肾癌基础和临床结合的研究近况
作者：胡志全 章咏裳
单位：武汉市，同济医科大学附属同济医院泌尿外科 430030
关键词：
实用医学杂志000306 近年有关肾癌的临床和基础研究都有较大的进展，主要围绕分子生物学、肿瘤标志物、细胞因子等，包括分期分型、诊断、预后因素、生物治疗及复发和转移等几个方面。本文主要根据国内外文献对目前肾癌的临床和基础研究作一概述。
1 有关病理、组织起源、分类及遗传学的研究
近年来肾细胞癌(RCC)的良恶性界限的争论取得了某些共识。将细胞核分级系统与肿瘤直径大小相结合来判断是腺瘤还是腺癌。肿瘤细胞核分级G1，肿瘤直径小于1 cm的肿瘤称之为腺瘤；肿瘤细胞核分级G1，肿瘤直径1 cm以上者称之为低转移性腺癌；如果肿瘤细胞核分级G2或更高者，则无论肿瘤体积大小均称之为癌。
, http://www.100md.com
关于肾细胞癌的组织学起源，长期以来认为其起源于近曲小管，但近年来北京顾方六等研究证实RCC也可能起源于远曲小管和集合管。
以往肾癌的分类均以细胞浆的特征进行，分为透明细胞癌或颗粒细胞癌、混合型。随着分子生物学及遗传学研究的深入，结合肿瘤基因、染色体改变，近来肾癌分为透明细胞型，嗜色细胞型、嫌色细胞型、肾直管型及神经内分泌型。各型肾癌的组织学来源，细胞遗传变异进展见表1。
表1 各型肾癌的组织学来源及细胞遗传学特征 RCC分型
组织学来源
细胞遗传学特征
透明细胞型
近曲小管
第3染色体缺如或第3染色体短臂异常VHL基因，FHIT基因均位于3p处
, 百拇医药
嗜色细胞型
近曲小管
7，17号染色体三色体畸变，3q，8，12，16和20染色体畸变
嫌色细胞型
皮质集合管
1，2，6，10，13和21号染色体多处丢失
肾直管型
髓质集合管
1，6，14，15和22号染色体单体性畸变
神经内分泌型
可能3P染色体杂合性消失
, 百拇医药
2 有关RCC的诊断研究
随着诊断技术的进步，近年来偶发性肾癌的比例逐渐增大。1998年Jayson报道131例肾癌，61%属偶发癌。目前临床检查多从B超开始，经CT证实并了解肿瘤位置、大小、范围、性质和有无转移，是目前最可靠的诊断肾癌的方法。MRI则用来了解肿瘤是否累及肾静脉或下腔静脉以及进行鉴别诊断。
临床上对直径<2 cm的肿瘤往往难于定位。Tru-cut穿刺活检的应用价值存在争议，但细针细胞学活检技术的开展大大减少了肿瘤种植转移的可能。肾细胞癌的特异性抗原G250已被确定并进行克隆，抗G250的单克隆抗体(mAbG250)可与所有的肾透明细胞癌及大多数的非透明细胞癌进行结合，而与正常肾细胞不发生反应。荷兰最早应用131Ⅰ标记的mAbG 250来使肾癌成像，可发现小至8 mm的肿瘤。目前这项工作已进行国际性研究，取得了良好的结果。
VHL病患肾癌者，28%～45%为肾透明细胞癌，而散发性RCC，特别是肾透明细胞癌都存在VHL基因失活，因此抑癌基因VHL与RCC密切相关，所以检测与分析VHL病高危人群的生殖细胞或血、尿中细胞的VHL基因的改变，可早期诊断该病。对穿刺标本VHL基因的检测可用于鉴别原发与转移性RCC。
, 百拇医药
3 肾癌预后指标的研究
肾癌预后指标的研究发展较快，除了与患者的基本状态、肿瘤的分期、分级、肿瘤细胞类型与预后有关外，分子生物学检测指标的快速发展也逐渐应用于临床，也为以后建立分子病理学、分子分期打下了基础。
