肝硬变时肝肾综合征的治疗
作者：郝连杰(译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000308E.Biecker, K.-A.Brensing, J.Perz, R.Woitas， T.Sauerbruch
Therapie des hepatorenalen Syndroms bei Leberzirrhose
早在100余年前已有严重肝功能障碍出现肾功能不全的报道，那时已经发现多数患酒精性肝硬化和腹水的病人伴有肾功能衰竭，但是肾脏的组织学病变并不显著。约40年前肝肾综合征(HRS)方才得到明确的认识。肝功能障碍出现肾功能衰竭的特征是除肾脏排钠非常低外，且无蛋白尿。人们注意到其它病理生理改变，认识到肝肾综合征是肾脏内血管收缩所引起的肾小球滤过率明显受限现象，而肾小管功能仍然保留良好状态。这种状态是可逆转的，如果伴有肝肾综合征病人的肾脏移植到因其它原因所致终末期肾功能不全的病人，或者伴有肝肾综合征临床表现的病人接受肝脏移植后，肾功能可获得恢复。肝肾综合征最常见于酒精性肝硬化病人，但是肝硬化并不是肝肾综合征绝对的先决条件，急性肝炎、暴发性肝功能衰竭和恶性肝脏疾病也可出现肝肾综合征。Ⅰ型肝肾综合征不治疗的病死率达80%。其预后极差，往往在2个月内死亡。
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发病机理
肝硬化伴门脉高压导致内脏血管扩张，同时出现有效循环血容量降低，这是肾性钠盐潴留形成肝肾综合征腹水的一重要原因，有效循环血容量降低导致压力受体介导的肾素-血管紧张素-醛固酮-系统(RAAS)、交感神经系统(SNS)- 特别是肾脏内激活，引起抗-利尿激素(ADH)释放，最后促使肾小球滤过率(GFR)降低，出现肾性钠盐-水-潴留。
交感神经系统的激活表现是明显的去甲肾上腺素水平升高，伴腹水的病人比肝硬化无腹水者更常见，但也不总是如此。此外，还可能存在着肾脏内SNS-激活机制，例如一氧化氮(NO)减少和内皮素(Endothelin)释放增多。
肝硬化病人表现肾脏排泄游离水分障碍，这种障碍在钠盐再吸收增高后出现。在代偿性肝硬化病人肾脏仍然存在排泄游离水的功能，而在肝硬化伴腹水的病人受累比率较高，其后果是出现稀释性低血钠症。
, 百拇医药
水潴留的发病机理是复杂的，系多种因素所致，例如ADH-血清浓度增高、肾脏合成前列腺素障碍、Henles攀升段滤过量降低等。ADH血浆浓度与水潴留的程度相一致，动物实验指出：实验性肝硬化和腹水的大鼠所谓“水孔”基因(Aquaporine)表达增强，这种基因通过ADH调节导水管；局部形成的前列腺素E2也可促进水分的排泄，伴肝肾综合征表现的病人尿中排出前列腺素减少，可能是因为合成减少所致；用非类固醇抗风湿药物(NSAID)抑制前列腺素合成，在伴肝硬化和腹水的病人同样也可以引起游离水排泄减少。
定义与诊断
根据Arroyo等的定义认为肝肾综合征的特征是慢性肝脏疾病出现进行性肝功能不全和门脉高压时动脉灌注减少、血管收缩激素亢进(例如RAAS，内皮素)以及，明显的肾小球滤过率降低现象。按照国际腹水研讨会的标准，将诊断分为主要指标和次要指标。主要指标：①慢性或进行性肝功能衰竭和门脉高压；②低GFR，血清肌苷>1.5mg/dl，24h肌酐清除率<40ml/min；③用利尿剂和用1.5l等渗盐水扩溶治疗后肾脏功能无明显改善(血清肌酐降低低于1.5mg/dl；或24h肌酐清除率>40ml/min)；④尿蛋白>500mg/dl，超声波排除肾阻塞或实质性阴影。排除：低血容量性休克；细菌性感染；用肾脏毒性药物治疗后；大量胃肠道失水；体重丢失>500g/d，例如伴腹水患者放腹水后，>1000g/d在腹水和外周水肿患者。
