类风湿关节炎的研究进展
作者：沈凌汛
单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿病科 武汉 430022
关键词：
实用医学进修杂志000328
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)被认识至今已有100余年。近十年来，对RA的认识有了近一步的提高，治疗方法也有了很大的进展。
1 类风湿关节炎的异质性
RA是一种个体差异很大的异质性疾病。从病程上划分，可分为单次发作病程、隐匿型病程、多次反复发作病程和持续进展型病程。单次发作病程是指患者仅有起病时的一次发作，持续时间在数月至1年左右，病情的缓解至少可以持续3年。这种病程大约占22.8%左右。隐匿型病程是指患者在起病数个月后就变转为隐匿型，患者仅有轻微的关节症状，这种病程大约占15.2%。多次反复发作病程大约占35.2%，患者表现为多次反复发作的特点。在发作间隔期，有大约40%的患者可以没有症状，另外有60%的患者仍然有轻微的症状。而持续进展型病程是指患者的病情在整个病程当中一直没有明显的缓解，呈持续发展特点。这种病程大约占26.8%。根据起病方式的不同，可以划分为 慢性起病方式和急性起病方式。慢性起病方式占76%，患者在起病数月甚至10个月后症状才逐渐明显。常常是以不对称的少关节炎发病开始。在病程上大多数患者表现为多次发作或持续进展的特点。仅16.5%呈隐匿型病程。急性起病方式是指病人在数日或数周内暴发关节炎症状，常常是呈对称性多关节损害。这种起病方式比慢性起病方式的患者预后要好，大约占24%。另外根据预后的不同可分为良性RA和恶性RA。良性RA进展缓慢，预后较好。恶性RA进展较快，预后比较差。在病理上恶性RA呈侵蚀性滑膜炎，患者在2～3年内迅速出现关节畸形。
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2 类风湿关节炎的危害性
过去认为大多数RA是一种良性的和自限性的疾病。现在认为RA是一种多系统的、慢性进行性、破坏性的疾病。一旦呈慢性活动性表现，患者的病情将进行性恶化。虽然从社会人群调查到的RA多数表现为自限性的病程，但是在临床上见到的RA多数呈现进行性的发展。病程在5～10年中患者的致残率为60%，30年中患者的致残率为90%。另外，RA的骨质侵蚀有75%以上是发生在起病的前3年内。而且第一年的X线损害进展率比第二年或第三年的损害要更严重。从生存寿命上来看，RA患者的寿命比正常人群要少10年。在伴有关节外表现的患者中5年病死率可以达到50%。恶性RA则病情更凶猛，病死率更高。
3 类风湿关节炎治疗方案的进展
图1 “金字塔”治疗方案
, 百拇医药
AZA：硫唑嘌呤；PEN：青霉胺；
SSZ：柳氮磺胺吡啶；MTX：甲氨蛉
图2 “下台阶”治疗方案
图3 “锯齿形”模式 在70年代以前对RA的治疗主要以对症治疗消除症状为主，到了80年代，多用“金字塔方案”(图1)。90年代提出了“联合治疗方案”，包括“下台阶方案”(图2)和“锯齿型方案”(图3)等治疗方案。4 九十年代类风湿关节炎治疗药物的进展
4.1 非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的研究
非甾体类抗炎药物的进展主要有3个方面：①将NSAIDs和预防溃疡病的药物结合在一起。例如奥湿克，它将非甾体类抗炎药物双氯芬酸钠和预防溃疡病的药物(米索前列醇)结合在一起。可在不降低双氯芬酸钠疗效的基础上，有效地预防NSAIDs所导致的胃和十二指肠溃疡。在长期治疗RA的研究过程中，奥湿克引起的消化道溃疡比较单独应用双氯芬酸钠的患者明显减少；②环氧化酶(COX)-2特异性抑制剂的产生。长期以来人们一直在探讨能否研制出一种新的NSAIDs，它既具有NSAIDs的抗炎效应，又能将对胃肠和肾脏的损害降到最低。90年代对环氧化酶(COX)的同型异构体的研究逐步地将这个愿望变成现实。例如美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康、替诺昔康等药物均在体外的试验中具有高度的(COX)-2特异性抑制作用；③细胞因子抑制剂-替尼达普(tenidap)的产生。