3.1 癌基因、抑癌基因异常表达与预后的关系 国内种铁(1997)报道，45例肾癌组织及25例癌旁肾组织的P16基因表达，后者的阳性率80%，高于癌组织的51.1%，P16的表达与癌的分级有关，G1 78%，G2 47.4%，Ⅲ～Ⅳ期18.2%，显示P16的表达随病理分级、临床分期的上升而降低。P16阳性表达与阴性表达组间在3～5年生存率上有明显差异，对评估预后有作用。c-myc基因随着肿瘤的分级越高，其表达亦明显，提示与预后有关，且其表达水平可用来判定肾癌细胞恶性度。端粒酶研究是近几年的热点。肾癌组织中端粒酶活性检出率高，特异性强，无假阳性和假阴性，可将端粒酶活性检测作为判断肾癌恶性程度的标记物，并可作为判断肾癌预后的一项指标。此外，某些生长因子如EGF，TGF-α，抗凋亡基因bcl-2，mt P53等亦有报道与预后有关。
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3.2 Ki-67，PCNA，AgNORs，染色体倍体与预后的关系 Ki-67抗原是细胞增殖相关的核抗原，只在增殖细胞G1，S，G2和M期表达。Ki-67指数平均值为13.6%，低于此值者5年生存率96%，超过者67.4%，表明Ki-67的表达与肿瘤分期、分级及预后密切相关，且随着恶性程度的增加，其表达强度也增加。Tannapfel等应用流式细胞仪、PCNA标记、核仁组成区嗜银蛋白标记(AgNORs)以及Ki-67标记87例肾癌以估价它们在肾癌预后中的价值。结果Ki-67，AgNORs和PCNA均与肾癌预后相关，三者间有很好的相关性，表明它们是判断肾癌恶性程度和预后的重要指标。
3.3 免疫指标 肾癌细胞能分泌IL-6作为自分泌生长因子，促进肾癌的转化、增殖和转移。Blay等发现1例肾癌患者的患侧肾静脉中IL-6含量比外周血高10倍多，同时测定138例转移性肾癌血清IL-6水平，48%的肾癌患者可检测出IL-6，正常对照仅为11%，且检测出IL-6的患者更早发生转移，对IL-2治疗反应也差。Otto等观察到肾癌患者血清IL-6水平逐渐增高时，病情亦进行性发展，由单一脏器发展为多脏器转移，所以血清IL-6水平与预后有关。另外，肾癌病理组织淋巴细胞浸润与预后亦有关，有明显浸润者5年生存率低。血清免疫抑制酸蛋白亦有报道与预后有关。
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4 肾癌治疗相关的研究
RCC的治疗虽有一定进展，但临床应用效果不太明显。根治性肾癌肾切除术是治疗RCC唯一有效的方法。其切除范围应是肾癌、肾周围组织及Gerota筋膜，受累侧肾上腺及区域淋巴结。手术侧肾上腺切除一直存在争议。临床多家报道肾上腺转移阳性率约为6%～10%。所以要根据适应证切除同侧肾上腺。对双侧肾癌、对侧肾有病变或代偿功能不全等难予施行根治性切除及偶发性小肿瘤，近些年有报道采用保留肾脏的手术(NNS)，包括肾部分切除、肿瘤剜除术及离体肾手术。临床试用结果表明，NNS术后患者近期生存率与根治性切除术无差别，局部复发及远处转移发生率也相当低。美国已有1 200余例报道，5年存活率亦颇佳。国内也有病例报道。目前对其临床应用仍存在争议。
VHL病患肾癌者因肿瘤多是多中心或双侧，一般主张肿瘤增大至3 cm开始考虑手术。临床观察，肿瘤直径4 cm～7 cm者，未曾见有肿瘤转移。依美国NCI经验，肿瘤小于3 cm者，最好选择NNS。一组65例VHL病患肾癌者，75%采用NNS治疗，术后5～10年的存活率各为100%及81%。
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外科手术治疗虽然占重要的地位，但晚期肾癌对放疗和化疗不敏感，所以近年来肾癌的治疗更大的进展在生物治疗方面。