, 百拇医药
次要指标：①尿容量<500ml/d；②尿钠<10mmol/l；③尿渗透压大于血浆渗透压；④尿每视野红细胞少于50；⑤血清钠<130mmol/l。
据主要诊断指标，临床分为两种类型：Ⅰ型的特点是肾脏功能迅速进行性恶化，在2周内血清肌酐增高2倍，超过2.5mg/dl或内源性肌酐清除率降低50%，达20ml/min以下。Ⅱ型的特点是肾功能不全进展不太迅速，不符合Ⅰ型肝肾综合征的诊断标准者列为Ⅱ型。
在伴肝硬化病人血清肌酐值的估价需要慎重，虽然肌酐值升高具有特异性，但是其敏感性很低，因为在进展性肝硬化患者往往肌肉量明显减少，内源性肌酐的产生表现明显低下，因此可能出现假性肌酐值较低现象，肌酐清除率在此具有决定意义。与急性肾功能衰竭鉴别甚为重要，因为二者的治疗后果显然不相同(见表1)。
表1 肝肾综合征、肾前性肾功能衰竭和急性肾小管性肾功能衰竭
, 百拇医药
尿检查结果的鉴别诊断 指标
肾前肾衰竭
肝肾综合征
急性肾小管
损伤
钠浓度
(mmol/l)
<10
<10
>30
肌酐比值
<30∶1
>30∶1
, 百拇医药
<20∶1
尿/血浆
尿渗透压
最低100?mOsm
最低100?mOsm
相当血浆渗
超过血浆渗
超过血浆渗
透压
透压
透压
尿沉淀
无特殊
, 百拇医药
无特殊
管型，上皮
细胞治疗
治 疗
具有重要意义的是排除其它引起肝硬化病人肾功能衰竭的原因。由于预后极差(即使经过治疗也是如此)，预防在此具有更为关键意义。因此应尽量避免用肾脏毒性药物例如非-类固醇抗风湿药物和氨基甙-抗生素，低血容量应及时纠正。
肝肾综合征的治疗方法有限，治疗的目的是用相应的针对性调节措施(RAAS和SNS过度激活)影响外周血管扩张，降低肾脏血管的收缩，特别是增高肾小球输出管的张力。
药物治疗 首先静脉给予外周血管收缩剂，最常用的是Ornipressin(8-鸟氨酸-血管增压素，8-ornithin-vasopressin)静脉滴注6 IU/h。此外有报道用Terlipressin(2mg/d，分数次给药)取得良好效果。
, 百拇医药
药物导致外周以及内脏动脉血管收缩，从而使RAAS-激活降低，肾功能得到改善。但是，所报道的治疗效果却不一致，治疗的病人数量也甚少。对Ornipressin应答起着决定性作用的因素，可能是需要足够的治疗时间，并需同时给予血浆扩容。该报道8例病人中3例因出现缺血性并发征而中断治疗。用Ornipressin不给予扩张血容量，也可联合多巴胺治疗，也可使RAAS和SNS的过度激活恢复正常或得到改善，但是肾功能一般不能获得明显好转，在治疗结束后往往肾功能又迅速恶化。因此，这种价格昂贵同时用白蛋白扩容治疗的意义，首先应作肯定治疗，例如肝脏移植前，稳定肝肾综合征状态的病人。
还有高剂量的N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcystein，NAC)似对肝肾综合征时的肾功能有良性效应，一小系列报道12例病人的观察指出，给予150mg/kg 体重NAC?2h，接着用100mg/kg体重持续给药5d，肌酐清除率和血清肌酐可获明显好转。
最近的一项报道口服血管收缩剂(Midodrin)联合生长抑素衍化物(奥曲肽，Octreotid)和用人体白蛋白替代治疗，可使肾脏血管的反应性得到改善，不仅是肾脏血浆流量，而且肾小球滤过率和尿-钠的排出均得到明显改善。
