肺炎衣原体感染、抗生素治疗和冠心病
作者：高友山 钱学贤
单位：第一军医大学珠江医院心内科， 广东 广州 510282
关键词：肺炎衣原体；抗生素治疗；冠心病
心血管病学进展000308摘要：最近血清流行病学研究、病原体检测、离体实验、动物模型以及抗生素的干预试验为肺炎衣原体在动脉粥样硬化的发生和发展中的作用提供了依据。肺炎衣原体在动脉粥样硬化及其他随后事件中是否有直接的因果作用?抗生素在冠心病的二级预防中是否有保护作用?这些问题尚无定论。目前在冠心病中正进行的大规模抗生素干预试验有望澄清此重要问题。
中图分类号：R541.4；R375+.2；R453.2 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0154-03
, 百拇医药
Relationship among Chlamydia Pneumoniae Infection,Antibiotic Therapy and Coronary Heart Disease
GAO You-shan, QIAN Xue-xian
(Department of Cardiology,Zhujiang Hospital of First Military Medical University, Guangdong Guangzhou 510282)
Abstract： The association between chlamydia pneumoniae and the pathogenesis and progression of atherosclerotic disease is based on fellow evidence:seroepidemiological studies,pathological specimen examinations,in-vitro studies,animal models and recently intervention trials with antibiotics.Whether chlamydia pneumoniae has a direct causal role in atherosclerosis and its clinical sequelae,and whether antibiotics have a protective role in the secondary prevention of coronary heart disease remains unclear.The large scale antibiotic trials in coronary heart disease now in progress should help to answer these important questions.
, 百拇医药
Key words： Chlamydia pneumoniae;antibiotic therapy;coronary heart disease
传统的心血管危险因子、生活方式的改变和预防性干预仅能解释约50%冠心病的发生和发展，不能完全解释其时间和地区的差异[1，2]。目前研究提示极似慢性炎性过程的动脉粥样硬化的病因可能包括感染[3]。本文对肺炎衣原体作为动脉粥样硬化发生和/或发展病原的证据及冠心病抗肺炎衣原体治疗的现状进行综述。
1 抗肺炎衣原体抗体的升高与冠心病
肺炎衣原体为1989年定名的衣原体属内的第三个种，它为支气管炎和肺炎的常见原因，但其感染常为亚临床并为一良性过程。由于肺炎衣原体为专性活细胞内寄生的微生物，其培养非常困难，证实其感染常通过检测系统性抗体反应。肺炎衣原体人群感染的研究显示<50岁的人群中约50%肺炎衣原体抗体阳性，提示反复感染普遍[4]。1988年，一项病例对照研究证实急性心肌梗死或慢性冠心病人抗肺炎衣原体抗体滴度比对照组高[5]。赫尔辛基心脏研究(HELSINKI HEART STUDY)提示IgA免疫球蛋白、抗肺炎衣原体抗体与以后心肌梗死的发生有关联[6]。这些早期的研究提示肺炎衣原体血清学阳性与冠心病相关。最近一Meta分析汇总18个已发表的血清流行病学研究资料，显示肺炎衣原体抗体滴度的升高与冠心病发病率增加相关，在校正其它危险因素后结果仍如此[3]。有人检测415例男性甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及抗肺炎衣原体抗体，结果抗肺炎衣原体抗体阳性组血清甘油三酯和总胆固醇较阴性组要高，而HDL-C及HDL-C/C(胆固醇)较阴性组要明显低，此结果说明慢性肺炎衣原体感染与危险的血清脂质谱的增加有关，支持感染在动脉粥样硬化(AS)的病因中起作用[7]。