肾癌是对免疫治疗反应较好的恶性肿瘤之一。IL-2介导的过继免疫治疗为晚期肾癌治疗开辟了一条新途径。Rosenberg等首先报道应用大剂量IL-2来治疗晚期肾癌，总的缓解率约为15%～20%，但副作用明显。现有报道皮下注射小剂量IL-2亦是有效途径，总有效率达29%，副作用明显减少。INF-α 1983年即已开始应用于治疗晚期肾癌，总缓解率达18.4%，在动物实验中发现，INF-α可增强肿瘤细胞MHC表达，使肿瘤抗原呈送给T细胞，激活T细胞。另外可降低肿瘤中bFGF表达，减少肿瘤中新生血管形成。近来认为INF-α可通过转录信号(STATs)影响细胞增殖。临床上将IL-2与INF-α合用治疗晚期肾癌，缓解率约为20%，但副作用加大。Rosenberg等首先应用IL-2+LAK细胞治疗晚期肾癌，总有效率达30%。但肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是被肿瘤抗原激活的细胞，对肿瘤细胞有特异性，输入体内返回肿瘤，而LAK细胞无此功能。动物实验证明TILs比LAK细胞抗肿瘤作用强50～100倍。IL-2小剂量静滴，加用INF-α及TILs已成为美国加洲大学治疗晚期肾癌的标准治疗方案。62例患者中5例(9.1%)完全缓解(CR)，14例(25.5%)局部缓解(PR)，无显著毒性。但最近Otto等发现，TIL使26例肾细胞癌中20例形成血管生成因子VEGF，表明TIL不仅具有抑制肿瘤的活性，而且还可促进肿瘤生长，所以临床应用要慎重。
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肿瘤细胞一般MHC表达下降，B7减少。故单纯肿瘤抗原不足以激活T细胞，需借助抗源呈递细胞才能获得有效的免疫反应，树突细胞(DC)在此起重要作用。DC是体内专职抗原呈递细胞，可表达高水平的MCH Ⅰ，Ⅱ类抗原，具备激活T细胞的第二信号共刺激蛋白B 7.1/CD 80及B 7.2/CD 86以及其它粘附分子，DC本身亦可制造和分泌IL-2，INF-α等重要细胞因子和趋化因子。近年通过大量动物实验证明，输入抗原负载的DC可纠正机体的免疫缺陷，建立抗原特异性细胞免疫应答，显著抑制肿瘤生长。体内扩张DC比体外简单易行，现正进行临床的初步试验。所以DC治疗肾癌可有较好的前途。
尽管对化疗不敏感，但化学疗法与免疫疗法联合治疗转移肾癌，可取得较好的效果，治疗缓解率可上升至40%。Atzpodien 1996年报道采用皮下注射IL-2同时给予INF-α及5-Fu治疗120例转移性肾癌，11%肿瘤CR，28% PR，总缓解率为39%。18例PR患者，肿瘤减少了90%，CR患者无癌期8～47个月，平均15个月；PR患者肿瘤减小2～31个月，平均11个月。因此化学免疫治疗是一个很有兴趣而实用的方法，尚须进行临床研究，以期找到更有效的方案。
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肾癌是最易产生耐药的肿瘤之一，且多为天然耐药。目前发现肾癌多药耐药机制复杂。有MDR1基因及p-gp、谷光甘肽-S-转移酶-π(GST-π)、拓扑异构酶Ⅱ(Topo Ⅱ)、多药耐药相关蛋白(MRP)、蛋白激酶C以及原癌基因c-fos，c-myc，EGF-R，C-K-ras等。它们之间相互关联。原发性肾癌50%～60%可同时表达1～2个以上多药耐药指标(p-gp，GST-π，Topo Ⅱ)，另30%～40%可同时表达3个指标。原癌基因c-fos，c-neu，EGF-R产生蛋白与p-gp，GST-π，Topo Ⅱ之间相互关联。所以MDR相关基因在MDR表现、肿瘤基因及肿瘤发展上均起重要作用，也是化疗效果不佳的原因。针对各种耐药机制的化疗敏感剂已广泛应用于逆转MDR。研究较广泛的是钙通道阻滞剂，主要是直接作用于p-gp而逆转MDR。目前进展在两个方面，一是右旋维拉帕米能明显提高疗效，用量小，临床副作用小。其逆转肾癌MDR的有效量为0.9 μ g/kg。Mickisch等对24例晚期肾癌，用长春新碱+右旋维拉帕米+地塞米松化疗，结果肿瘤均显著缩小，有效率达53%。二是脂质体胶囊包装的阿霉素可逆转MDR。此外李楠等报道环孢素A对ADM有显著增效作用。针对GST-π介导的MDR逆转剂如Buthionine可有效逆转阿霉素及顺铂的耐药。目前正通过临床研究筛选新的高效低毒的化疗敏感剂以及联合使用不同化疗药物及敏感剂来提高肾癌患者的生存率。
