甲状腺乳头状癌的组织病理学和神经内分泌标记物的表达
作者：刘嵘 魏国红 孙智才 张彤
单位：(解放军第254医院病理科，天津 300142)
关键词：甲状腺肿瘤；癌，乳头状；神经肽类；免疫组织化学
临床与实验病理学杂志000313 摘要 目的：研究甲状腺乳头状癌的神经内分泌标记物的表达。方法：用免疫组化方法观察CgA、5-HT、CT、ACTH、Syn、P物质在甲状腺乳头状癌的表达。结果： CgA阳性12例，Syn阳性8例，P物质阳性5例，CgA、SS、5-HT同时阳性2例。CT,ACTH阳性各为5例和3例。阳性细胞多为毛玻璃样核细胞。结论：神经内分泌物质在甲状腺乳头状癌中可能发挥重要作用，毛玻璃样核细胞可能与神经内分泌细胞有关。
中图分类号 R736.1 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)03-0219-02
, 百拇医药
Expression of neuroendocrine substance and its histopathology of papillary thyroid carcinoma
Liu Rong Wei Guohong Sun Zhicai Zhang Tong
(Dept of Pathol, the 254th Hospital of PLA, Tianjin 300142)
ABSTRACT Purpose To investigate the expression of neuroendocrine substance on papillary thyroid carcinoma. Method Microscopical observation and immunohistochemical study. Results Chromogranin A immunoreactive cells were present in 12 cases. 8 cases contained synaptophysin-immunoreative cells. Five cases contained substance-P immunoreactive cells,other immunoreactive cells have no regularity. Conclusion The results suggest that neuroendocrine cell may play an important role in papillary thyroid carcinoma and the cell with nuclei of glass appearance may be relation to neuroendocrine cell.
, 百拇医药
KEY WORDS thyroid neoplasms; carcinoma,papillary; neuropeptides; immunohistochemistry
甲状腺髓样癌是来源于甲状腺旁细胞的APUD系统肿瘤，研究表明癌细胞可产生多种神经内分泌物质。作者采用免疫组化的方法观察多种神经内分泌物质在甲状腺乳头状癌中的表达，结合其病理形态变化，探讨神经内分泌物质在甲状腺乳头状癌发生、发展中的作用。
1 材料与方法
1.1 标本 选自我院1980～1998年甲状腺癌手术切除甲状腺乳头状癌标本28例。标本均经常规10%福尔马林液固定，石蜡包埋，4 μm厚连续切片,分别进行HE染色和免疫组织化学染色。根据WHO肿瘤分类法重新分类。
1.2 试剂 所有切片均以嗜铬素A(CgA)、生长抑素(SS)、5-羟色胺(5-HT)、降钙素(CT)、突触素(Syn)、P物质、促肾上腺皮质激素(ACTH)为第一抗体做免疫组织化学染色，以上抗体均为多克隆抗体，购自北京中山生物技术有限公司。
, 百拇医药
1.3 方法 免疫组织化学方法均采用S-P法，各种抗体情况见表1。每次免疫组织化学染色同时设阳性对照，阴性对照和替代对照。
表1 各种抗体情况 抗体及产品编号
工作浓度
阳性对照
CgA ZA-0066
1∶100
胰岛
SS ZA-0232
1∶100
胰岛
5-HT ZA-0231
, 百拇医药
1∶40
正常小肠
CT ZA-0025
1∶100
甲状腺髓样癌
Syn ZA-0236
1∶80
小肠类癌
P物质 ZA-0235
1∶80
小肠类癌