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尽管这些研究强烈支持肺炎衣原体和动脉粥样硬化之间有确实的联系，但这些研究存在一些缺陷。如前瞻性研究的资料太少；肺炎衣原体感染的诊断困难且多为间接的，特别是将微量免疫荧光抗体分析作为感染的标志；不同的抗体滴度值被作为血清学阳性的标准，以及抗体分析潜在的重复性差。尽管有这些不足，有趣的是用不同的血清阳性标准的研究以及对急性和慢性冠心病的不同时期的病人的研究均显示在抗肺炎衣原体抗体与冠心病之间有联系。
2 肺炎衣原体存在于粥样斑块的证据
近年利用分子生物学、免疫组织化学及其它技术已在人类AS斑块标本中证实存在肺炎衣原体(DNA，蛋白质和原体)。Muhlestein等[8]用直接免疫荧光检测来源于心绞痛病人的90个冠脉粥样斑块剥离术后的AS标本中肺炎衣原体，结果71个(79%)阳性，而无AS的24个对照标本中仅1个(4%)阳性。Kuo等[9]分别用免疫组化、PCR和电镜检测冠状动脉AS组织中的肺炎衣原体，结果36例标本用免疫组化染色15例(42%)阳性，30例用PCR，13例阳性(43%)，30例标本中两种方法检测均阳性8例，故总阳性率56%(20/36)，而对照冠状动脉免疫组化(11例)和PCR(6例)检测均阳性，21例标本用电镜观察6例有典型肺炎衣原体。有人用免疫组织化学方法观察20个颈动脉内膜剥离术后的AS斑块组织，结果11个(55%)肺炎衣原体抗原阳性，在可能迁移到斑块灶的内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞中见到肺炎衣原体感染，且以平滑肌多见[10]。Davidson等[11]回顾性分析60%阿拉斯加低冠心病危险的土著居民尸检冠状动脉组织肺炎衣原体检出情况与生前血浆抗肺炎衣原体抗体的关系，结果在15例(25%)的粥样斑块及7例早期脂肪条病变中检测到肺炎衣原体(相关蛋白或DNA)，且肺炎衣原体多在巨噬细胞和泡沫细胞中；在抗肺炎衣原体抗体滴度≥1/125时肺炎衣原体在粥样斑块中的OR值为6.1，校正各种混杂因子后OR值为9.4，认为肺炎衣原体的血清学证据可预示冠脉内早期及更严重的病变。
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肺炎衣原体如何进入粥样斑块不完全清楚。是否肺炎衣原体的抗原或DNA的存在能反映其为AS的一个病原性因子的问题尚未解决。在粥样病变处存在许多活化巨噬细胞，其中一些可能在肺或它处吞噬肺炎衣原体，也可能肺炎衣原体仅仅寄存于巨噬细胞而不引起损伤反应，肺炎衣原体的存在与动脉粥样硬化之间的关系纯属巧合。因为在其它非呼吸道部位如狭窄的主动脉瓣、肝血管、脾脏等处检测到肺炎衣原体DNA，推测肺炎衣原体仅仅被趋化到病变组织。然而，最近报道在粥样斑块组织中成功获得具有活性的“活的”肺炎衣原体，为肺炎衣原体在AS中起更直接的作用提供了依据[12]。
3 离体血管细胞的肺炎衣原体感染
离体实验显示肺炎衣原体能感染平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞并在其内复制[13，14]，这三种细胞为粥样斑块的重要成份。巨噬/单核细胞在将肺炎衣原体从呼吸道转运到冠状动脉可能起关键作用。冠状动脉内皮细胞和其它细胞的局部感染可能产生内膜损伤灶，进而促发炎性反应。单核细胞/巨噬细胞的活化致细胞因子产生、急性期蛋白的合成及组织因子等促凝血标志物的表达至粥样斑块血栓形成。肺炎衣原体可能为相当多的病人在这些过程的促发因子。
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4 肺炎衣原体致AS形成的动物模型
已建立动物模型来研究机体对肺炎衣原体的抵抗机制、免疫系统反应及随之组织损伤之间的复杂关系。给兔鼻腔接种肺炎衣原体显示其能扩散到外周血单核细胞、脾脏和肺[15]。目前已有两个小组分别报道肺炎衣原体致动脉粥样硬化的动物模型。Fong等[16]报道用肺炎衣原体感染兔发生肺炎，6只兔中有2只在主动脉形成脂肪条和三期粥样病灶。同样，Laitinen等[17]给兔鼻腔接种肺炎衣原体，9只兔中6只显示主动脉有炎性改变，内膜增厚和类似于AS的纤维样的斑块。所有这些兔中肺炎衣原体抗原免疫组化检查阳性，而对照组无AS。尽管基于小样本，这些发现提示衣原体可能启动AS的发生和发展。