, 百拇医药
目前，国外已对多种肿瘤的基因治疗进行了临床前研究，虽然取得了阶段性成果，但由于缺乏有效的基因载体将基因转导给癌细胞，因此临床应用并无突破。在美国等少数国家已获准将转基因治疗应用于临床。由于肾癌对抗肿瘤免疫有效果，所以其中大多数临床试验是针对肾癌。以IL-2，IL-4，IL-13，INF，GM-CSF等基因为目的基因的肾癌基因治疗已完成临床Ⅰ期试验，由于动物试验治愈的肾肿瘤较小，因此，肾癌术后出现小转移灶的病人是临床试验的首选最佳对象。研究结果表明，在这类肾癌患者，IL-2，INF-α转基因治疗获得完全或部分治疗效应。尽管基因治疗前景广阔，但临床前研究才开始，需作大量的基础工作。
此外，通过减少肿瘤血运供应，采用angiostatin及endostatin等杀灭瘤细胞，采用碘标记的单克隆抗体进行放射治疗，在试验动物和临床上已取得了较好的效果。
综上所述，和其它肿瘤一样，肾癌的基础研究主要是通过分子生物学技术探讨肾癌的发生、发展，临床上检测研究较多，而在治疗机制及途径的探讨上尽管取得了巨大的成果，但要解决的问题还有很多，相信不久将会获得突破。, 百拇医药
单位：武汉市，同济医科大学附属同济医院泌尿外科 430030
关键词：
实用医学杂志000306 近年有关肾癌的临床和基础研究都有较大的进展，主要围绕分子生物学、肿瘤标志物、细胞因子等，包括分期分型、诊断、预后因素、生物治疗及复发和转移等几个方面。本文主要根据国内外文献对目前肾癌的临床和基础研究作一概述。
1 有关病理、组织起源、分类及遗传学的研究
近年来肾细胞癌(RCC)的良恶性界限的争论取得了某些共识。将细胞核分级系统与肿瘤直径大小相结合来判断是腺瘤还是腺癌。肿瘤细胞核分级G1，肿瘤直径小于1 cm的肿瘤称之为腺瘤；肿瘤细胞核分级G1，肿瘤直径1 cm以上者称之为低转移性腺癌；如果肿瘤细胞核分级G2或更高者，则无论肿瘤体积大小均称之为癌。
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关于肾细胞癌的组织学起源，长期以来认为其起源于近曲小管，但近年来北京顾方六等研究证实RCC也可能起源于远曲小管和集合管。
以往肾癌的分类均以细胞浆的特征进行，分为透明细胞癌或颗粒细胞癌、混合型。随着分子生物学及遗传学研究的深入，结合肿瘤基因、染色体改变，近来肾癌分为透明细胞型，嗜色细胞型、嫌色细胞型、肾直管型及神经内分泌型。各型肾癌的组织学来源，细胞遗传变异进展见表1。
表1 各型肾癌的组织学来源及细胞遗传学特征 RCC分型
组织学来源
细胞遗传学特征
透明细胞型
近曲小管
第3染色体缺如或第3染色体短臂异常VHL基因，FHIT基因均位于3p处
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嗜色细胞型
近曲小管
7，17号染色体三色体畸变，3q，8，12，16和20染色体畸变
嫌色细胞型
皮质集合管
1，2，6，10，13和21号染色体多处丢失
肾直管型
髓质集合管
1，6，14，15和22号染色体单体性畸变
神经内分泌型
可能3P染色体杂合性消失
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2 有关RCC的诊断研究
