种过渡性治疗。其次，需要心脏移植患者，由于心脏供体难以获得，rGH应用可提高其生活质量。再次有些患者需要紧急治疗方式，rGH应用可提供一种相对有效的方法[21]。
[ 参 考 文 献 ]
[1]Dec GM,Fuster V.Idiopathic dilated cardiomyopathy[J].N Engl J Med,1994,311:1564-1575
[2]Lombardi G,Colao A,Ferone D,et al.Effect of growth hormone on cardiac function[J].Horm Res,1997,48(suppl 4):38-42
, 百拇医药
[3]Theusen L,Christiansen JS,Sorensen KE,et al.Increased myocardial contractility following growth hormone administration in normal man:a echocardiographic study[J].Dan Med Bull,1988,35:193-196
[4]Cittadini A,Stromer H,Katz SE,et al.Differential cardiac effects of growth hormone and insulin-like growth factor-I in rat[J].Circulation,1996,93:800-809
[5]Stormor H,Cittadini A,Dollglas PS,et al.Exogenously administered growth hormone and insulin-like growth factor-I alter intracelluar Ca2+ handing and enhanced cardiac performance[J].Circ Res,1996,79:227-236
, 百拇医药
[6]Fazio S,Sabatinl D,Capalado B,et al.A preliminary study of growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy[J].N Engl J Med,1996,34(13):809-814
[7]Capaldo B,Lembo G,Rendina V,et al.Sympathic deactivation by growth hormone treatment in patients with dilated cardiomyopathy[J].Eur heart J,1998,19(4):623-627
[8]Cittadini A,Stroner H,Katz SE,et al.Growth hormone modulates cardiac function and β adrenergic response[J].Circulation,1995,92(suppl-I):184
, http://www.100md.com
[9]Hasenfass G,Mulieri LA,Leavitt BJ,et al.Contractile protein function in failing and unfailing human myocardium[J].Basic Res Cardiol,1992,87:107-116
[10]Silverman BL,Friedlonder JR.IS growth hormone good for heart[J].J Pediatr,1997,131(1 pt 3):S70-S74
[11]Giustina A,Larusso R,Borghett V,et al.Impaired spontaneous growth hormone secretion in severe dilated cardiomyopathy[J].Am Heart J,1996,136(3):620-622
, 百拇医药
[12]Mangieri E,Croce CT,Tanzilli G,et al.Blood levels of somatotropic hormone in patients with various degrees of heart failure[J].G Ital Cardiol,1994,24(7):845-852
[13]Aceredo M,Corboden R,Grodoy I,et al.Growth hormone deficiency inpatients with chronic heart failure[J].Rev Med Child,1997,125(1):30-35
[14]Johansson JO,Landin K,Tengborn L,et al.High fibrinogen and plas-minogen activator inhibitor activity in growth hormone deficient adults [J].Arterioscler Thromb,1994,14:434-437
, 百拇医药
[15]Massie B,Conlvay M,Yonge R,et al.Skeletal muscle metabolism in patients with congestive heart failure:relation to clinical severity and blood flow[J].Circulation,1987,76:1009-1019
[16]Blethen SL.National cooperation growth study-experience[J].J Clin Endocrino Metab,1996,81:1704
[17]Osterziel KJ,Naokus U,Willenbrock R,et al.Therapy of dilated car-diomyopathy with recombinant human growth hormone[J].Z Kardiol, 1997,86(10):803-811
, 百拇医药
[18]Volterrani M,Desenzani P,Lorusso R,et al.haemodymamic effects of intravenous growth hormone in cogestive heart failure[J].Lancet,1997,349:1067-1068
[19]O'Driscod JG,Green DJ,Ireland M,et al.Treatment of end-stage cardiac failure with growth hormone[J].Lancet,1997,349:1068