ACTH ZA-0004
, 百拇医药
1∶100
垂体
2 结果
2.1 临床资料 本组病例女性24例，男性4例，年龄18～65岁，平均39岁，均以颈部肿物就诊，无甲状腺功能异常的临床表现，无阵发性颜面潮红、心悸、腹泻等类癌综合征症状。
2.2 组织观察 甲状腺乳头状癌以形成乳头状突起和细胞核的特殊形态为其特点，乳头以纤维血管束为轴，可细长或短钝，突向滤泡腔或囊腔。乳头分级为Ⅱ级以上，癌细胞核具有毛玻璃样，核内假包涵体或具有核沟等特点。甲状腺乳头状癌还具有一些特殊类型：①乳头状微癌：肿瘤直径小于1 cm，肿瘤常靠近甲状腺表面，界不清，无包膜，浸润于甲状腺实质内。②包裹型：肿瘤完全包裹，但细胞结构与乳头状癌相同。③滤泡型：肿瘤全部或大部分呈滤泡状结构，但滤泡上皮具有一般乳头状癌的形态特点，尤以具有核的形态。④弥漫硬化型：肿瘤纤维化明显，乳头多为小乳头，可见到鳞状上皮化生或实心性细胞巢，有时可见淋巴细胞浸润或砂粒体。⑤柱状细胞型：癌细胞的高度为其宽度的2倍以上，胞浆丰富，嗜酸性细胞的颗粒明显，核具有乳头状癌的特点，常位于基底部，核分裂象较多。
, http://www.100md.com
2.3 免疫组织化学 本组28例甲状腺乳头状癌组织中除2例神经内分泌细胞表达为阴性外，其余病例均显示多种神经肽及激素类物质的表达，但表达的种类和数量各有不同。CgA(+)12例，SS(+)6例，5-HT(+)6例，CT(+)5例，Syn(+)8例，P物质(+)5例，ACTH(+)3例。
在12例CgA阳性病例中同时见SS、5-HT阳性细胞有2例。其它病例中神经内分泌阳性细胞的表达多无规律性，所有的神经内分泌物质在阳性细胞的胞浆内，呈弥漫细颗粒状。但在我们观察到的高柱状乳头状癌的阳性细胞胞浆内P物质呈粗颗粒团块状。12例CgA阳性病例中有8例阳性细胞的表达均在毛玻璃样核细胞胞浆上，周围非毛玻璃样核癌细胞及正常甲状腺滤泡上皮细胞表达阴性。在所有病例中，15例癌旁正常甲状腺滤泡上皮神经内分泌标记物表达阴性，10例弱阳性，3例癌旁无正常甲状腺滤泡。
3 讨论
3.1 病理形态变化，神经内分泌物质表达与预后的关系 甲状腺乳头状癌的预后是比较好的，文献报道40岁以下的预后较40岁以上的预后好。据统计，40岁以下的病人生存曲线几乎与无癌者相同，即使局部淋巴结转移，也常呈良性经过。甲状腺乳头状微癌、包裹型乳头状癌预后好，而弥漫硬化型、柱状细胞型预后差〔1〕。本组病例中有5年以上随访资料患者20例，其癌细胞形态特点、神经内分泌物质免疫阳性表达与预后未显示明显的内在关系。这可能与病例数较少及神经内分泌阳性表达细胞较少有关。文献报道柱状细胞乳头状癌其侵袭性较一般乳头状癌为强〔2，3〕，我们也观察到本组病例中有1例柱状细胞型乳头状癌，癌细胞呈高柱状，核位于底部，胞浆透亮似肠型上皮，免疫组织化学显示P物质位于胞浆内呈明显的粗颗粒团块状，且该例术后1年复发。
, 百拇医药
3.2 甲状腺乳头状癌的神经内分泌表现 甲状腺是由滤泡构成，每个甲状腺至少有300万个以上的滤泡。滤泡是含有类胶质的小囊，被覆单层立方上皮。除滤泡上皮外，甲状腺还有一种较少的细胞，它能产生降钙素，故称C细胞。常位于滤泡上皮细胞之间和滤泡之间，单个散在或三五成群出现。传统上认为，甲状腺髓样癌(C细胞癌)是起源于胚胎期外胚层神经嵴的肿瘤，其细胞可以产生降钙素和其他一些多肽类激素，被认为是APUD系统肿瘤。甲状腺乳头状癌的滤泡上皮被认为是起源于胚胎期的内胚层，与神经内分泌系统无关。近年来一些学者认为〔4，5〕，甲状腺细胞有3种来源，即内胚层、外胚层的神经嵴和后腮干细胞。后腮干细胞被认为是有向神经内分泌细胞和滤泡上皮细胞双向分化的细胞。因此，甲状腺乳头状癌亦可有神经内分泌细胞的表达。本研究结果显示神经内分泌物质多在毛玻璃样核细胞的胞浆内表达，其旁边的非毛玻璃样核癌细胞无表达或表达较弱。提示毛玻璃样核细胞的来源可能与神经内分泌细胞有关，其神经内分泌功能有待进一步研究。我们认为，虽然神经内分泌物质阳性细胞在不同病例中的表达不同，也没有明显的规律性，但也提示神经内分泌物质在甲状腺乳头状癌的发生、发展中可能起着某种重要作用，因此尚需进一步研究。
, 百拇医药
作者简介：刘嵘，男，36岁，主治医师。研究方向：甲状腺肿瘤
参考文献
1，中山医科大学病理学研究室、同济医科大学病理学教研室编著.外科病理学.第2版，武汉：湖北科学技术出版社，1999：1302