随着诊断技术的进步，近年来偶发性肾癌的比例逐渐增大。1998年Jayson报道131例肾癌，61%属偶发癌。目前临床检查多从B超开始，经CT证实并了解肿瘤位置、大小、范围、性质和有无转移，是目前最可靠的诊断肾癌的方法。MRI则用来了解肿瘤是否累及肾静脉或下腔静脉以及进行鉴别诊断。
临床上对直径<2 cm的肿瘤往往难于定位。Tru-cut穿刺活检的应用价值存在争议，但细针细胞学活检技术的开展大大减少了肿瘤种植转移的可能。肾细胞癌的特异性抗原G250已被确定并进行克隆，抗G250的单克隆抗体(mAbG250)可与所有的肾透明细胞癌及大多数的非透明细胞癌进行结合，而与正常肾细胞不发生反应。荷兰最早应用131Ⅰ标记的mAbG 250来使肾癌成像，可发现小至8 mm的肿瘤。目前这项工作已进行国际性研究，取得了良好的结果。
VHL病患肾癌者，28%～45%为肾透明细胞癌，而散发性RCC，特别是肾透明细胞癌都存在VHL基因失活，因此抑癌基因VHL与RCC密切相关，所以检测与分析VHL病高危人群的生殖细胞或血、尿中细胞的VHL基因的改变，可早期诊断该病。对穿刺标本VHL基因的检测可用于鉴别原发与转移性RCC。
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3 肾癌预后指标的研究
肾癌预后指标的研究发展较快，除了与患者的基本状态、肿瘤的分期、分级、肿瘤细胞类型与预后有关外，分子生物学检测指标的快速发展也逐渐应用于临床，也为以后建立分子病理学、分子分期打下了基础。
3.1 癌基因、抑癌基因异常表达与预后的关系 国内种铁(1997)报道，45例肾癌组织及25例癌旁肾组织的P16基因表达，后者的阳性率80%，高于癌组织的51.1%，P16的表达与癌的分级有关，G1 78%，G2 47.4%，Ⅲ～Ⅳ期18.2%，显示P16的表达随病理分级、临床分期的上升而降低。P16阳性表达与阴性表达组间在3～5年生存率上有明显差异，对评估预后有作用。c-myc基因随着肿瘤的分级越高，其表达亦明显，提示与预后有关，且其表达水平可用来判定肾癌细胞恶性度。端粒酶研究是近几年的热点。肾癌组织中端粒酶活性检出率高，特异性强，无假阳性和假阴性，可将端粒酶活性检测作为判断肾癌恶性程度的标记物，并可作为判断肾癌预后的一项指标。此外，某些生长因子如EGF，TGF-α，抗凋亡基因bcl-2，mt P53等亦有报道与预后有关。
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3.2 Ki-67，PCNA，AgNORs，染色体倍体与预后的关系 Ki-67抗原是细胞增殖相关的核抗原，只在增殖细胞G1，S，G2和M期表达。Ki-67指数平均值为13.6%，低于此值者5年生存率96%，超过者67.4%，表明Ki-67的表达与肿瘤分期、分级及预后密切相关，且随着恶性程度的增加，其表达强度也增加。Tannapfel等应用流式细胞仪、PCNA标记、核仁组成区嗜银蛋白标记(AgNORs)以及Ki-67标记87例肾癌以估价它们在肾癌预后中的价值。结果Ki-67，AgNORs和PCNA均与肾癌预后相关，三者间有很好的相关性，表明它们是判断肾癌恶性程度和预后的重要指标。
3.3 免疫指标 肾癌细胞能分泌IL-6作为自分泌生长因子，促进肾癌的转化、增殖和转移。Blay等发现1例肾癌患者的患侧肾静脉中IL-6含量比外周血高10倍多，同时测定138例转移性肾癌血清IL-6水平，48%的肾癌患者可检测出IL-6，正常对照仅为11%，且检测出IL-6的患者更早发生转移，对IL-2治疗反应也差。Otto等观察到肾癌患者血清IL-6水平逐渐增高时，病情亦进行性发展，由单一脏器发展为多脏器转移，所以血清IL-6水平与预后有关。另外，肾癌病理组织淋巴细胞浸润与预后亦有关，有明显浸润者5年生存率低。血清免疫抑制酸蛋白亦有报道与预后有关。
