高血压联合用药现状与评价
作者：张廷杰 范丽明 张静
单位：成都市第一人民医院心脑血管病研究室， 四川 成都 610016
关键词：高血压；联合用药
心血管病学进展000306摘要 虽然高血压治疗已有巨大进步，但控制率仍不理想，单一药物治疗有一定局限性，联合用药近年来受到广泛关注，并作为JNC-VI及WHO/ISH降压指南药物治疗重要原则之一，本文概述了联合用药的现状与进展。
中图分类号：R544.1 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0147-03
Combination Antihypertension Therapy
, 百拇医药
ZHANG Ting-jie, FAN Li-ming, ZHANG Jing
(Research Division of Cardio-Cerebrovascular Disease,Chengdu First People's Hospital, Sichuan Chengdu 610016)
1 高血压治疗现状及问题
过去二十余年高血压防治有巨大进展，例如美国的中风死亡下降近60%，冠心病死亡下降53%。大量前瞻性、双盲、随机对照的降压试验，澄清了许多过去尚不明确的问题，并成为JNC-VI[1]及1999WHO/ISH降压治疗准则[2]的基础。但就世界范围而论高血压仍是当代面临的严重挑战，1991年我国普查，高血压控制率城市仅4.1%，农村仅1.2%[3]，西欧五国11 613例调查，高血压控制率仅27%。更值得关注的是近年中风与冠心病死亡的降低已趋停滞，而高血压常见的终末期肾病与心力衰竭逐年增加[1]。其重要原因是高血压控制不理想，血压的良好控制主要取决于药物效果、药物不良反应及患者依从性，因而如何改进以上几方面，是当前急需解决的课题。
, 百拇医药
以往高血压药物治疗基本有以下策略，即阶梯治疗，序贯治疗，联合治疗[4]。前二者均以单一药物治疗为基础，单一药物治疗优点是简便、花费少，但它有许多缺点[1-6]：(1)单一用药一般仅可控制40%～60%甚或更少患者的血压[6]，重度高血压效果更差。(2)目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而副作用可按对数级增加[7]。(3)药物降压后，机体代偿机制，可产生反调节(counter regulatory)，如交感与RAS系统活化及水钠潴留等，可降低甚或抵销降压效果。(4)患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。
2 联合用药的优点与问题。
基于上述情况，近年不少学者及几个新的指南(包括中国及1999 WHO/ISH降压指南2)，均推荐采用小剂量联合用药[1-3，8-10]，JNC-VI对联合用药作了专项讨论，并在有科学研究报告的基础上，介绍了一些联合用药方式[1]，FDA已批准二种(β阻滞剂与利尿剂)固定联合的药物[5，10]，可用于一线治疗。
, 百拇医药
联合用药理论上有下述优点[1-3，5，8-10]：(1)作用机制不同药物降压作用可能累加，协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量更大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量。上述各方面最终可促进预后的改善。
联合用药虽有上述优点，但某些具体药物的并用是否优于单用，联合用药的最佳组合，联合用药对生化、代谢、心脏重构、生活质量的影响、副作用与安全性，对重大心血管事件及死亡的影响等问题尚有待澄清。迄今国内极少大系列双盲、对照的不同联合用药方式的比较，仅作者一组526例研究。