RA患者关节滑膜产生的细胞因子在疾病的病理损害中起着重要的作用，如白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNFα)被称为是：“前炎症性细胞因子”，它们调控着胶原酶、基质蛋白分解酶和急性时相蛋白如C反应蛋白(CRP)等物质，并在关节外表现中起着重要的作用。替尼达普具有独特的双重药物作用，既具有NSAIDs的特性，可以抑制环氧化酶，又具有慢作用抗风湿药物NSAIDs的特性、调节“前炎症性细胞因子”的产生和活化。在体外替尼达普可抑制IL-1，IL-6和TNFa的产生。在RA患者的体内能降低升高的IL-6的水平，迅速持久地降低CRP，这些特点是普通NSAIDs所不具有的。替尼达普单独治疗RA的疗效大约等同于NSAIDs+DMARDs。例如双氯芬酸钠+口服金制剂或吡罗昔康+羟氯喹。
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4.2 慢作用抗风湿药物
研究较多的慢作用抗风湿药物有：①环孢素A(CyA)，它是一种免疫抑制剂，其免疫调节特性是抑制T细胞，尤其是CD4+细胞，从而抑制IL-2、IL-3和IL-4的生成。环孢素A治疗RA的疗效和抗疟药、青霉胺、硫唑嘌呤等慢作用抗风湿药物相似，但强于注射金制剂。特点是起效比较快，适用于急性、难治性的RA病人，可作为等待其它慢作用抗风湿药物见效前的过渡性应用。环孢素A和甲氨喋呤联合治疗RA的效果比单用甲氨喋呤治疗RA的效果要好。环孢素A的缺点是价格昂贵、停药后容易反跳、有肾毒性、引起高血压等；②leflunomide是一种核苷酸合成抑制剂，有强效的免疫抑制作用，能够抑制不同阶段的淋巴细胞的激活，主要抑制T淋巴细胞的增殖，但是没有抑制环氧化酶(COX)的作用，因此被认为是一种慢作用抗风湿药物。leflunomide至少已在400例RA患者的应用中取得了疗效，目前正在欧美国家做Ⅲ期临床试验，它具有耐受性好，副作用少的优点；③四环素族的药物和美满霉素，美满霉素是在甲氨喋呤以后最有兴趣和争议的治疗RA的药物，其治疗RA的作用机制尚不清楚，可能是因为降低了IL-6和类风湿因子(RF)的生成。在患者体内，美满霉素能够显著地降低IgM-RF、IgA-RF、ESR、CRP和IL-6等免疫指标，但临床参数的改善不够肯定。美满霉素的副作用主要有胃肠道症状和眩晕。我国台湾新近报道7例RA患者用普通的慢作用抗风湿药物治疗效果欠佳，加用美满霉素后的第1个月就产生了明显效果。另外也有报道表明用美满霉素治疗RA 1年以后，骨骼X线的改变和对照组的差异并不大。
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4.3 肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素的问世已经有半个多世纪。激素在RA治疗中的作用地位经历了从“无限希望→否定→重新肯定”的过程。现在肾上腺皮质激素在RA治疗中的地位已经无可争议。小剂量的激素(强的松5～10mg/d)可以作为慢作用抗风湿药物起效之前的过渡性用药或称之为“桥梁治疗”，以达到快速控制症状的目的。小剂量激素在控制关节症状的方面和非甾体类抗炎药物没有明显的差异，但副作用发生率显著低于非甾体类抗炎药物，而且不很严重。小剂量的激素在RA治疗中的“利大于弊”的作用似乎已经为大多数人所接受。新近有不少的作者还认为小剂量的激素具有缓解病情的作用，对阻止病情进展也有好处。
4.4 其它的治疗RA的药物
①γ干扰素，可明显改善RA患者的临床症状，但和对照组相比大都没能达到统计学意义。化验指标大都没有明显变化。用药方案为100μg/d，肌注，1周5次。可在4周内达到疗效。但发现用药8～12周时，药效反而下降。在每一个试验中总有个别病人对γ干扰素有显著的疗效，是否存在一个对γ干扰素敏感的RA病人的亚群尚待证实。γ干扰素与其他抗风湿药物联合时表现出协同性，但当与金制剂使用时其药效下降；②肿瘤坏死因子(TNFα)抗体 ，TNF在RA中起重要作用，因而成为免疫治疗的一个特异性靶目标。英国对93例RA用TNF抗体治疗取得近期疗效的占80%～90%。能迅速改善RA的症状，对急性期效果较好。但是仍然只是作为其它药物无效或重症患者的选择；③抗CD4单抗近十年有很多以鼠抗人CD4单抗治疗RA取得疗效的报道。一般在治疗范围内，可减轻滑膜炎，病情可缓解很长一段时间。药物耐受性很好。该疗法尚处于初级研究阶段。