2，Gaertne EM，Davidson M, Wenig BM et al.The columnar cell variant of thyroid papillary carcinoma:case report and discussion of an unusually aggressive thyroid papillary carcinoma. Am J Surg,1995；19:940～947
3，Ferreiro JA,Hay ID, Lloyd RV et al.Columnar cell carcinoma of the thyroid:report of three additional cases.Hum Pathol,1996;27:1156～1160
, http://www.100md.com
4，Parker LW,Kollin J,Wu SY et al. Carcinoma of the thyroid with a mixed medullary,papillary,follicular,and undifferentiated pattern. Arch Intern Med，1985;145(8):1507
5，Burt AD,MacGuire J,Lindop GB et al. Mixed follicular parafollicular carcinoma of the thyroid. Scott Med J,1987;32:50～51
收稿日期：1999-12-29
修回日期：2000-02-01
, 百拇医药
单位：(解放军第254医院病理科，天津 300142)
关键词：甲状腺肿瘤；癌，乳头状；神经肽类；免疫组织化学
临床与实验病理学杂志000313 摘要 目的：研究甲状腺乳头状癌的神经内分泌标记物的表达。方法：用免疫组化方法观察CgA、5-HT、CT、ACTH、Syn、P物质在甲状腺乳头状癌的表达。结果： CgA阳性12例，Syn阳性8例，P物质阳性5例，CgA、SS、5-HT同时阳性2例。CT,ACTH阳性各为5例和3例。阳性细胞多为毛玻璃样核细胞。结论：神经内分泌物质在甲状腺乳头状癌中可能发挥重要作用，毛玻璃样核细胞可能与神经内分泌细胞有关。
中图分类号 R736.1 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)03-0219-02
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Expression of neuroendocrine substance and its histopathology of papillary thyroid carcinoma
Liu Rong Wei Guohong Sun Zhicai Zhang Tong
(Dept of Pathol, the 254th Hospital of PLA, Tianjin 300142)
ABSTRACT Purpose To investigate the expression of neuroendocrine substance on papillary thyroid carcinoma. Method Microscopical observation and immunohistochemical study. Results Chromogranin A immunoreactive cells were present in 12 cases. 8 cases contained synaptophysin-immunoreative cells. Five cases contained substance-P immunoreactive cells,other immunoreactive cells have no regularity. Conclusion The results suggest that neuroendocrine cell may play an important role in papillary thyroid carcinoma and the cell with nuclei of glass appearance may be relation to neuroendocrine cell.