早期的联用常以利尿剂为基础。JNC-VI及1999 WHO/ISH推荐了几种可能有益的联合[1，2]，包括利尿剂加β阻滞剂，或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，或α阻滞剂；β阻滞剂加二氢吡啶类(DHP)钙拮抗剂；以及ACEI加钙拮抗剂。近年许多研究对某些联合进行了评价，下面将简扼介绍几种主要联合用药方式及有关效果。
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3 不同药物联合使用评价
3.1 以利尿剂为基础的联用：
早期联合用药多以利尿剂为基础，近年研究提示极小剂量利尿剂即可明显强化其它药物作用[1]。并用利尿剂特别有助下述情况[5，8]：(1)容量增加是高血压基本特征时，如肾功不全者；(2)反应性钠潴留所致容量增加，常见于降压治疗，尤其中枢作用的α兴奋剂，如可乐定；(3)多数用扩血管药物发生耐受的患者；(4)单用利尿剂需大剂量才有效，而由于存在的危险因素限制其使用，采用小剂量联合可减少或避免其不良作用。
与利尿剂联用的有效药物，已报告有以下类型[1，2，5]，即：(1)β阻滞剂；(2)ACEI或血管紧张素Ⅱ受体(ATⅡ)阻滞剂；(3)其它肾上腺能阻滞剂；(4)不同利尿剂的联用；(5)钙拮抗剂。在一大系列研究表明利尿剂及氨酰心安、卡托普利、可乐定、地尔硫 、哌唑嗪等联用，尤其与双氢克尿塞(HCTZ)联用均优于单用[5]。
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3.1.1 利尿剂与β阻滞剂：二药单用之长期效益已有定论，已知二者单用时的部分效益常被药物诱导的反调节抵销，二药联用时，利尿剂增加交感外传，及活化肾素-血管紧张素系统(RAS)作用可增加β阻滞剂效应，而后者可钝化前者的反馈调节，并因剂量减少而副作用降低[5]。小剂量比索洛尔与HCTZ联用时降低收缩与舒张压均有累加效应[4]，二者联用与一般剂量的氨氯地平及依拉普利降压作用相当，且前者常见副作用(如倦怠、失眠和性功障碍)减少，对代谢不利明显降低，目前美国食品与药物管理局(FDA)仅批准二者及Betaxolol与HCTZ二种方式固定联合可用于一线[10]。其它已证实联用有益的β阻滞剂还有美托洛尔、阿替洛尔、萘羟心安、噻吗心安、心得安等。
3.1.2 利尿剂与ACEI或AgⅡ受体阻滞剂:1985年Johnston即已阐述二类药物联用优点[5],利尿剂可使肾素活化而限制降压,而ACEI可抑制RAS活化,并减轻继发性醛固酮增加,从而减少水钠潴留,并减轻醛固酮作为生长因子的不良作用,小量利尿剂还可避免其对尿酸、血糖、血脂、血钾的不良影响。研究证明联用时有效率可达80%[11]。在一双盲多中心大系列研究(527例)比较培多普利、卡托普利、伊拉普利合并利尿剂的效果，提示三者作用相似，均优于单用(合并安慰剂)者[12]。Skoularigis比较利尿剂联用卡托普利或伊拉普利，二组对降左心室体积指数(LVMI)作用相似，而24小时血压控制率卡托普利组稍高。其它证实与利尿剂联用有效的ACEI还有赖诺普利、苯那普利、雷米普利与moexipril等[5]。近来不少研究涉及芦沙坦[13]及结沙坦等，全部研究均肯定联用的良好效果，二类药联用安全性好，可更好降压，并钝化低钾与高尿酸作用[5]。
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3.1.3 利尿剂与钙拮抗剂(CAS)：二类药物均是目前常用有效降压药，二者在国内实践中常常联用，但JNC-VI和1999 WHO/ISH指南均未推荐此种方式。这是由于对二者联用尚有争议，现在认为利尿剂降压可能与钠利尿及轻度血管扩张有关而CAS降压也与扩张血管及轻度钠利尿有关，理论上无迭加降压作用。在临床试验中有10多组研究观察了利尿剂与CAS(DHP类或非DHP类)并用，多数报告二者并用较单用疗效有增加，但有部分报告联用不优于单用。这些差异可由于多种因素：例如(1)样本量不够，如Burris等双盲研究证实硫氮 与噻嗪类并用有明显迭加作用[5]；(2)某些研究缺乏安慰剂对照；(3)某些研究单用CAS已充分降压；(4)饮食盐摄入或用药顺序影响，长期使用二氢吡啶类可能影响患者血钠水平，再用利尿剂时不够敏感；(5)二类药物作用时间与强度差异，CAS作用峰值常可掩盖利尿剂作用，而硝苯啶原药，作用消失快，可能仅显示利尿作用等。