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经颈静脉肝内门体支架-分流(TIPS) TIPS是在干预放射学途径引入支架，建立门脉系统(多为右侧门静脉分支)与体循环(肝静脉)之间的联系。从功能上看属门腔侧侧分流。这样门静脉压可降低25%～50%。在安置TIPS后对于肝脏移植一般不成问题。
通过安置大量分流后内脏血液储留降低，血浆肾素活性和醛固酮随之下降，虽然外周血管扩张仍轻度增加，由于分流容量的升高，心脏搏出容量增加，特别是在伴有心功能不全的病人可能面临此问题。
迄今伴肝肾综合征的病人用TIPS 治疗者，为数尚少。但总体而言，约80%的病人在安置TIPS之后，肾功能可得到改善，其余20%的病人的肾功能并不能获得好转。因此仍有必要继续研究，那些伴有肝肾综合征的病人最常获得手术效果。病人血清胆红素>5mg/dl或Child-Pugh-评分点在11以上者，由于肝功能急剧恶化，不宜安置TIPS治疗。总之，安置TIPS为治疗选择提供了一保守的处理方法。
, 百拇医药
血液透析治疗 血液透析治疗并不能影响肝肾综合征引起的病理生理障碍进程，因此在慢性肝脏疾病透析治疗不能改善肾功能逆转肝肾综合征。透析治疗首选用于有逆转急性肝脏功能衰竭以及等待作肝脏移植的病人，或通过血液透析使病人病情稳定达到移植效果。血液透析的指征也可扩大到考虑安置TIPS的病人。
肝脏移植 肝脏移植的建立为晚期慢性肝功能衰竭提供了一根治性治疗，1973年首次报道肝脏移植后肝肾综合征获得逆转。肝移植后一般肾功能明显好转，迄今发表的大宗研究中，569例患者移植前肝肾综合征的发生率为10%，这些病人中14%从伴有肝肾综合征到移植需要透析治疗，移植前血清肌酐为3.5±2.5mg/dl，移植后1个月下降至1.6±0.8mg/dl。虽然血清肌酐好转，但是GFR仍然减少，其原因尚不完全清楚。肝脏移植后伴有肝肾综合征的病人的病死率略高于无肝肾综合征者，术后留院的时间也较长。虽然如此，其结果仍然是非常好的。因为提供器官匮乏使移植的可能性受到限制，而且一些病人也不符合作移植手术的标准(嗜酒，一般情况太差)。长时间并发肝肾综合征的患者，在个别病例应考虑作肝-肾联合移植治疗。
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其它治疗方法 除上述治疗方法外，还有一些治疗措施，这些多数是无对照个案报道。有多篇关于安置腹膜静脉分流(Denver-或Le Veen 分流)后肾脏功能好转的报道，但是治疗病人的存活率与对照组并无差异。还有通过水浴疗法使细胞外液重新分配到血管床内，改善肝肾综合征和腹水患者的肾脏功能。此方法有许多缺点，病人必须每日水浴数小时，因此必须严密观察，以早期发现血液循环问题，在治疗结束后，肾功能又迅速出现恶化。
总 结
肝肾综合征是慢性或急性肝功能衰竭的严重并发征，未作治疗病死率极高。其它原因所致肾功能衰竭，例如自发性细菌性腹膜炎、低血容量、利尿剂治疗或用肾脏毒性药物后等，必须排除并给以相应的治疗。由于有效治疗有限，预防在此具有一定的重要性。唯一有肯定疗效的治疗是肝脏移植，但是因为供肝不足其应用受到限制，在等待期间可以试用药物治疗、安置TIPS、或血液透析治疗过渡，往往这些方法也必须联合应用。
Dtsch Med Wschr,1999，124(36)∶1039-1041
E.Biecker, K.-A.Brensing, J.Perz, R.Woitas， T.Sauerbruch(Medizinische Klinik und Poliklinik I,Allgemeine Innere Medizin,Rheininsche Friedrich-Withelms-Universität,Bonn, Germany), 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000308E.Biecker, K.-A.Brensing, J.Perz, R.Woitas， T.Sauerbruch