5 冠心病抗肺炎衣原体治疗的试验性研究
已报道两个在冠心病人中用抗衣原体抗生素治疗的试验性研究。其中一个研究[18]在213例新近心肌梗死病例中，59例检测不到抗肺炎衣原体IgG抗体，74例有中等滴度(1/8至1/32)，80例有高的滴度(>1/64)。高滴度组随机双盲接受安慰剂(20例)或azithromycin 500mg/天×3天(28例)或azithromycin 500mg/天×6天(12例)。在平均18个月的随访期内主要终点事件(心血管死亡、因不稳定性心绞痛或急性心肌梗死或需血管再通而住院)的发生率，无IgG滴度组为7%，中等滴度组15%，高滴度安慰剂组28%，高滴度治疗组终点事件发生率为8%。此结果提示抗生素治疗有预防急性心脏事件的潜力。
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在ROXIS(Roxithromycin ischemic syndro-mes)试验性研究中[19]，给予急性冠脉综合症患者Roxithromycin 150mg，2次/天×30天。30天时终点事件(心血管死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛)的发生率治疗组明显减少(1%比10%，p=0.036)。
虽然这两个研究的样本较少且研究设计仅仅为初步，但它们引起了对慢性感染在巨噬细胞活化、冠脉粥样斑块不稳定和心血管事件的作用的关注。需引起注意的是由于大环内酯类抗生素可能有其它作用，如抗其它病原微生物，有可能在冠心病中看到的有益作用与抗肺炎衣原体无关(或仅仅是增加)。
6 冠心病的抗生素治疗：大规模干预试验
试验性研究的结果促成了冠心病人用抗生素治疗的大规模前瞻性研究。临床干预治疗的动力被最近发表的在AS动物模型观察到的肺炎衣原体感染的作用及其治疗的结果所增强[20]，此研究发现高胆固醇饮食兔鼻腔接种肺炎衣原体加速主动脉内膜增厚，而在另一加用azithromycin治疗一周的组中未见到这种结果。
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目前至少有两个正在进行的临床干预试验[21]。多中心WIZARD(Weekly Intervention with Zith-romax in Atherosclerotic-Related Disorders)将心肌梗死后病人(心肌梗死后六周)随机分配到对照组或Zithromax治疗3月组，监测2.5年随访期内总的心血管事件的发生率。此研究目前已完成入选3 300例左右病人的目标。
另一干预试验。MARBLE(Might Azithromy-cin Reduce Bypass-List Ebents)，病人为已知有严重的冠心病且列入选择性冠脉搭桥术的等待名单中者，在其等待期间随机Azithromycin或安慰剂治疗。研究目的为评价慢性抗生素治疗(与抗心绞痛药物合用)在病人等待搭桥术时是否能减少心血管事件和冠心病的发展。同时也观察治疗组和对照组手术时得到的冠状动脉内膜剥离术的标本中肺炎衣原体存在的情况。
从这些和今后的临床试验中需解决的问题包括合适的抗生素的选择、治疗过程、感染状况的监测、抗生素的非抗微生物作用的问题，及其它抗衣原体抗生素的作用。如果冠心病慢性应用广谱抗生素成为常规，广泛的抗生素耐药为潜在的可预料到的情况，这也是一个需仔细评价其利弊的问题。目前迫切需要一致努力以最后弄清感染尤其是肺炎衣原体在AS中的确切作用，明确抗生素治疗是否为一新的相对经济的冠心病和其它AS血管疾病的治疗方法，这是一个非常重要的世界范围的公众健康问题。
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[ 参 考 文 献 ]
[1]Futterman LG,Lemberg L.Fifty percent of patients with coronary artery disease do not have any of the conventional risk factors[J].Am J Crit Care,1998,7:240-244
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[21]Gupta S,Camm AJ.Chlamydia pneumoniae,antimicrobial therapy and coronary heart disease[J].Coronary Artery Disease,1998,9:339-343