由于CAS对细胞内Ca2+的影响，且降压不受饮食盐含量影响，有理由认为二者并用可增加降压效果，许多设计良好的研究，如Poulter等(1987)，Schoenberger等(1984)，Zusman等(1987)，Glasser等(1989)，已证实二者并用效果良好，今后再增大样本及良好设计可预期将进一步证实二者合用的效益并明确有关机制。Sys-Eyr(1998)证明尼群地平并利尿剂效果优于单用，且有助减少死亡与中风[14]。
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3.1.4 其他药物与利尿剂并用：已报告与利尿剂并用有益的其他药物还有[1]HCTZ加胍乙定、或肼苯哒嗪、或甲基多巴、或利血平；以及氯噻酮加甲基多巴，或利血平，或可乐定；多噻嗪加哌唑嗪等。
3.2 无利尿剂的联合用药：近年来有大量随机双盲对照研究评价现用一些新药联合降压效果，少数样本较大，一般观察时间较短，终点不是心血管事件或死亡。
3.2.1 二氢吡啶类、钙拮抗剂与β-阻滞剂：因二者作用机制不同，联用极具吸引力，CAS减少外周阻力，而β阻滞剂降压效应的血流动力学基础是降低心率，进而减少心输出量，联用时降压有累加作用，并中和彼此触发的反调节机制：如CAS可逆转β阻滞剂的外周血管收缩，和防止心率过缓，而后者可消除DHP类所致心率加快，对伴心绞痛患者更有利。此类药物代表是非洛地平-美托洛尔缓释片，已对它进行较全面临床评价，它血压控制率达70%以上。TIBET研究[15]证实劳力性心绞痛者并用β-阻滞剂及CAS，有助降压并减少心性死亡，心绞痛与冠脉手术，提示即使与短效的心痛定同用也可增加安全性。作者一组双盲，随机并行研究也证明二者合用的良好降压效果[16]。值得提出的是β-阻滞剂与DHP类合用，较非DHP类合用更有利避免对传导系统的不良作用。
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3.2.2 钙拮抗剂与转换酶抑制剂：自Guazzi 1984年报告心痛定与开搏通联合使用以来，有不少双盲研究报告证实二类药物合用效益，采用药物包括CAS之心痛定、开搏通、络活喜、菲洛地平、尼群地平、异搏定、地尔硫 ，CAEI类之卡托普利、苯那普利、培多普利、赖诺普利、川多普利、雷米普利等。二类药物均可扩张血管，降低外周阻力，ACEI可减少钠潴留，钝化CAS活化RAS作用，有利心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构，CAS对心绞痛，某些心律失常有益。二者对CHD危险因素呈中性或有益，已证明联用可更有效减少蛋白尿[5]，保护血管，防治左室肥厚及减少踝部水肿。最近研究均证明联用可提高控制率、依从性及生活质量[16]，因而这一方式将成最佳方案之一。
3.2.3 ACEI与β阻滞剂联合：由于ACEI及β阻滞剂均作用于肾素-血管紧张素系统，因而一般认为二者联用理论上获益不大，或较ACEI与其他类联用效果差，但Belz等[17]及其他研究[5]显示，适用西拉普利与心得安后24小时动态血压监测证实二者合用有累加效应，西拉普利单用外周血管阻力降低，心输出量增加，心得安应用时效果相反，而联用时有关参数无变化，提示从血流动力学角度，联合较理想，现已认识ACEI对非经典途径之ATⅡ阻断不全而β-阻滞剂可减少这一途径的底物，年青患者高交感活性与高肾素者，心肌梗死后患者，左室肥厚者可能获益更大，今后值得认真再评价此二类药物的联用。
