细胞粘附分子与心肌缺血再灌注损伤
作者：司良毅 陈运贞
单位：司良毅(第三军医大学西南医院 400038)；陈运贞(重庆医科大学临床学院 400016)
关键词：
重庆医学000367 心肌缺血再灌注时，循环血中白细胞附壁，聚积，渗出血管而浸润心肌，导致心肌细胞坏死已被诸多研究所证实[1，2]。但其确切机制尚未完全明确。近年来，细胞粘附分子与缺血再灌注损伤(RI)的关系受到关注，现就主要问题作一简要综述。
1 粘附分子的分类，结构和功能
1.1 免疫球蛋白超族 (Ig superfamily):该族包括细胞间粘附分子-1和细胞间粘附分子-2(intercellular adhesion molecule-1 and -2,ICAM-1.ICAM-2),血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1.VCAM-1)和血小板内皮细胞粘附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)。它们具有共同结构-Ig样结构区。ICAM-1是其主要代表，为单链跨膜糖蛋白，由5个Ig样结构的细胞外区，疏水的跨膜区和较短的胞质组成[2]。在血管内皮其表达最强，间质中的成纤维细胞及某些组织细胞也有表达。正常状态时其表达甚低，于炎症时受细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)，肿瘤坏死因子(TNF)的刺激，表达增强，促进白细胞自血管内游走至血管外基质并浸润组织细胞[4]。
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1.2 选择素族(selectin)：[5，6]主要有三种，(1).L-选择素(L-selectin)，又叫白细胞粘附分子-1(LAM-1)。(2).E-选择素，(E-selectin)，即内皮细胞白细胞粘附分子-1(ELAM-1)。(3).P-选择素(P-selectin)，又名血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白(PADGEM)和颗粒膜蛋白-140(GMP-140)。此族分子均为高度糖基化的单链跨膜糖蛋白，L-选择素分布于所有白细胞表面，介导其与激活的内皮细胞及一些组织细胞粘附结合。E-选择素分布于内皮细胞，仅在活化的毛细血管后微静脉内皮细胞表达，主要介导中性粒细胞，单核细胞和部分T细胞的粘附。P-选择素，主要集中于小静脉。微静脉内皮细胞和血小板α颗粒内：介导内皮细胞，血小板，中性粒细胞。单核细胞及部分T细胞间的粘附，参与炎症过程和血栓形成。
1.3 整合素族(integrin)[7，8，9，10] 该族粘附分子为α及β二个亚单位组成的异二聚体受体。因其α和β亚单位组成不同而分为亚族。以β2亚族与缺血再灌注损伤关系最为密切，为一组糖蛋白，又名CD11/CD18，由三种不同的细胞表面粘附蛋白组成，即淋巴细胞功能相关抗原(CDlla/CD18或LFA-1)，巨噬细胞分化抗原-1(CD11b/CD18或MAC-1)及糖蛋白P150/95(CDllc/CD18)。它们均由一个相同的β亚基与不同的α亚基以非共价健结合而组成，它们的生物学特性主要由α亚基所决定。α亚基的胞外区有钙镁离子结合位点的氨基酸同源序列，当其发挥生理效应时需钙镁等离子的参与。CD11/CD18在不同的细胞有不同的表达。在同一类细胞三种亚型表达是不一致的，如在粒细胞CD11b的表达比CDlla和CDllc强；且同一细胞在不同条件下的表达也是不一致的，如U939未成熟单核样细胞静息状态时只有CDlla表达，当在弗波脂刺激诱导下CDllb，CDllc也可表达[9]。
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1.4 钙粘附素家族(cadherin family) 是一种单链跨膜糖蛋白，有E-cad,P-cad,N-cad，及桥粒cad几种，为钙离子依赖型，主要与肿瘤的浸润和转移有关。
1.5 CD44 是淋巴细胞膜受体蛋白，亦称Hermes抗原或鼠Pap-1抗原，广泛表达于白细胞，上皮细胞及成纤维细胞；能介导其与淋巴细胞高内皮静脉(HEV)的内皮细胞结合，引导淋巴细胞归巢；它也是胶原和透明质酸受体，还与癌细胞的转移有关[6]。
2 粘附分子的激活与调节