收稿日期：1999-01-04
修回日期：2000-01-18, http://www.100md.com
单位：第一军医大学珠江医院心内科， 广东 广州 510282
关键词：肺炎衣原体；抗生素治疗；冠心病
心血管病学进展000308摘要：最近血清流行病学研究、病原体检测、离体实验、动物模型以及抗生素的干预试验为肺炎衣原体在动脉粥样硬化的发生和发展中的作用提供了依据。肺炎衣原体在动脉粥样硬化及其他随后事件中是否有直接的因果作用?抗生素在冠心病的二级预防中是否有保护作用?这些问题尚无定论。目前在冠心病中正进行的大规模抗生素干预试验有望澄清此重要问题。
中图分类号：R541.4；R375+.2；R453.2 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0154-03
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Relationship among Chlamydia Pneumoniae Infection,Antibiotic Therapy and Coronary Heart Disease
GAO You-shan, QIAN Xue-xian
(Department of Cardiology,Zhujiang Hospital of First Military Medical University, Guangdong Guangzhou 510282)
Abstract： The association between chlamydia pneumoniae and the pathogenesis and progression of atherosclerotic disease is based on fellow evidence:seroepidemiological studies,pathological specimen examinations,in-vitro studies,animal models and recently intervention trials with antibiotics.Whether chlamydia pneumoniae has a direct causal role in atherosclerosis and its clinical sequelae,and whether antibiotics have a protective role in the secondary prevention of coronary heart disease remains unclear.The large scale antibiotic trials in coronary heart disease now in progress should help to answer these important questions.
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Key words： Chlamydia pneumoniae;antibiotic therapy;coronary heart disease
传统的心血管危险因子、生活方式的改变和预防性干预仅能解释约50%冠心病的发生和发展，不能完全解释其时间和地区的差异[1，2]。目前研究提示极似慢性炎性过程的动脉粥样硬化的病因可能包括感染[3]。本文对肺炎衣原体作为动脉粥样硬化发生和/或发展病原的证据及冠心病抗肺炎衣原体治疗的现状进行综述。
1 抗肺炎衣原体抗体的升高与冠心病
肺炎衣原体为1989年定名的衣原体属内的第三个种，它为支气管炎和肺炎的常见原因，但其感染常为亚临床并为一良性过程。由于肺炎衣原体为专性活细胞内寄生的微生物，其培养非常困难，证实其感染常通过检测系统性抗体反应。肺炎衣原体人群感染的研究显示<50岁的人群中约50%肺炎衣原体抗体阳性，提示反复感染普遍[4]。1988年，一项病例对照研究证实急性心肌梗死或慢性冠心病人抗肺炎衣原体抗体滴度比对照组高[5]。赫尔辛基心脏研究(HELSINKI HEART STUDY)提示IgA免疫球蛋白、抗肺炎衣原体抗体与以后心肌梗死的发生有关联[6]。这些早期的研究提示肺炎衣原体血清学阳性与冠心病相关。最近一Meta分析汇总18个已发表的血清流行病学研究资料，显示肺炎衣原体抗体滴度的升高与冠心病发病率增加相关，在校正其它危险因素后结果仍如此[3]。有人检测415例男性甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及抗肺炎衣原体抗体，结果抗肺炎衣原体抗体阳性组血清甘油三酯和总胆固醇较阴性组要高，而HDL-C及HDL-C/C(胆固醇)较阴性组要明显低，此结果说明慢性肺炎衣原体感染与危险的血清脂质谱的增加有关，支持感染在动脉粥样硬化(AS)的病因中起作用[7]。