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3.2.4 α-阻滞剂与其他药物合用：虽然α-阻滞剂并非最常用药物，但JNC-VI及1999 WHO/ISH指南仍将其列为独立一类，在TOMH研究中，该类药4年观察长期有效无耐药，新的二种药(多沙唑嗪与特拉唑嗪)平稳起效，作用长，而少首剂低血压，他是唯一对脂代谢及胰岛素敏感性有正效应的一类，且可缓解前列腺肥大症状，对运动与尼古丁诱导的外周血管痉挛尤其有效，但早期应用的哌唑嗪所致首剂低血压，药物耐受及缺乏大样本研究限制了它的应用。已有研究表明α-阻滞剂与利尿剂，β-阻滞剂，ACEI，CAS联用均有效，对某些顽固病例(三联降压无效者)可能有效，因而在今后合并用药中将增加份额，值得更深入研究。
3.2.5 同类药物的合用：一般认为药物合用最好属非同类降压药，但已有研究证实，至少有二类药物所属的一些药物并用可增加疗效，减轻副作用。其一是利尿剂中的噻嗪类与襻利尿剂或保钾利尿剂并用，可加强降压，尤其肾功障碍者，并可减少低钾血症，另一类药物是CAS，已知DPH类CAS与非DPH类CAS，作用位点补贴，并用时可使钙通道变构，使药物产生协同降压作用，Sassen等(1996)[5]报告心痛定与地尔硫 并用效果优于心痛定单用或与异搏定并用。
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4 联合用药应注意的问题
4.1 联合用药许多优点的基础是小剂量用药，剂量过大，副作用与药物费用必将大于单用，常不可取。
4.2 单用效果好的药物，联用不是必然好；单用效果差者，并用时不一定差。
4.3 Materson等发现如在单一用药基础上加药，药物时序不同常可影响疗效，如地尔硫 加卡托普利，有效率达97%，优于卡托普利加地尔硫 (有效率88%)，机制尚不清楚。
4.4 联合用药最初目的是增加降压效果，而实际获益常远远超过降压范围，更常表现在依从性增加，副作用减少，生活质量改善，血压控制更平稳，钝化反调节等，以近来争论很大的心痛定为例，1997年一荟萃分析，报告1966～1995年对英、法、德、意、西等语种有关文献，98组随机对照研究[18]结果表明心痛定合并用其他药后死亡事件及非死亡事件均较单用者低，而安全性，依从性更好。
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4.5 由于单用药物，可控制40%～60%轻、中度高血压，因而并非所有患者均须合用，虽然多数情况联合有益，但某些联合至少理论上有害或可能有害，如CAS加扩血管药，α阻滞剂加扩血管药，β阻滞剂加非DHP类，短效β阻滞剂加利尿剂[5]，存在以下情况时可优先考虑联合用药[6]：(1)单用某药有效但不够满意时；(2)有明显靶器官损害的高血压；(3)中、重度高血压，不能经常随访者；(4)同时并存其他疾病限制某些药物剂量时。
4.6 部分联合用药综合效应(据已有资料)见附表[5]。
附表 联合用药降压效果 药物
降压
代谢
血脂
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中风
冠心病
LVH
肾脏
安全性
转归
D
+慢
-
-
+
良
?
GHR↓
, 百拇医药
差
好
βB
+
±
-
+
±
+
?
差
一般
D+βB
++
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-
-
+
±
?+
良
好
D+ACEI
++
中性
中性
?
?
?+
, 百拇医药
?良
?+
?好
C+βB
++
中性
中性
?
?
?+
?
?
?好
C+ACEI
, 百拇医药
++
中性
中性
?
?
?+++
+
+
?好
α联合
++
中性
+
?
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?+
?+
?
?