当机体处于缺血等应激状态时，体内白细胞粘附分子CD11/CD18被激活作为受体，内皮细胞，心肌细胞的ICAM-1等作为配体，二者产生特异性结合而介导中性粒细胞(PMN)等炎性细胞附壁，与内皮细胞粘附，向血管外迁移游走并向靶部位浸润，从而使PMN发挥一系列的病理生理效应。目前证实PMN与内皮细胞的粘附至少存在两种机制，中性粒细胞启运途径和内皮细胞启动途径[11]，前者为中性粒细胞先被激活后其细胞的CD11/CD18表达迅速增加，使之与静息状态的内皮细胞上结构性表达的ICAM-1结合而介导中性粒细胞一内皮细胞粘附；内皮细胞启动途径则为激活的内皮细胞与未激活的中性粒细胞粘附；但更多情况下是这两途径同时被激活而共同起作用。静息状态下的内皮细胞可低水平的表达ICAM-1，P-选择素；在细胞因子IL-1，TNF等作用下可使内皮细胞迅速激活而使其表达增高[12]，细胞内Ca2+，Mg2+等离子也可与CD11结合而参与粘附活性的调节；研究显示，当增加细胞的[Ca2+]时，可刺激细胞的粘附力加强[13]。
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3 粘附分子与缺血再灌注损伤
再灌注后10～20分钟，位于血管内皮细胞和血小板的P-选择素表达即明显增加，并介导粒细胞靠边并沿血管壁滚动，促进其所含的CD11/CD18与内皮细胞的ICAM-1产生特异性结合并导致两细胞的粘附，使中性粒细胞向血管外跨膜迁移及向组织浸润[5]。用P-选择素表达缺失的大鼠行肝缺血再灌注研究显示与对照组比较，其对缺氧及缺血再灌注的耐受性明显增高，氧耗量明显降低，组织损伤得以保护[14]。在一组不稳定型心绞痛病人中，心绞痛发作后，P-选择素增高持续5小时[15]。L-选择素的表达于缺血再灌注后即升高而E-选择素则于再灌注后4～6小时其表达才升高。总的来说，选择素的主要作用是启动细胞的粘附及促进ICAM-1，CD11/CD18的表达[16]。ICAM-1缺血后1小时既明显增高，其mRNA表达的高峰在4小时左右，蛋白表达的高峰在12小时左右[17，18]。CD11/CD18增高的时相各报道差别较大，如CDlla有研究显示于缺血30后再灌注5分钟即升高[19]，也有报道缺血30分钟再灌注6小时才升高的[20]。造成这种差异与缺血再灌注模型制作方法及观察组织，粘附分子被激活的通道的不同有关。ICAM-1和CD11/CD18是介导中性粒细胞粘附浸润的最重要因素，但并不是缺血再灌注损伤的启动因素，在缺血再灌注的起始阶段，一些细胞因子如IL-1，TNF被激活作用于细胞粘附分子，使其活性增加而介导中性粒细胞的粘附及浸润。心肌缺血再灌注损伤的研究显示当缺血15分钟时IL-1β，TNF-α即明显升高，于1小时达高峰[21]；早于细胞粘附分子的表达高峰，且用IL-1β，TNF-α可直接刺激细胞粘附分子使其表达增加并伴随中性粒细胞与内皮细胞粘附增加及向血管外组织浸润增多，使组织损伤加剧[22]。
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目前，在心肌缺血再灌注损伤的防治研究中，抗细胞粘附分子疗法越来越受到关注。Yamazaki等[23]于鼠心肌缺血前5分钟，用抗ICAM-1的单克隆抗体灌注冠脉，结果治疗组心肌梗塞范围仅为左室面积的1.38±2.7%，而对照组则达34.3±4.2%。Weyrich等[24]用P-选择素单抗灌注缺血再灌注猫心，结果其中性粒细胞与内皮细胞的粘附明显减少。Verrier等[25]对心肌缺血鼠用CD11/CD18的单抗以阻断其与ICAM-1和ELAM-1的结合，结果使缺血心肌的中性粒细胞浸润明显减少，损伤减轻。用ICAM-1和CDlla的单抗可增加鼠肝缺血再灌注时的生存率，使中性粒细胞数量及脂质过氧化物减少[26]，使心肌缺血再灌注时的左心功能改善，冠状动脉阻力降低，局部心肌血流量增加，MP及PKC活性降低[27，28]。近来研究显示一氧化氮可明显抑制ICAM-1的表达，从而发挥其抗缺血再灌注损伤作用[29]。研究还显示抗氧化剂NAC可抑制缺血及IL-1导致的ICAM-1表达，使中性粒细胞的浸润减少[18]。这些研究结果为抗缺血再灌注损伤疗法提供了新的理论及实验依据。抗细胞粘附分子疗法可望成为其重要的组成部分。
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综上所述，多种细胞粘附分子参与了心肌缺血再灌注损伤的形成和发展，其表达在缺血再灌注时增高，促进了白细胞与内皮细胞的粘附和相互作用，使粒细胞向缺血再灌注区的浸润增加而导致组织损伤。调节其表达或给予相应拮抗可减轻再灌注损伤；抗细胞粘附分子疗法可能成为防治缺血再灌注损伤的一种新的有效方法。
参考文献