[20]Osterziel KJ,Strohm O,Schuler J,et al.Randomized double-blind, placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in pa-tients with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy[J]. Lancet,1998,351:1233-1237
[21]Dreifuss P.Die The rapie der terminalen dilatativen kardiomyo-pathie with Wachstumshormon[J].Z Kardiol,1998,87(6):425-435
收稿日期：1999-02-08, 百拇医药
单位：湖北医科大学附属一医院心血管内科， 湖北 武汉 430060
关键词：
心血管病学进展000312中图分类号：R542.2；Q575+.11 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0166-02
Advances in Research of Recombinant Growth
Hormone Therapy in Dilated Cardiomyopathy
LAN Jing-sheng, WANG Jin-ming, LI Jian-jun, LI Geng-shan
, 百拇医药
(Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Hubei Medical University,Hubei Wuhan 430060)
扩张型心肌病(DCM)是病因未明的左心室进行性扩张或双心室进行性扩张，可伴有不同程度室壁增厚，心脏重量增加，心肌收缩功能减退。其病因可能与感染、自身免疫异常、各种代谢异常以及家族遗传性等有关[1]。由于其病因及发病机理尚不清楚，不少学者针对其可能的病因而为改善临床症状的治疗进行探索，其中重组生长激素(Recombinant growth hormone;rGH)的治疗近年来已引起临床的极大关注。
1 重组生长激素治疗的作用原理
rGH治疗DCM的作用原理尚不清楚。近年来，有越来越多的证明表明[2，]：生长激素/胰岛素样生长因子-I轴对正常或异常人和实验动物的心血管系统具有特殊效应，生长激素直接或间接通过血浆中的胰岛素样生长因子(IGFs)行使它的作用。Theusen等[3]研究短期应用rGH对11例正常男性的心脏效应，经7天皮下注射rGH，结果发现受试者心排血量、心肌收缩力、心率和缩短分数增高，收缩末期内径减少，而心肌舒张参数没有改变。动物实验发现[4-5]rGH通过提高血中胰岛素样生长因子-I水平，对心肌细胞有肥大效应并能增加肌凝蛋白的轻链-α和向宇蛋白-I的基因转录而使心肌细胞肥大，增加钙离子势能反应，提高心脏指数，降低外周阻力。Fazio等[6]研究表明：rGH还可以降低DCM患者心肌耗氧量和心肌能量代谢。
, 百拇医药
DCM的发展与异常神经体液激活有关，交感神经张力持续升高，使血浆去甲肾上腺素浓度明显升高，衰竭心脏中β-受体-G蛋白-腺苷环化酶复合物成分下调。促使β1-受体密度降低，导致衰竭的心脏对β-肾上腺素刺激敏感性降低，心肌收缩力下降。Capaldo等[7]用rGH治疗DCM 3个月，可明显地抑制心肌的去甲肾上腺素释放。同时生长激素还可以调整α-肾上腺素受体及β-肾上腺素受体对心血管系统的反应，亦可增加β-受体的数量及其反应性[8]。
DCM发生充血性心衰与心肌胶原网架破坏、单个心肌横桥循环率及横桥数下降有关。心肌间力的传递是通过胶原网架完成，并保持细胞间舒缩的协调性。胶原网架的破坏，使细胞或细胞群之间失去了舒缩协调耦联作用，同时心肌失去了网架的支持固定作用而抗变性降低使心肌扩张，心收缩功能下降。重组生长激素可增强保护心肌细胞间质的胶原支架结构，同时可以增加心肌的横桥数，达到增强心肌收缩力[9]。
, 百拇医药
人体内的生长激素分泌随年龄的增大而减少。生长激素缺乏可引起DCM[10]，同时研究表明DCM患者血中生长激素水平降低[11，12]。最近Acevedo等[13]于1997年报道9例DCM病人血中生长激素水平及胰岛样生长因子水平明显低于同年龄层及同性别的正常人。用rGH替代治疗可改善患者的临床症状和各种代谢失衡。
DCM患者常伴有左心室血栓形成，血栓形成与纤维蛋白原和纤维蛋白溶解酶原活化抑制因子水平有关。rGH可降低这些肽的产生，预防血栓形成[14]。
DCM出现生理情况低下是由原发肌肉异常而引起，rGH可增加瘦弱身体的重量及肌肉强度并改善生活质量，对整个心血管系统和整个身体组织有益[15]。
2 临床应用及疗效
, 百拇医药
rGH应用于临床10多年来，全世界已有近10万垂体侏儒症儿童接受治疗[16]。对用于治疗DCM，国外仅处于研究阶段，国内尚未见文献报道。目前大多数临床研究均用小剂量rGH皮下注射来治疗DCM。Fazio等[6]用4U rGH皮下注射，隔日一次来治疗7例DCM，男性5例，女性2例，平均年龄46±9岁，有中度至重度心衰，连续治疗3个月，停用rGH后再观察3个月。结果显示终末-收缩期壁应力显著下降，由平均144±11至85±8dyn/cm2(14.4±1.1至8.5±0.8 Pa)，p<0.001。rGH改善心排血量，在运动时尤为明显，由7.4±0.7至9.7±0.9L/min,p=0.003；降低心肌耗氧量，由56±6至39±5mL/min，p=0.05；增强心室工作，心室机械效率增高，由9%±2%至21%±5%，p=0.006。同时减少等容舒张时间，改善临床症状和提高生活质量，增加运动能力。Osterziel等[17]用rGH治疗7例DCM，左室壁应力下降40%，左室射血分数由34%增至47%，心衰症状明显减轻，心肌功能及室壁厚度增加。Vocterrani等[18]用rGH治疗12例充血性心衰，8例为缺血性心脏，4例为DCM。用0.1U/kg每天静注，用药24小时后，血中胰岛素样生长因子增加50%，心脏指数由2.1±0.6 L至3.3±1.2 L·min-1·m-2，其中有一例心脏指数由3.0降至2.8 L·min-1·m-2，肺动脉都有不同程度下降。重组生长激素与多巴酚丁胺及二磷酸脂酶抑制剂相比，rGH对充血性心衰有快速治疗作用。O'Driscou等[19]用大剂量rGH治疗2例晚期心衰，1例用14U rGH每天皮下注射，连用7天，1例用10U每天，连用6个星期，停药3周后观察，2例病人体重明显增加，心功能得到改善，运动耐量增加，最近Osterziel等[20]用随机、双盲、对照试验研究rGH治疗DCM的疗效，有50例病人进入试验，男性43例，用rGH皮下注射每天2U，平均观察96天，其中1例病人治疗6周后因心衰加重而停药。试验结果显示：左室重量实验组比对照组增加27%，p=0.000 1，血中胰岛素样生长因子-I对照组实验后比实验前降低19ng/mL，而实验组试验后比试验前增加77ng/mL,p=0.000 1，左室收缩壁应力、平均血压、收缩期外周血管阻力、左心室射血分数统计学上无明显差异。