?好
+(有效)，-(负效应)，GFR(肾小球滤过率)，LVH(左室肥厚)，D(利尿剂)，βB(β阻滞剂)，ACEI(转换酶抑制剂)，C(钙拮挤剂)，α(α阻滞剂)。 [ 参 考 文 献 ]
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收稿日期：1998-12-08
修回日期：2000-02-25, 百拇医药
单位：成都市第一人民医院心脑血管病研究室， 四川 成都 610016
关键词：高血压；联合用药
心血管病学进展000306摘要 虽然高血压治疗已有巨大进步，但控制率仍不理想，单一药物治疗有一定局限性，联合用药近年来受到广泛关注，并作为JNC-VI及WHO/ISH降压指南药物治疗重要原则之一，本文概述了联合用药的现状与进展。
中图分类号：R544.1 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0147-03
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ZHANG Ting-jie, FAN Li-ming, ZHANG Jing
(Research Division of Cardio-Cerebrovascular Disease,Chengdu First People's Hospital, Sichuan Chengdu 610016)
1 高血压治疗现状及问题
过去二十余年高血压防治有巨大进展，例如美国的中风死亡下降近60%，冠心病死亡下降53%。大量前瞻性、双盲、随机对照的降压试验，澄清了许多过去尚不明确的问题，并成为JNC-VI[1]及1999WHO/ISH降压治疗准则[2]的基础。但就世界范围而论高血压仍是当代面临的严重挑战，1991年我国普查，高血压控制率城市仅4.1%，农村仅1.2%[3]，西欧五国11 613例调查，高血压控制率仅27%。更值得关注的是近年中风与冠心病死亡的降低已趋停滞，而高血压常见的终末期肾病与心力衰竭逐年增加[1]。其重要原因是高血压控制不理想，血压的良好控制主要取决于药物效果、药物不良反应及患者依从性，因而如何改进以上几方面，是当前急需解决的课题。
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以往高血压药物治疗基本有以下策略，即阶梯治疗，序贯治疗，联合治疗[4]。前二者均以单一药物治疗为基础，单一药物治疗优点是简便、花费少，但它有许多缺点[1-6]：(1)单一用药一般仅可控制40%～60%甚或更少患者的血压[6]，重度高血压效果更差。(2)目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而副作用可按对数级增加[7]。(3)药物降压后，机体代偿机制，可产生反调节(counter regulatory)，如交感与RAS系统活化及水钠潴留等，可降低甚或抵销降压效果。(4)患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。
2 联合用药的优点与问题。
基于上述情况，近年不少学者及几个新的指南(包括中国及1999 WHO/ISH降压指南2)，均推荐采用小剂量联合用药[1-3，8-10]，JNC-VI对联合用药作了专项讨论，并在有科学研究报告的基础上，介绍了一些联合用药方式[1]，FDA已批准二种(β阻滞剂与利尿剂)固定联合的药物[5，10]，可用于一线治疗。
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联合用药理论上有下述优点[1-3，5，8-10]：(1)作用机制不同药物降压作用可能累加，协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量更大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量。上述各方面最终可促进预后的改善。
联合用药虽有上述优点，但某些具体药物的并用是否优于单用，联合用药的最佳组合，联合用药对生化、代谢、心脏重构、生活质量的影响、副作用与安全性，对重大心血管事件及死亡的影响等问题尚有待澄清。迄今国内极少大系列双盲、对照的不同联合用药方式的比较，仅作者一组526例研究。