(2000-01-07 收稿), http://www.100md.com
单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿病科 武汉 430022
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实用医学进修杂志000328
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)被认识至今已有100余年。近十年来，对RA的认识有了近一步的提高，治疗方法也有了很大的进展。
1 类风湿关节炎的异质性
RA是一种个体差异很大的异质性疾病。从病程上划分，可分为单次发作病程、隐匿型病程、多次反复发作病程和持续进展型病程。单次发作病程是指患者仅有起病时的一次发作，持续时间在数月至1年左右，病情的缓解至少可以持续3年。这种病程大约占22.8%左右。隐匿型病程是指患者在起病数个月后就变转为隐匿型，患者仅有轻微的关节症状，这种病程大约占15.2%。多次反复发作病程大约占35.2%，患者表现为多次反复发作的特点。在发作间隔期，有大约40%的患者可以没有症状，另外有60%的患者仍然有轻微的症状。而持续进展型病程是指患者的病情在整个病程当中一直没有明显的缓解，呈持续发展特点。这种病程大约占26.8%。根据起病方式的不同，可以划分为 慢性起病方式和急性起病方式。慢性起病方式占76%，患者在起病数月甚至10个月后症状才逐渐明显。常常是以不对称的少关节炎发病开始。在病程上大多数患者表现为多次发作或持续进展的特点。仅16.5%呈隐匿型病程。急性起病方式是指病人在数日或数周内暴发关节炎症状，常常是呈对称性多关节损害。这种起病方式比慢性起病方式的患者预后要好，大约占24%。另外根据预后的不同可分为良性RA和恶性RA。良性RA进展缓慢，预后较好。恶性RA进展较快，预后比较差。在病理上恶性RA呈侵蚀性滑膜炎，患者在2～3年内迅速出现关节畸形。
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2 类风湿关节炎的危害性
过去认为大多数RA是一种良性的和自限性的疾病。现在认为RA是一种多系统的、慢性进行性、破坏性的疾病。一旦呈慢性活动性表现，患者的病情将进行性恶化。虽然从社会人群调查到的RA多数表现为自限性的病程，但是在临床上见到的RA多数呈现进行性的发展。病程在5～10年中患者的致残率为60%，30年中患者的致残率为90%。另外，RA的骨质侵蚀有75%以上是发生在起病的前3年内。而且第一年的X线损害进展率比第二年或第三年的损害要更严重。从生存寿命上来看，RA患者的寿命比正常人群要少10年。在伴有关节外表现的患者中5年病死率可以达到50%。恶性RA则病情更凶猛，病死率更高。
3 类风湿关节炎治疗方案的进展
图1 “金字塔”治疗方案
, 百拇医药
AZA：硫唑嘌呤；PEN：青霉胺；
SSZ：柳氮磺胺吡啶；MTX：甲氨蛉
图2 “下台阶”治疗方案
图3 “锯齿形”模式 在70年代以前对RA的治疗主要以对症治疗消除症状为主，到了80年代，多用“金字塔方案”(图1)。90年代提出了“联合治疗方案”，包括“下台阶方案”(图2)和“锯齿型方案”(图3)等治疗方案。4 九十年代类风湿关节炎治疗药物的进展
4.1 非甾体类抗炎药物(NSAIDs)的研究
非甾体类抗炎药物的进展主要有3个方面：①将NSAIDs和预防溃疡病的药物结合在一起。例如奥湿克，它将非甾体类抗炎药物双氯芬酸钠和预防溃疡病的药物(米索前列醇)结合在一起。可在不降低双氯芬酸钠疗效的基础上，有效地预防NSAIDs所导致的胃和十二指肠溃疡。在长期治疗RA的研究过程中，奥湿克引起的消化道溃疡比较单独应用双氯芬酸钠的患者明显减少；②环氧化酶(COX)-2特异性抑制剂的产生。长期以来人们一直在探讨能否研制出一种新的NSAIDs，它既具有NSAIDs的抗炎效应，又能将对胃肠和肾脏的损害降到最低。90年代对环氧化酶(COX)的同型异构体的研究逐步地将这个愿望变成现实。例如美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康、替诺昔康等药物均在体外的试验中具有高度的(COX)-2特异性抑制作用；③细胞因子抑制剂-替尼达普(tenidap)的产生。