1，Schmid-Schonbein GW, Engler RL.Granulocytes as active participants in acute myocardial ischemia and infarction. Am J Cardiovasc Pathol, 1987,1:15
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20，Yoshimoto T,Houkin K,Abe H.Intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function-associated antigen-1expression in a rat forebrain reperfusion model.Neurol Med Chir Toky1, 1996,36(2):67
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23，Yamazaki T,Seko Y,Tamatani T,et al.Expression of intercellualr adhesion molecule-1 in rat heart with ischemia/reperfusion and limitation of infarct size by treatment with antibodies against cell adhesion molecules. Am J Pathol,1993,143:410
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单位：司良毅(第三军医大学西南医院 400038)；陈运贞(重庆医科大学临床学院 400016)
关键词：
重庆医学000367 心肌缺血再灌注时，循环血中白细胞附壁，聚积，渗出血管而浸润心肌，导致心肌细胞坏死已被诸多研究所证实[1，2]。但其确切机制尚未完全明确。近年来，细胞粘附分子与缺血再灌注损伤(RI)的关系受到关注，现就主要问题作一简要综述。
1 粘附分子的分类，结构和功能
1.1 免疫球蛋白超族 (Ig superfamily):该族包括细胞间粘附分子-1和细胞间粘附分子-2(intercellular adhesion molecule-1 and -2,ICAM-1.ICAM-2),血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1.VCAM-1)和血小板内皮细胞粘附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)。它们具有共同结构-Ig样结构区。ICAM-1是其主要代表，为单链跨膜糖蛋白，由5个Ig样结构的细胞外区，疏水的跨膜区和较短的胞质组成[2]。在血管内皮其表达最强，间质中的成纤维细胞及某些组织细胞也有表达。正常状态时其表达甚低，于炎症时受细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)，肿瘤坏死因子(TNF)的刺激，表达增强，促进白细胞自血管内游走至血管外基质并浸润组织细胞[4]。
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1.3 整合素族(integrin)[7，8，9，10] 该族粘附分子为α及β二个亚单位组成的异二聚体受体。因其α和β亚单位组成不同而分为亚族。以β2亚族与缺血再灌注损伤关系最为密切，为一组糖蛋白，又名CD11/CD18，由三种不同的细胞表面粘附蛋白组成，即淋巴细胞功能相关抗原(CDlla/CD18或LFA-1)，巨噬细胞分化抗原-1(CD11b/CD18或MAC-1)及糖蛋白P150/95(CDllc/CD18)。它们均由一个相同的β亚基与不同的α亚基以非共价健结合而组成，它们的生物学特性主要由α亚基所决定。α亚基的胞外区有钙镁离子结合位点的氨基酸同源序列，当其发挥生理效应时需钙镁等离子的参与。CD11/CD18在不同的细胞有不同的表达。在同一类细胞三种亚型表达是不一致的，如在粒细胞CD11b的表达比CDlla和CDllc强；且同一细胞在不同条件下的表达也是不一致的，如U939未成熟单核样细胞静息状态时只有CDlla表达，当在弗波脂刺激诱导下CDllb，CDllc也可表达[9]。
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1.4 钙粘附素家族(cadherin family) 是一种单链跨膜糖蛋白，有E-cad,P-cad,N-cad，及桥粒cad几种，为钙离子依赖型，主要与肿瘤的浸润和转移有关。