早期的联用常以利尿剂为基础。JNC-VI及1999 WHO/ISH推荐了几种可能有益的联合[1，2]，包括利尿剂加β阻滞剂，或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，或α阻滞剂；β阻滞剂加二氢吡啶类(DHP)钙拮抗剂；以及ACEI加钙拮抗剂。近年许多研究对某些联合进行了评价，下面将简扼介绍几种主要联合用药方式及有关效果。
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3 不同药物联合使用评价
3.1 以利尿剂为基础的联用：
早期联合用药多以利尿剂为基础，近年研究提示极小剂量利尿剂即可明显强化其它药物作用[1]。并用利尿剂特别有助下述情况[5，8]：(1)容量增加是高血压基本特征时，如肾功不全者；(2)反应性钠潴留所致容量增加，常见于降压治疗，尤其中枢作用的α兴奋剂，如可乐定；(3)多数用扩血管药物发生耐受的患者；(4)单用利尿剂需大剂量才有效，而由于存在的危险因素限制其使用，采用小剂量联合可减少或避免其不良作用。
与利尿剂联用的有效药物，已报告有以下类型[1，2，5]，即：(1)β阻滞剂；(2)ACEI或血管紧张素Ⅱ受体(ATⅡ)阻滞剂；(3)其它肾上腺能阻滞剂；(4)不同利尿剂的联用；(5)钙拮抗剂。在一大系列研究表明利尿剂及氨酰心安、卡托普利、可乐定、地尔硫 、哌唑嗪等联用，尤其与双氢克尿塞(HCTZ)联用均优于单用[5]。
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3.1.1 利尿剂与β阻滞剂：二药单用之长期效益已有定论，已知二者单用时的部分效益常被药物诱导的反调节抵销，二药联用时，利尿剂增加交感外传，及活化肾素-血管紧张素系统(RAS)作用可增加β阻滞剂效应，而后者可钝化前者的反馈调节，并因剂量减少而副作用降低[5]。小剂量比索洛尔与HCTZ联用时降低收缩与舒张压均有累加效应[4]，二者联用与一般剂量的氨氯地平及依拉普利降压作用相当，且前者常见副作用(如倦怠、失眠和性功障碍)减少，对代谢不利明显降低，目前美国食品与药物管理局(FDA)仅批准二者及Betaxolol与HCTZ二种方式固定联合可用于一线[10]。其它已证实联用有益的β阻滞剂还有美托洛尔、阿替洛尔、萘羟心安、噻吗心安、心得安等。
3.1.2 利尿剂与ACEI或AgⅡ受体阻滞剂:1985年Johnston即已阐述二类药物联用优点[5],利尿剂可使肾素活化而限制降压,而ACEI可抑制RAS活化,并减轻继发性醛固酮增加,从而减少水钠潴留,并减轻醛固酮作为生长因子的不良作用,小量利尿剂还可避免其对尿酸、血糖、血脂、血钾的不良影响。研究证明联用时有效率可达80%[11]。在一双盲多中心大系列研究(527例)比较培多普利、卡托普利、伊拉普利合并利尿剂的效果，提示三者作用相似，均优于单用(合并安慰剂)者[12]。Skoularigis比较利尿剂联用卡托普利或伊拉普利，二组对降左心室体积指数(LVMI)作用相似，而24小时血压控制率卡托普利组稍高。其它证实与利尿剂联用有效的ACEI还有赖诺普利、苯那普利、雷米普利与moexipril等[5]。近来不少研究涉及芦沙坦[13]及结沙坦等，全部研究均肯定联用的良好效果，二类药联用安全性好，可更好降压，并钝化低钾与高尿酸作用[5]。
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3.1.3 利尿剂与钙拮抗剂(CAS)：二类药物均是目前常用有效降压药，二者在国内实践中常常联用，但JNC-VI和1999 WHO/ISH指南均未推荐此种方式。这是由于对二者联用尚有争议，现在认为利尿剂降压可能与钠利尿及轻度血管扩张有关而CAS降压也与扩张血管及轻度钠利尿有关，理论上无迭加降压作用。在临床试验中有10多组研究观察了利尿剂与CAS(DHP类或非DHP类)并用，多数报告二者并用较单用疗效有增加，但有部分报告联用不优于单用。这些差异可由于多种因素：例如(1)样本量不够，如Burris等双盲研究证实硫氮 与噻嗪类并用有明显迭加作用[5]；(2)某些研究缺乏安慰剂对照；(3)某些研究单用CAS已充分降压；(4)饮食盐摄入或用药顺序影响，长期使用二氢吡啶类可能影响患者血钠水平，再用利尿剂时不够敏感；(5)二类药物作用时间与强度差异，CAS作用峰值常可掩盖利尿剂作用，而硝苯啶原药，作用消失快，可能仅显示利尿作用等。