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尽管这些研究强烈支持肺炎衣原体和动脉粥样硬化之间有确实的联系，但这些研究存在一些缺陷。如前瞻性研究的资料太少；肺炎衣原体感染的诊断困难且多为间接的，特别是将微量免疫荧光抗体分析作为感染的标志；不同的抗体滴度值被作为血清学阳性的标准，以及抗体分析潜在的重复性差。尽管有这些不足，有趣的是用不同的血清阳性标准的研究以及对急性和慢性冠心病的不同时期的病人的研究均显示在抗肺炎衣原体抗体与冠心病之间有联系。
2 肺炎衣原体存在于粥样斑块的证据
近年利用分子生物学、免疫组织化学及其它技术已在人类AS斑块标本中证实存在肺炎衣原体(DNA，蛋白质和原体)。Muhlestein等[8]用直接免疫荧光检测来源于心绞痛病人的90个冠脉粥样斑块剥离术后的AS标本中肺炎衣原体，结果71个(79%)阳性，而无AS的24个对照标本中仅1个(4%)阳性。Kuo等[9]分别用免疫组化、PCR和电镜检测冠状动脉AS组织中的肺炎衣原体，结果36例标本用免疫组化染色15例(42%)阳性，30例用PCR，13例阳性(43%)，30例标本中两种方法检测均阳性8例，故总阳性率56%(20/36)，而对照冠状动脉免疫组化(11例)和PCR(6例)检测均阳性，21例标本用电镜观察6例有典型肺炎衣原体。有人用免疫组织化学方法观察20个颈动脉内膜剥离术后的AS斑块组织，结果11个(55%)肺炎衣原体抗原阳性，在可能迁移到斑块灶的内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞中见到肺炎衣原体感染，且以平滑肌多见[10]。Davidson等[11]回顾性分析60%阿拉斯加低冠心病危险的土著居民尸检冠状动脉组织肺炎衣原体检出情况与生前血浆抗肺炎衣原体抗体的关系，结果在15例(25%)的粥样斑块及7例早期脂肪条病变中检测到肺炎衣原体(相关蛋白或DNA)，且肺炎衣原体多在巨噬细胞和泡沫细胞中；在抗肺炎衣原体抗体滴度≥1/125时肺炎衣原体在粥样斑块中的OR值为6.1，校正各种混杂因子后OR值为9.4，认为肺炎衣原体的血清学证据可预示冠脉内早期及更严重的病变。
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肺炎衣原体如何进入粥样斑块不完全清楚。是否肺炎衣原体的抗原或DNA的存在能反映其为AS的一个病原性因子的问题尚未解决。在粥样病变处存在许多活化巨噬细胞，其中一些可能在肺或它处吞噬肺炎衣原体，也可能肺炎衣原体仅仅寄存于巨噬细胞而不引起损伤反应，肺炎衣原体的存在与动脉粥样硬化之间的关系纯属巧合。因为在其它非呼吸道部位如狭窄的主动脉瓣、肝血管、脾脏等处检测到肺炎衣原体DNA，推测肺炎衣原体仅仅被趋化到病变组织。然而，最近报道在粥样斑块组织中成功获得具有活性的“活的”肺炎衣原体，为肺炎衣原体在AS中起更直接的作用提供了依据[12]。
3 离体血管细胞的肺炎衣原体感染
离体实验显示肺炎衣原体能感染平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞并在其内复制[13，14]，这三种细胞为粥样斑块的重要成份。巨噬/单核细胞在将肺炎衣原体从呼吸道转运到冠状动脉可能起关键作用。冠状动脉内皮细胞和其它细胞的局部感染可能产生内膜损伤灶，进而促发炎性反应。单核细胞/巨噬细胞的活化致细胞因子产生、急性期蛋白的合成及组织因子等促凝血标志物的表达至粥样斑块血栓形成。肺炎衣原体可能为相当多的病人在这些过程的促发因子。
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4 肺炎衣原体致AS形成的动物模型