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KEY WORDS thyroid neoplasms; carcinoma,papillary; neuropeptides; immunohistochemistry
甲状腺髓样癌是来源于甲状腺旁细胞的APUD系统肿瘤，研究表明癌细胞可产生多种神经内分泌物质。作者采用免疫组化的方法观察多种神经内分泌物质在甲状腺乳头状癌中的表达，结合其病理形态变化，探讨神经内分泌物质在甲状腺乳头状癌发生、发展中的作用。
1 材料与方法
1.1 标本 选自我院1980～1998年甲状腺癌手术切除甲状腺乳头状癌标本28例。标本均经常规10%福尔马林液固定，石蜡包埋，4 μm厚连续切片,分别进行HE染色和免疫组织化学染色。根据WHO肿瘤分类法重新分类。
1.2 试剂 所有切片均以嗜铬素A(CgA)、生长抑素(SS)、5-羟色胺(5-HT)、降钙素(CT)、突触素(Syn)、P物质、促肾上腺皮质激素(ACTH)为第一抗体做免疫组织化学染色，以上抗体均为多克隆抗体，购自北京中山生物技术有限公司。
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1.3 方法 免疫组织化学方法均采用S-P法，各种抗体情况见表1。每次免疫组织化学染色同时设阳性对照，阴性对照和替代对照。
表1 各种抗体情况 抗体及产品编号
工作浓度
阳性对照
CgA ZA-0066
1∶100
胰岛
SS ZA-0232
1∶100
胰岛
5-HT ZA-0231
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1∶40
正常小肠
CT ZA-0025
1∶100
甲状腺髓样癌
Syn ZA-0236
1∶80
小肠类癌
P物质 ZA-0235
1∶80
小肠类癌
ACTH ZA-0004
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1∶100
垂体
2 结果
2.1 临床资料 本组病例女性24例，男性4例，年龄18～65岁，平均39岁，均以颈部肿物就诊，无甲状腺功能异常的临床表现，无阵发性颜面潮红、心悸、腹泻等类癌综合征症状。
2.2 组织观察 甲状腺乳头状癌以形成乳头状突起和细胞核的特殊形态为其特点，乳头以纤维血管束为轴，可细长或短钝，突向滤泡腔或囊腔。乳头分级为Ⅱ级以上，癌细胞核具有毛玻璃样，核内假包涵体或具有核沟等特点。甲状腺乳头状癌还具有一些特殊类型：①乳头状微癌：肿瘤直径小于1 cm，肿瘤常靠近甲状腺表面，界不清，无包膜，浸润于甲状腺实质内。②包裹型：肿瘤完全包裹，但细胞结构与乳头状癌相同。③滤泡型：肿瘤全部或大部分呈滤泡状结构，但滤泡上皮具有一般乳头状癌的形态特点，尤以具有核的形态。④弥漫硬化型：肿瘤纤维化明显，乳头多为小乳头，可见到鳞状上皮化生或实心性细胞巢，有时可见淋巴细胞浸润或砂粒体。⑤柱状细胞型：癌细胞的高度为其宽度的2倍以上，胞浆丰富，嗜酸性细胞的颗粒明显，核具有乳头状癌的特点，常位于基底部，核分裂象较多。
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2.3 免疫组织化学 本组28例甲状腺乳头状癌组织中除2例神经内分泌细胞表达为阴性外，其余病例均显示多种神经肽及激素类物质的表达，但表达的种类和数量各有不同。CgA(+)12例，SS(+)6例，5-HT(+)6例，CT(+)5例，Syn(+)8例，P物质(+)5例，ACTH(+)3例。
在12例CgA阳性病例中同时见SS、5-HT阳性细胞有2例。其它病例中神经内分泌阳性细胞的表达多无规律性，所有的神经内分泌物质在阳性细胞的胞浆内，呈弥漫细颗粒状。但在我们观察到的高柱状乳头状癌的阳性细胞胞浆内P物质呈粗颗粒团块状。12例CgA阳性病例中有8例阳性细胞的表达均在毛玻璃样核细胞胞浆上，周围非毛玻璃样核癌细胞及正常甲状腺滤泡上皮细胞表达阴性。在所有病例中，15例癌旁正常甲状腺滤泡上皮神经内分泌标记物表达阴性，10例弱阳性，3例癌旁无正常甲状腺滤泡。
3 讨论