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4 肾癌治疗相关的研究
RCC的治疗虽有一定进展，但临床应用效果不太明显。根治性肾癌肾切除术是治疗RCC唯一有效的方法。其切除范围应是肾癌、肾周围组织及Gerota筋膜，受累侧肾上腺及区域淋巴结。手术侧肾上腺切除一直存在争议。临床多家报道肾上腺转移阳性率约为6%～10%。所以要根据适应证切除同侧肾上腺。对双侧肾癌、对侧肾有病变或代偿功能不全等难予施行根治性切除及偶发性小肿瘤，近些年有报道采用保留肾脏的手术(NNS)，包括肾部分切除、肿瘤剜除术及离体肾手术。临床试用结果表明，NNS术后患者近期生存率与根治性切除术无差别，局部复发及远处转移发生率也相当低。美国已有1 200余例报道，5年存活率亦颇佳。国内也有病例报道。目前对其临床应用仍存在争议。
VHL病患肾癌者因肿瘤多是多中心或双侧，一般主张肿瘤增大至3 cm开始考虑手术。临床观察，肿瘤直径4 cm～7 cm者，未曾见有肿瘤转移。依美国NCI经验，肿瘤小于3 cm者，最好选择NNS。一组65例VHL病患肾癌者，75%采用NNS治疗，术后5～10年的存活率各为100%及81%。
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外科手术治疗虽然占重要的地位，但晚期肾癌对放疗和化疗不敏感，所以近年来肾癌的治疗更大的进展在生物治疗方面。
肾癌是对免疫治疗反应较好的恶性肿瘤之一。IL-2介导的过继免疫治疗为晚期肾癌治疗开辟了一条新途径。Rosenberg等首先报道应用大剂量IL-2来治疗晚期肾癌，总的缓解率约为15%～20%，但副作用明显。现有报道皮下注射小剂量IL-2亦是有效途径，总有效率达29%，副作用明显减少。INF-α 1983年即已开始应用于治疗晚期肾癌，总缓解率达18.4%，在动物实验中发现，INF-α可增强肿瘤细胞MHC表达，使肿瘤抗原呈送给T细胞，激活T细胞。另外可降低肿瘤中bFGF表达，减少肿瘤中新生血管形成。近来认为INF-α可通过转录信号(STATs)影响细胞增殖。临床上将IL-2与INF-α合用治疗晚期肾癌，缓解率约为20%，但副作用加大。Rosenberg等首先应用IL-2+LAK细胞治疗晚期肾癌，总有效率达30%。但肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是被肿瘤抗原激活的细胞，对肿瘤细胞有特异性，输入体内返回肿瘤，而LAK细胞无此功能。动物实验证明TILs比LAK细胞抗肿瘤作用强50～100倍。IL-2小剂量静滴，加用INF-α及TILs已成为美国加洲大学治疗晚期肾癌的标准治疗方案。62例患者中5例(9.1%)完全缓解(CR)，14例(25.5%)局部缓解(PR)，无显著毒性。但最近Otto等发现，TIL使26例肾细胞癌中20例形成血管生成因子VEGF，表明TIL不仅具有抑制肿瘤的活性，而且还可促进肿瘤生长，所以临床应用要慎重。
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肿瘤细胞一般MHC表达下降，B7减少。故单纯肿瘤抗原不足以激活T细胞，需借助抗源呈递细胞才能获得有效的免疫反应，树突细胞(DC)在此起重要作用。DC是体内专职抗原呈递细胞，可表达高水平的MCH Ⅰ，Ⅱ类抗原，具备激活T细胞的第二信号共刺激蛋白B 7.1/CD 80及B 7.2/CD 86以及其它粘附分子，DC本身亦可制造和分泌IL-2，INF-α等重要细胞因子和趋化因子。近年通过大量动物实验证明，输入抗原负载的DC可纠正机体的免疫缺陷，建立抗原特异性细胞免疫应答，显著抑制肿瘤生长。体内扩张DC比体外简单易行，现正进行临床的初步试验。所以DC治疗肾癌可有较好的前途。