由于CAS对细胞内Ca2+的影响，且降压不受饮食盐含量影响，有理由认为二者并用可增加降压效果，许多设计良好的研究，如Poulter等(1987)，Schoenberger等(1984)，Zusman等(1987)，Glasser等(1989)，已证实二者并用效果良好，今后再增大样本及良好设计可预期将进一步证实二者合用的效益并明确有关机制。Sys-Eyr(1998)证明尼群地平并利尿剂效果优于单用，且有助减少死亡与中风[14]。
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3.1.4 其他药物与利尿剂并用：已报告与利尿剂并用有益的其他药物还有[1]HCTZ加胍乙定、或肼苯哒嗪、或甲基多巴、或利血平；以及氯噻酮加甲基多巴，或利血平，或可乐定；多噻嗪加哌唑嗪等。
3.2 无利尿剂的联合用药：近年来有大量随机双盲对照研究评价现用一些新药联合降压效果，少数样本较大，一般观察时间较短，终点不是心血管事件或死亡。
3.2.1 二氢吡啶类、钙拮抗剂与β-阻滞剂：因二者作用机制不同，联用极具吸引力，CAS减少外周阻力，而β阻滞剂降压效应的血流动力学基础是降低心率，进而减少心输出量，联用时降压有累加作用，并中和彼此触发的反调节机制：如CAS可逆转β阻滞剂的外周血管收缩，和防止心率过缓，而后者可消除DHP类所致心率加快，对伴心绞痛患者更有利。此类药物代表是非洛地平-美托洛尔缓释片，已对它进行较全面临床评价，它血压控制率达70%以上。TIBET研究[15]证实劳力性心绞痛者并用β-阻滞剂及CAS，有助降压并减少心性死亡，心绞痛与冠脉手术，提示即使与短效的心痛定同用也可增加安全性。作者一组双盲，随机并行研究也证明二者合用的良好降压效果[16]。值得提出的是β-阻滞剂与DHP类合用，较非DHP类合用更有利避免对传导系统的不良作用。
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3.2.2 钙拮抗剂与转换酶抑制剂：自Guazzi 1984年报告心痛定与开搏通联合使用以来，有不少双盲研究报告证实二类药物合用效益，采用药物包括CAS之心痛定、开搏通、络活喜、菲洛地平、尼群地平、异搏定、地尔硫 ，CAEI类之卡托普利、苯那普利、培多普利、赖诺普利、川多普利、雷米普利等。二类药物均可扩张血管，降低外周阻力，ACEI可减少钠潴留，钝化CAS活化RAS作用，有利心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构，CAS对心绞痛，某些心律失常有益。二者对CHD危险因素呈中性或有益，已证明联用可更有效减少蛋白尿[5]，保护血管，防治左室肥厚及减少踝部水肿。最近研究均证明联用可提高控制率、依从性及生活质量[16]，因而这一方式将成最佳方案之一。
3.2.3 ACEI与β阻滞剂联合：由于ACEI及β阻滞剂均作用于肾素-血管紧张素系统，因而一般认为二者联用理论上获益不大，或较ACEI与其他类联用效果差，但Belz等[17]及其他研究[5]显示，适用西拉普利与心得安后24小时动态血压监测证实二者合用有累加效应，西拉普利单用外周血管阻力降低，心输出量增加，心得安应用时效果相反，而联用时有关参数无变化，提示从血流动力学角度，联合较理想，现已认识ACEI对非经典途径之ATⅡ阻断不全而β-阻滞剂可减少这一途径的底物，年青患者高交感活性与高肾素者，心肌梗死后患者，左室肥厚者可能获益更大，今后值得认真再评价此二类药物的联用。
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3.2.4 α-阻滞剂与其他药物合用：虽然α-阻滞剂并非最常用药物，但JNC-VI及1999 WHO/ISH指南仍将其列为独立一类，在TOMH研究中，该类药4年观察长期有效无耐药，新的二种药(多沙唑嗪与特拉唑嗪)平稳起效，作用长，而少首剂低血压，他是唯一对脂代谢及胰岛素敏感性有正效应的一类，且可缓解前列腺肥大症状，对运动与尼古丁诱导的外周血管痉挛尤其有效，但早期应用的哌唑嗪所致首剂低血压，药物耐受及缺乏大样本研究限制了它的应用。已有研究表明α-阻滞剂与利尿剂，β-阻滞剂，ACEI，CAS联用均有效，对某些顽固病例(三联降压无效者)可能有效，因而在今后合并用药中将增加份额，值得更深入研究。