3.1 病理形态变化，神经内分泌物质表达与预后的关系 甲状腺乳头状癌的预后是比较好的，文献报道40岁以下的预后较40岁以上的预后好。据统计，40岁以下的病人生存曲线几乎与无癌者相同，即使局部淋巴结转移，也常呈良性经过。甲状腺乳头状微癌、包裹型乳头状癌预后好，而弥漫硬化型、柱状细胞型预后差〔1〕。本组病例中有5年以上随访资料患者20例，其癌细胞形态特点、神经内分泌物质免疫阳性表达与预后未显示明显的内在关系。这可能与病例数较少及神经内分泌阳性表达细胞较少有关。文献报道柱状细胞乳头状癌其侵袭性较一般乳头状癌为强〔2，3〕，我们也观察到本组病例中有1例柱状细胞型乳头状癌，癌细胞呈高柱状，核位于底部，胞浆透亮似肠型上皮，免疫组织化学显示P物质位于胞浆内呈明显的粗颗粒团块状，且该例术后1年复发。
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3.2 甲状腺乳头状癌的神经内分泌表现 甲状腺是由滤泡构成，每个甲状腺至少有300万个以上的滤泡。滤泡是含有类胶质的小囊，被覆单层立方上皮。除滤泡上皮外，甲状腺还有一种较少的细胞，它能产生降钙素，故称C细胞。常位于滤泡上皮细胞之间和滤泡之间，单个散在或三五成群出现。传统上认为，甲状腺髓样癌(C细胞癌)是起源于胚胎期外胚层神经嵴的肿瘤，其细胞可以产生降钙素和其他一些多肽类激素，被认为是APUD系统肿瘤。甲状腺乳头状癌的滤泡上皮被认为是起源于胚胎期的内胚层，与神经内分泌系统无关。近年来一些学者认为〔4，5〕，甲状腺细胞有3种来源，即内胚层、外胚层的神经嵴和后腮干细胞。后腮干细胞被认为是有向神经内分泌细胞和滤泡上皮细胞双向分化的细胞。因此，甲状腺乳头状癌亦可有神经内分泌细胞的表达。本研究结果显示神经内分泌物质多在毛玻璃样核细胞的胞浆内表达，其旁边的非毛玻璃样核癌细胞无表达或表达较弱。提示毛玻璃样核细胞的来源可能与神经内分泌细胞有关，其神经内分泌功能有待进一步研究。我们认为，虽然神经内分泌物质阳性细胞在不同病例中的表达不同，也没有明显的规律性，但也提示神经内分泌物质在甲状腺乳头状癌的发生、发展中可能起着某种重要作用，因此尚需进一步研究。
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作者简介：刘嵘，男，36岁，主治医师。研究方向：甲状腺肿瘤
参考文献
1，中山医科大学病理学研究室、同济医科大学病理学教研室编著.外科病理学.第2版，武汉：湖北科学技术出版社，1999：1302
2，Gaertne EM，Davidson M, Wenig BM et al.The columnar cell variant of thyroid papillary carcinoma:case report and discussion of an unusually aggressive thyroid papillary carcinoma. Am J Surg,1995；19:940～947
3，Ferreiro JA,Hay ID, Lloyd RV et al.Columnar cell carcinoma of the thyroid:report of three additional cases.Hum Pathol,1996;27:1156～1160
, http://www.100md.com
4，Parker LW,Kollin J,Wu SY et al. Carcinoma of the thyroid with a mixed medullary,papillary,follicular,and undifferentiated pattern. Arch Intern Med，1985;145(8):1507
5，Burt AD,MacGuire J,Lindop GB et al. Mixed follicular parafollicular carcinoma of the thyroid. Scott Med J,1987;32:50～51
收稿日期：1999-12-29
修回日期：2000-02-01
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