尽管对化疗不敏感，但化学疗法与免疫疗法联合治疗转移肾癌，可取得较好的效果，治疗缓解率可上升至40%。Atzpodien 1996年报道采用皮下注射IL-2同时给予INF-α及5-Fu治疗120例转移性肾癌，11%肿瘤CR，28% PR，总缓解率为39%。18例PR患者，肿瘤减少了90%，CR患者无癌期8～47个月，平均15个月；PR患者肿瘤减小2～31个月，平均11个月。因此化学免疫治疗是一个很有兴趣而实用的方法，尚须进行临床研究，以期找到更有效的方案。
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肾癌是最易产生耐药的肿瘤之一，且多为天然耐药。目前发现肾癌多药耐药机制复杂。有MDR1基因及p-gp、谷光甘肽-S-转移酶-π(GST-π)、拓扑异构酶Ⅱ(Topo Ⅱ)、多药耐药相关蛋白(MRP)、蛋白激酶C以及原癌基因c-fos，c-myc，EGF-R，C-K-ras等。它们之间相互关联。原发性肾癌50%～60%可同时表达1～2个以上多药耐药指标(p-gp，GST-π，Topo Ⅱ)，另30%～40%可同时表达3个指标。原癌基因c-fos，c-neu，EGF-R产生蛋白与p-gp，GST-π，Topo Ⅱ之间相互关联。所以MDR相关基因在MDR表现、肿瘤基因及肿瘤发展上均起重要作用，也是化疗效果不佳的原因。针对各种耐药机制的化疗敏感剂已广泛应用于逆转MDR。研究较广泛的是钙通道阻滞剂，主要是直接作用于p-gp而逆转MDR。目前进展在两个方面，一是右旋维拉帕米能明显提高疗效，用量小，临床副作用小。其逆转肾癌MDR的有效量为0.9 μ g/kg。Mickisch等对24例晚期肾癌，用长春新碱+右旋维拉帕米+地塞米松化疗，结果肿瘤均显著缩小，有效率达53%。二是脂质体胶囊包装的阿霉素可逆转MDR。此外李楠等报道环孢素A对ADM有显著增效作用。针对GST-π介导的MDR逆转剂如Buthionine可有效逆转阿霉素及顺铂的耐药。目前正通过临床研究筛选新的高效低毒的化疗敏感剂以及联合使用不同化疗药物及敏感剂来提高肾癌患者的生存率。
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目前，国外已对多种肿瘤的基因治疗进行了临床前研究，虽然取得了阶段性成果，但由于缺乏有效的基因载体将基因转导给癌细胞，因此临床应用并无突破。在美国等少数国家已获准将转基因治疗应用于临床。由于肾癌对抗肿瘤免疫有效果，所以其中大多数临床试验是针对肾癌。以IL-2，IL-4，IL-13，INF，GM-CSF等基因为目的基因的肾癌基因治疗已完成临床Ⅰ期试验，由于动物试验治愈的肾肿瘤较小，因此，肾癌术后出现小转移灶的病人是临床试验的首选最佳对象。研究结果表明，在这类肾癌患者，IL-2，INF-α转基因治疗获得完全或部分治疗效应。尽管基因治疗前景广阔，但临床前研究才开始，需作大量的基础工作。
此外，通过减少肿瘤血运供应，采用angiostatin及endostatin等杀灭瘤细胞，采用碘标记的单克隆抗体进行放射治疗，在试验动物和临床上已取得了较好的效果。
综上所述，和其它肿瘤一样，肾癌的基础研究主要是通过分子生物学技术探讨肾癌的发生、发展，临床上检测研究较多，而在治疗机制及途径的探讨上尽管取得了巨大的成果，但要解决的问题还有很多，相信不久将会获得突破。, 百拇医药