3.2.5 同类药物的合用：一般认为药物合用最好属非同类降压药，但已有研究证实，至少有二类药物所属的一些药物并用可增加疗效，减轻副作用。其一是利尿剂中的噻嗪类与襻利尿剂或保钾利尿剂并用，可加强降压，尤其肾功障碍者，并可减少低钾血症，另一类药物是CAS，已知DPH类CAS与非DPH类CAS，作用位点补贴，并用时可使钙通道变构，使药物产生协同降压作用，Sassen等(1996)[5]报告心痛定与地尔硫 并用效果优于心痛定单用或与异搏定并用。
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4 联合用药应注意的问题
4.1 联合用药许多优点的基础是小剂量用药，剂量过大，副作用与药物费用必将大于单用，常不可取。
4.2 单用效果好的药物，联用不是必然好；单用效果差者，并用时不一定差。
4.3 Materson等发现如在单一用药基础上加药，药物时序不同常可影响疗效，如地尔硫 加卡托普利，有效率达97%，优于卡托普利加地尔硫 (有效率88%)，机制尚不清楚。
4.4 联合用药最初目的是增加降压效果，而实际获益常远远超过降压范围，更常表现在依从性增加，副作用减少，生活质量改善，血压控制更平稳，钝化反调节等，以近来争论很大的心痛定为例，1997年一荟萃分析，报告1966～1995年对英、法、德、意、西等语种有关文献，98组随机对照研究[18]结果表明心痛定合并用其他药后死亡事件及非死亡事件均较单用者低，而安全性，依从性更好。
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4.5 由于单用药物，可控制40%～60%轻、中度高血压，因而并非所有患者均须合用，虽然多数情况联合有益，但某些联合至少理论上有害或可能有害，如CAS加扩血管药，α阻滞剂加扩血管药，β阻滞剂加非DHP类，短效β阻滞剂加利尿剂[5]，存在以下情况时可优先考虑联合用药[6]：(1)单用某药有效但不够满意时；(2)有明显靶器官损害的高血压；(3)中、重度高血压，不能经常随访者；(4)同时并存其他疾病限制某些药物剂量时。
4.6 部分联合用药综合效应(据已有资料)见附表[5]。
附表 联合用药降压效果 药物
降压
代谢
血脂
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中风
冠心病
LVH
肾脏
安全性
转归
D
+慢
-
-
+
良
?
GHR↓
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差
好
βB
+
±
-
+
±
+
?
差
一般
D+βB
++
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-
-
+
±
?+
良
好
D+ACEI
++
中性
中性
?
?
?+
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?良
?+
?好
C+βB
++
中性
中性
?
?
?+
?
?
?好
C+ACEI
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++
中性
中性
?
?
?+++
+
+
?好
α联合
++
中性
+
?
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?+
?+
?
?
?好
+(有效)，-(负效应)，GFR(肾小球滤过率)，LVH(左室肥厚)，D(利尿剂)，βB(β阻滞剂)，ACEI(转换酶抑制剂)，C(钙拮挤剂)，α(α阻滞剂)。 [ 参 考 文 献 ]
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收稿日期：1998-12-08
修回日期：2000-02-25, 百拇医药