Therapie des hepatorenalen Syndroms bei Leberzirrhose
早在100余年前已有严重肝功能障碍出现肾功能不全的报道，那时已经发现多数患酒精性肝硬化和腹水的病人伴有肾功能衰竭，但是肾脏的组织学病变并不显著。约40年前肝肾综合征(HRS)方才得到明确的认识。肝功能障碍出现肾功能衰竭的特征是除肾脏排钠非常低外，且无蛋白尿。人们注意到其它病理生理改变，认识到肝肾综合征是肾脏内血管收缩所引起的肾小球滤过率明显受限现象，而肾小管功能仍然保留良好状态。这种状态是可逆转的，如果伴有肝肾综合征病人的肾脏移植到因其它原因所致终末期肾功能不全的病人，或者伴有肝肾综合征临床表现的病人接受肝脏移植后，肾功能可获得恢复。肝肾综合征最常见于酒精性肝硬化病人，但是肝硬化并不是肝肾综合征绝对的先决条件，急性肝炎、暴发性肝功能衰竭和恶性肝脏疾病也可出现肝肾综合征。Ⅰ型肝肾综合征不治疗的病死率达80%。其预后极差，往往在2个月内死亡。
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发病机理
肝硬化伴门脉高压导致内脏血管扩张，同时出现有效循环血容量降低，这是肾性钠盐潴留形成肝肾综合征腹水的一重要原因，有效循环血容量降低导致压力受体介导的肾素-血管紧张素-醛固酮-系统(RAAS)、交感神经系统(SNS)- 特别是肾脏内激活，引起抗-利尿激素(ADH)释放，最后促使肾小球滤过率(GFR)降低，出现肾性钠盐-水-潴留。
交感神经系统的激活表现是明显的去甲肾上腺素水平升高，伴腹水的病人比肝硬化无腹水者更常见，但也不总是如此。此外，还可能存在着肾脏内SNS-激活机制，例如一氧化氮(NO)减少和内皮素(Endothelin)释放增多。
肝硬化病人表现肾脏排泄游离水分障碍，这种障碍在钠盐再吸收增高后出现。在代偿性肝硬化病人肾脏仍然存在排泄游离水的功能，而在肝硬化伴腹水的病人受累比率较高，其后果是出现稀释性低血钠症。
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水潴留的发病机理是复杂的，系多种因素所致，例如ADH-血清浓度增高、肾脏合成前列腺素障碍、Henles攀升段滤过量降低等。ADH血浆浓度与水潴留的程度相一致，动物实验指出：实验性肝硬化和腹水的大鼠所谓“水孔”基因(Aquaporine)表达增强，这种基因通过ADH调节导水管；局部形成的前列腺素E2也可促进水分的排泄，伴肝肾综合征表现的病人尿中排出前列腺素减少，可能是因为合成减少所致；用非类固醇抗风湿药物(NSAID)抑制前列腺素合成，在伴肝硬化和腹水的病人同样也可以引起游离水排泄减少。
定义与诊断
根据Arroyo等的定义认为肝肾综合征的特征是慢性肝脏疾病出现进行性肝功能不全和门脉高压时动脉灌注减少、血管收缩激素亢进(例如RAAS，内皮素)以及，明显的肾小球滤过率降低现象。按照国际腹水研讨会的标准，将诊断分为主要指标和次要指标。主要指标：①慢性或进行性肝功能衰竭和门脉高压；②低GFR，血清肌苷>1.5mg/dl，24h肌酐清除率<40ml/min；③用利尿剂和用1.5l等渗盐水扩溶治疗后肾脏功能无明显改善(血清肌酐降低低于1.5mg/dl；或24h肌酐清除率>40ml/min)；④尿蛋白>500mg/dl，超声波排除肾阻塞或实质性阴影。排除：低血容量性休克；细菌性感染；用肾脏毒性药物治疗后；大量胃肠道失水；体重丢失>500g/d，例如伴腹水患者放腹水后，>1000g/d在腹水和外周水肿患者。