, 百拇医药
rGH治疗DCM，可望达到病因治疗和症状治疗的目的，短期疗效较为肯定，长期疗效还不明确，有待进一步研究。
3 重组生长激素治疗可能引起的副作用
rGH短期治疗一般不会引起明显的副反应，长期应用有可能会引起水肿、关节痛、腕管综合征，罕见的有高血压、颅内高压、房颤、头痛、耳鸣和轻微血糖升高、呼吸系统损伤、血液系统及神经系统的癌变[21]。在Fazio等[6]研究中，无1例发生副反应。而在Osterziel等[20]研究中有1例心衰加重，实验组及对照组各有6例出现关节痛，其中实验组有1例出现中等度关节痛，但能坚持用药。实验组中有1例发生眩晕，但Holter监测没有发生恶性心律失常。总之，rGH短期应用还是比较安全，长期应用还有待观察。
4 重组生长激素治疗扩张型心肌病及心力衰竭可行性评价
, 百拇医药
rGH作为一种药物治疗DCM，其不仅费用昂贵，而且也具有一定的危险度，同时其能否影响DCM的死亡率目前尚不清楚。但rGH应用已为DCM提供了一种新的治疗选择，特别对于生长激素缺乏的DCM患者以及晚期的DCM患者是有必要的。首先晚期的DCM患者目前最佳的治疗还是心脏移植，这类病人在等待心脏供体期间，rGH可作为一种过渡性治疗。其次，需要心脏移植患者，由于心脏供体难以获得，rGH应用可提高其生活质量。再次有些患者需要紧急治疗方式，rGH应用可提供一种相对有效的方法[21]。
[ 参 考 文 献 ]
[1]Dec GM,Fuster V.Idiopathic dilated cardiomyopathy[J].N Engl J Med,1994,311:1564-1575
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, 百拇医药
[3]Theusen L,Christiansen JS,Sorensen KE,et al.Increased myocardial contractility following growth hormone administration in normal man:a echocardiographic study[J].Dan Med Bull,1988,35:193-196
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[6]Fazio S,Sabatinl D,Capalado B,et al.A preliminary study of growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy[J].N Engl J Med,1996,34(13):809-814
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[10]Silverman BL,Friedlonder JR.IS growth hormone good for heart[J].J Pediatr,1997,131(1 pt 3):S70-S74
[11]Giustina A,Larusso R,Borghett V,et al.Impaired spontaneous growth hormone secretion in severe dilated cardiomyopathy[J].Am Heart J,1996,136(3):620-622
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[12]Mangieri E,Croce CT,Tanzilli G,et al.Blood levels of somatotropic hormone in patients with various degrees of heart failure[J].G Ital Cardiol,1994,24(7):845-852
[13]Aceredo M,Corboden R,Grodoy I,et al.Growth hormone deficiency inpatients with chronic heart failure[J].Rev Med Child,1997,125(1):30-35
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[15]Massie B,Conlvay M,Yonge R,et al.Skeletal muscle metabolism in patients with congestive heart failure:relation to clinical severity and blood flow[J].Circulation,1987,76:1009-1019
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[18]Volterrani M,Desenzani P,Lorusso R,et al.haemodymamic effects of intravenous growth hormone in cogestive heart failure[J].Lancet,1997,349:1067-1068
[19]O'Driscod JG,Green DJ,Ireland M,et al.Treatment of end-stage cardiac failure with growth hormone[J].Lancet,1997,349:1068
[20]Osterziel KJ,Strohm O,Schuler J,et al.Randomized double-blind, placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in pa-tients with chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy[J]. Lancet,1998,351:1233-1237
[21]Dreifuss P.Die The rapie der terminalen dilatativen kardiomyo-pathie with Wachstumshormon[J].Z Kardiol,1998,87(6):425-435
收稿日期：1999-02-08, 百拇医药