已建立动物模型来研究机体对肺炎衣原体的抵抗机制、免疫系统反应及随之组织损伤之间的复杂关系。给兔鼻腔接种肺炎衣原体显示其能扩散到外周血单核细胞、脾脏和肺[15]。目前已有两个小组分别报道肺炎衣原体致动脉粥样硬化的动物模型。Fong等[16]报道用肺炎衣原体感染兔发生肺炎，6只兔中有2只在主动脉形成脂肪条和三期粥样病灶。同样，Laitinen等[17]给兔鼻腔接种肺炎衣原体，9只兔中6只显示主动脉有炎性改变，内膜增厚和类似于AS的纤维样的斑块。所有这些兔中肺炎衣原体抗原免疫组化检查阳性，而对照组无AS。尽管基于小样本，这些发现提示衣原体可能启动AS的发生和发展。
5 冠心病抗肺炎衣原体治疗的试验性研究
已报道两个在冠心病人中用抗衣原体抗生素治疗的试验性研究。其中一个研究[18]在213例新近心肌梗死病例中，59例检测不到抗肺炎衣原体IgG抗体，74例有中等滴度(1/8至1/32)，80例有高的滴度(>1/64)。高滴度组随机双盲接受安慰剂(20例)或azithromycin 500mg/天×3天(28例)或azithromycin 500mg/天×6天(12例)。在平均18个月的随访期内主要终点事件(心血管死亡、因不稳定性心绞痛或急性心肌梗死或需血管再通而住院)的发生率，无IgG滴度组为7%，中等滴度组15%，高滴度安慰剂组28%，高滴度治疗组终点事件发生率为8%。此结果提示抗生素治疗有预防急性心脏事件的潜力。
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在ROXIS(Roxithromycin ischemic syndro-mes)试验性研究中[19]，给予急性冠脉综合症患者Roxithromycin 150mg，2次/天×30天。30天时终点事件(心血管死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛)的发生率治疗组明显减少(1%比10%，p=0.036)。
虽然这两个研究的样本较少且研究设计仅仅为初步，但它们引起了对慢性感染在巨噬细胞活化、冠脉粥样斑块不稳定和心血管事件的作用的关注。需引起注意的是由于大环内酯类抗生素可能有其它作用，如抗其它病原微生物，有可能在冠心病中看到的有益作用与抗肺炎衣原体无关(或仅仅是增加)。
6 冠心病的抗生素治疗：大规模干预试验
试验性研究的结果促成了冠心病人用抗生素治疗的大规模前瞻性研究。临床干预治疗的动力被最近发表的在AS动物模型观察到的肺炎衣原体感染的作用及其治疗的结果所增强[20]，此研究发现高胆固醇饮食兔鼻腔接种肺炎衣原体加速主动脉内膜增厚，而在另一加用azithromycin治疗一周的组中未见到这种结果。
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目前至少有两个正在进行的临床干预试验[21]。多中心WIZARD(Weekly Intervention with Zith-romax in Atherosclerotic-Related Disorders)将心肌梗死后病人(心肌梗死后六周)随机分配到对照组或Zithromax治疗3月组，监测2.5年随访期内总的心血管事件的发生率。此研究目前已完成入选3 300例左右病人的目标。
另一干预试验。MARBLE(Might Azithromy-cin Reduce Bypass-List Ebents)，病人为已知有严重的冠心病且列入选择性冠脉搭桥术的等待名单中者，在其等待期间随机Azithromycin或安慰剂治疗。研究目的为评价慢性抗生素治疗(与抗心绞痛药物合用)在病人等待搭桥术时是否能减少心血管事件和冠心病的发展。同时也观察治疗组和对照组手术时得到的冠状动脉内膜剥离术的标本中肺炎衣原体存在的情况。
从这些和今后的临床试验中需解决的问题包括合适的抗生素的选择、治疗过程、感染状况的监测、抗生素的非抗微生物作用的问题，及其它抗衣原体抗生素的作用。如果冠心病慢性应用广谱抗生素成为常规，广泛的抗生素耐药为潜在的可预料到的情况，这也是一个需仔细评价其利弊的问题。目前迫切需要一致努力以最后弄清感染尤其是肺炎衣原体在AS中的确切作用，明确抗生素治疗是否为一新的相对经济的冠心病和其它AS血管疾病的治疗方法，这是一个非常重要的世界范围的公众健康问题。
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[ 参 考 文 献 ]
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收稿日期：1999-01-04
修回日期：2000-01-18, http://www.100md.com