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次要指标：①尿容量<500ml/d；②尿钠<10mmol/l；③尿渗透压大于血浆渗透压；④尿每视野红细胞少于50；⑤血清钠<130mmol/l。
据主要诊断指标，临床分为两种类型：Ⅰ型的特点是肾脏功能迅速进行性恶化，在2周内血清肌酐增高2倍，超过2.5mg/dl或内源性肌酐清除率降低50%，达20ml/min以下。Ⅱ型的特点是肾功能不全进展不太迅速，不符合Ⅰ型肝肾综合征的诊断标准者列为Ⅱ型。
在伴肝硬化病人血清肌酐值的估价需要慎重，虽然肌酐值升高具有特异性，但是其敏感性很低，因为在进展性肝硬化患者往往肌肉量明显减少，内源性肌酐的产生表现明显低下，因此可能出现假性肌酐值较低现象，肌酐清除率在此具有决定意义。与急性肾功能衰竭鉴别甚为重要，因为二者的治疗后果显然不相同(见表1)。
表1 肝肾综合征、肾前性肾功能衰竭和急性肾小管性肾功能衰竭
, 百拇医药
尿检查结果的鉴别诊断 指标
肾前肾衰竭
肝肾综合征
急性肾小管
损伤
钠浓度
(mmol/l)
<10
<10
>30
肌酐比值
<30∶1
>30∶1
, 百拇医药
<20∶1
尿/血浆
尿渗透压
最低100?mOsm
最低100?mOsm
相当血浆渗
超过血浆渗
超过血浆渗
透压
透压
透压
尿沉淀
无特殊
, 百拇医药
无特殊
管型，上皮
细胞治疗
治 疗
具有重要意义的是排除其它引起肝硬化病人肾功能衰竭的原因。由于预后极差(即使经过治疗也是如此)，预防在此具有更为关键意义。因此应尽量避免用肾脏毒性药物例如非-类固醇抗风湿药物和氨基甙-抗生素，低血容量应及时纠正。
肝肾综合征的治疗方法有限，治疗的目的是用相应的针对性调节措施(RAAS和SNS过度激活)影响外周血管扩张，降低肾脏血管的收缩，特别是增高肾小球输出管的张力。
药物治疗 首先静脉给予外周血管收缩剂，最常用的是Ornipressin(8-鸟氨酸-血管增压素，8-ornithin-vasopressin)静脉滴注6 IU/h。此外有报道用Terlipressin(2mg/d，分数次给药)取得良好效果。
, 百拇医药
药物导致外周以及内脏动脉血管收缩，从而使RAAS-激活降低，肾功能得到改善。但是，所报道的治疗效果却不一致，治疗的病人数量也甚少。对Ornipressin应答起着决定性作用的因素，可能是需要足够的治疗时间，并需同时给予血浆扩容。该报道8例病人中3例因出现缺血性并发征而中断治疗。用Ornipressin不给予扩张血容量，也可联合多巴胺治疗，也可使RAAS和SNS的过度激活恢复正常或得到改善，但是肾功能一般不能获得明显好转，在治疗结束后往往肾功能又迅速恶化。因此，这种价格昂贵同时用白蛋白扩容治疗的意义，首先应作肯定治疗，例如肝脏移植前，稳定肝肾综合征状态的病人。
还有高剂量的N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcystein，NAC)似对肝肾综合征时的肾功能有良性效应，一小系列报道12例病人的观察指出，给予150mg/kg 体重NAC?2h，接着用100mg/kg体重持续给药5d，肌酐清除率和血清肌酐可获明显好转。
最近的一项报道口服血管收缩剂(Midodrin)联合生长抑素衍化物(奥曲肽，Octreotid)和用人体白蛋白替代治疗，可使肾脏血管的反应性得到改善，不仅是肾脏血浆流量，而且肾小球滤过率和尿-钠的排出均得到明显改善。
, http://www.100md.com