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2 粘附分子的激活与调节
当机体处于缺血等应激状态时，体内白细胞粘附分子CD11/CD18被激活作为受体，内皮细胞，心肌细胞的ICAM-1等作为配体，二者产生特异性结合而介导中性粒细胞(PMN)等炎性细胞附壁，与内皮细胞粘附，向血管外迁移游走并向靶部位浸润，从而使PMN发挥一系列的病理生理效应。目前证实PMN与内皮细胞的粘附至少存在两种机制，中性粒细胞启运途径和内皮细胞启动途径[11]，前者为中性粒细胞先被激活后其细胞的CD11/CD18表达迅速增加，使之与静息状态的内皮细胞上结构性表达的ICAM-1结合而介导中性粒细胞一内皮细胞粘附；内皮细胞启动途径则为激活的内皮细胞与未激活的中性粒细胞粘附；但更多情况下是这两途径同时被激活而共同起作用。静息状态下的内皮细胞可低水平的表达ICAM-1，P-选择素；在细胞因子IL-1，TNF等作用下可使内皮细胞迅速激活而使其表达增高[12]，细胞内Ca2+，Mg2+等离子也可与CD11结合而参与粘附活性的调节；研究显示，当增加细胞的[Ca2+]时，可刺激细胞的粘附力加强[13]。
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3 粘附分子与缺血再灌注损伤
再灌注后10～20分钟，位于血管内皮细胞和血小板的P-选择素表达即明显增加，并介导粒细胞靠边并沿血管壁滚动，促进其所含的CD11/CD18与内皮细胞的ICAM-1产生特异性结合并导致两细胞的粘附，使中性粒细胞向血管外跨膜迁移及向组织浸润[5]。用P-选择素表达缺失的大鼠行肝缺血再灌注研究显示与对照组比较，其对缺氧及缺血再灌注的耐受性明显增高，氧耗量明显降低，组织损伤得以保护[14]。在一组不稳定型心绞痛病人中，心绞痛发作后，P-选择素增高持续5小时[15]。L-选择素的表达于缺血再灌注后即升高而E-选择素则于再灌注后4～6小时其表达才升高。总的来说，选择素的主要作用是启动细胞的粘附及促进ICAM-1，CD11/CD18的表达[16]。ICAM-1缺血后1小时既明显增高，其mRNA表达的高峰在4小时左右，蛋白表达的高峰在12小时左右[17，18]。CD11/CD18增高的时相各报道差别较大，如CDlla有研究显示于缺血30后再灌注5分钟即升高[19]，也有报道缺血30分钟再灌注6小时才升高的[20]。造成这种差异与缺血再灌注模型制作方法及观察组织，粘附分子被激活的通道的不同有关。ICAM-1和CD11/CD18是介导中性粒细胞粘附浸润的最重要因素，但并不是缺血再灌注损伤的启动因素，在缺血再灌注的起始阶段，一些细胞因子如IL-1，TNF被激活作用于细胞粘附分子，使其活性增加而介导中性粒细胞的粘附及浸润。心肌缺血再灌注损伤的研究显示当缺血15分钟时IL-1β，TNF-α即明显升高，于1小时达高峰[21]；早于细胞粘附分子的表达高峰，且用IL-1β，TNF-α可直接刺激细胞粘附分子使其表达增加并伴随中性粒细胞与内皮细胞粘附增加及向血管外组织浸润增多，使组织损伤加剧[22]。
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目前，在心肌缺血再灌注损伤的防治研究中，抗细胞粘附分子疗法越来越受到关注。Yamazaki等[23]于鼠心肌缺血前5分钟，用抗ICAM-1的单克隆抗体灌注冠脉，结果治疗组心肌梗塞范围仅为左室面积的1.38±2.7%，而对照组则达34.3±4.2%。Weyrich等[24]用P-选择素单抗灌注缺血再灌注猫心，结果其中性粒细胞与内皮细胞的粘附明显减少。Verrier等[25]对心肌缺血鼠用CD11/CD18的单抗以阻断其与ICAM-1和ELAM-1的结合，结果使缺血心肌的中性粒细胞浸润明显减少，损伤减轻。用ICAM-1和CDlla的单抗可增加鼠肝缺血再灌注时的生存率，使中性粒细胞数量及脂质过氧化物减少[26]，使心肌缺血再灌注时的左心功能改善，冠状动脉阻力降低，局部心肌血流量增加，MP及PKC活性降低[27，28]。近来研究显示一氧化氮可明显抑制ICAM-1的表达，从而发挥其抗缺血再灌注损伤作用[29]。研究还显示抗氧化剂NAC可抑制缺血及IL-1导致的ICAM-1表达，使中性粒细胞的浸润减少[18]。这些研究结果为抗缺血再灌注损伤疗法提供了新的理论及实验依据。抗细胞粘附分子疗法可望成为其重要的组成部分。
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参考文献
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