RA患者关节滑膜产生的细胞因子在疾病的病理损害中起着重要的作用，如白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNFα)被称为是：“前炎症性细胞因子”，它们调控着胶原酶、基质蛋白分解酶和急性时相蛋白如C反应蛋白(CRP)等物质，并在关节外表现中起着重要的作用。替尼达普具有独特的双重药物作用，既具有NSAIDs的特性，可以抑制环氧化酶，又具有慢作用抗风湿药物NSAIDs的特性、调节“前炎症性细胞因子”的产生和活化。在体外替尼达普可抑制IL-1，IL-6和TNFa的产生。在RA患者的体内能降低升高的IL-6的水平，迅速持久地降低CRP，这些特点是普通NSAIDs所不具有的。替尼达普单独治疗RA的疗效大约等同于NSAIDs+DMARDs。例如双氯芬酸钠+口服金制剂或吡罗昔康+羟氯喹。
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4.2 慢作用抗风湿药物
研究较多的慢作用抗风湿药物有：①环孢素A(CyA)，它是一种免疫抑制剂，其免疫调节特性是抑制T细胞，尤其是CD4+细胞，从而抑制IL-2、IL-3和IL-4的生成。环孢素A治疗RA的疗效和抗疟药、青霉胺、硫唑嘌呤等慢作用抗风湿药物相似，但强于注射金制剂。特点是起效比较快，适用于急性、难治性的RA病人，可作为等待其它慢作用抗风湿药物见效前的过渡性应用。环孢素A和甲氨喋呤联合治疗RA的效果比单用甲氨喋呤治疗RA的效果要好。环孢素A的缺点是价格昂贵、停药后容易反跳、有肾毒性、引起高血压等；②leflunomide是一种核苷酸合成抑制剂，有强效的免疫抑制作用，能够抑制不同阶段的淋巴细胞的激活，主要抑制T淋巴细胞的增殖，但是没有抑制环氧化酶(COX)的作用，因此被认为是一种慢作用抗风湿药物。leflunomide至少已在400例RA患者的应用中取得了疗效，目前正在欧美国家做Ⅲ期临床试验，它具有耐受性好，副作用少的优点；③四环素族的药物和美满霉素，美满霉素是在甲氨喋呤以后最有兴趣和争议的治疗RA的药物，其治疗RA的作用机制尚不清楚，可能是因为降低了IL-6和类风湿因子(RF)的生成。在患者体内，美满霉素能够显著地降低IgM-RF、IgA-RF、ESR、CRP和IL-6等免疫指标，但临床参数的改善不够肯定。美满霉素的副作用主要有胃肠道症状和眩晕。我国台湾新近报道7例RA患者用普通的慢作用抗风湿药物治疗效果欠佳，加用美满霉素后的第1个月就产生了明显效果。另外也有报道表明用美满霉素治疗RA 1年以后，骨骼X线的改变和对照组的差异并不大。
, 百拇医药
4.3 肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素的问世已经有半个多世纪。激素在RA治疗中的作用地位经历了从“无限希望→否定→重新肯定”的过程。现在肾上腺皮质激素在RA治疗中的地位已经无可争议。小剂量的激素(强的松5～10mg/d)可以作为慢作用抗风湿药物起效之前的过渡性用药或称之为“桥梁治疗”，以达到快速控制症状的目的。小剂量激素在控制关节症状的方面和非甾体类抗炎药物没有明显的差异，但副作用发生率显著低于非甾体类抗炎药物，而且不很严重。小剂量的激素在RA治疗中的“利大于弊”的作用似乎已经为大多数人所接受。新近有不少的作者还认为小剂量的激素具有缓解病情的作用，对阻止病情进展也有好处。
4.4 其它的治疗RA的药物
①γ干扰素，可明显改善RA患者的临床症状，但和对照组相比大都没能达到统计学意义。化验指标大都没有明显变化。用药方案为100μg/d，肌注，1周5次。可在4周内达到疗效。但发现用药8～12周时，药效反而下降。在每一个试验中总有个别病人对γ干扰素有显著的疗效，是否存在一个对γ干扰素敏感的RA病人的亚群尚待证实。γ干扰素与其他抗风湿药物联合时表现出协同性，但当与金制剂使用时其药效下降；②肿瘤坏死因子(TNFα)抗体 ，TNF在RA中起重要作用，因而成为免疫治疗的一个特异性靶目标。英国对93例RA用TNF抗体治疗取得近期疗效的占80%～90%。能迅速改善RA的症状，对急性期效果较好。但是仍然只是作为其它药物无效或重症患者的选择；③抗CD4单抗近十年有很多以鼠抗人CD4单抗治疗RA取得疗效的报道。一般在治疗范围内，可减轻滑膜炎，病情可缓解很长一段时间。药物耐受性很好。该疗法尚处于初级研究阶段。
(2000-01-07 收稿), http://www.100md.com