经颈静脉肝内门体支架-分流(TIPS) TIPS是在干预放射学途径引入支架，建立门脉系统(多为右侧门静脉分支)与体循环(肝静脉)之间的联系。从功能上看属门腔侧侧分流。这样门静脉压可降低25%～50%。在安置TIPS后对于肝脏移植一般不成问题。
通过安置大量分流后内脏血液储留降低，血浆肾素活性和醛固酮随之下降，虽然外周血管扩张仍轻度增加，由于分流容量的升高，心脏搏出容量增加，特别是在伴有心功能不全的病人可能面临此问题。
迄今伴肝肾综合征的病人用TIPS 治疗者，为数尚少。但总体而言，约80%的病人在安置TIPS之后，肾功能可得到改善，其余20%的病人的肾功能并不能获得好转。因此仍有必要继续研究，那些伴有肝肾综合征的病人最常获得手术效果。病人血清胆红素>5mg/dl或Child-Pugh-评分点在11以上者，由于肝功能急剧恶化，不宜安置TIPS治疗。总之，安置TIPS为治疗选择提供了一保守的处理方法。
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血液透析治疗 血液透析治疗并不能影响肝肾综合征引起的病理生理障碍进程，因此在慢性肝脏疾病透析治疗不能改善肾功能逆转肝肾综合征。透析治疗首选用于有逆转急性肝脏功能衰竭以及等待作肝脏移植的病人，或通过血液透析使病人病情稳定达到移植效果。血液透析的指征也可扩大到考虑安置TIPS的病人。
肝脏移植 肝脏移植的建立为晚期慢性肝功能衰竭提供了一根治性治疗，1973年首次报道肝脏移植后肝肾综合征获得逆转。肝移植后一般肾功能明显好转，迄今发表的大宗研究中，569例患者移植前肝肾综合征的发生率为10%，这些病人中14%从伴有肝肾综合征到移植需要透析治疗，移植前血清肌酐为3.5±2.5mg/dl，移植后1个月下降至1.6±0.8mg/dl。虽然血清肌酐好转，但是GFR仍然减少，其原因尚不完全清楚。肝脏移植后伴有肝肾综合征的病人的病死率略高于无肝肾综合征者，术后留院的时间也较长。虽然如此，其结果仍然是非常好的。因为提供器官匮乏使移植的可能性受到限制，而且一些病人也不符合作移植手术的标准(嗜酒，一般情况太差)。长时间并发肝肾综合征的患者，在个别病例应考虑作肝-肾联合移植治疗。
, http://www.100md.com
其它治疗方法 除上述治疗方法外，还有一些治疗措施，这些多数是无对照个案报道。有多篇关于安置腹膜静脉分流(Denver-或Le Veen 分流)后肾脏功能好转的报道，但是治疗病人的存活率与对照组并无差异。还有通过水浴疗法使细胞外液重新分配到血管床内，改善肝肾综合征和腹水患者的肾脏功能。此方法有许多缺点，病人必须每日水浴数小时，因此必须严密观察，以早期发现血液循环问题，在治疗结束后，肾功能又迅速出现恶化。
总 结
肝肾综合征是慢性或急性肝功能衰竭的严重并发征，未作治疗病死率极高。其它原因所致肾功能衰竭，例如自发性细菌性腹膜炎、低血容量、利尿剂治疗或用肾脏毒性药物后等，必须排除并给以相应的治疗。由于有效治疗有限，预防在此具有一定的重要性。唯一有肯定疗效的治疗是肝脏移植，但是因为供肝不足其应用受到限制，在等待期间可以试用药物治疗、安置TIPS、或血液透析治疗过渡，往往这些方法也必须联合应用。
Dtsch Med Wschr,1999，124(36)∶1039-1041
E.Biecker, K.-A.Brensing, J.Perz, R.Woitas， T.Sauerbruch(Medizinische Klinik und Poliklinik I,Allgemeine Innere Medizin,Rheininsche Friedrich-Withelms-Universität,Bonn, Germany), 百拇医药