妥秦添加治疗难治性癫痫
作者：王学峰 晏勇 沈鼎烈
单位：(重庆医科大学附属第一医院神经科 400016)
关键词：
重庆医学000347 难治性癫痫是临床上尚未攻克，但急需解决的问题，并已成为影响癫痫病人总体预后的关键因素。在难治性癫痫众多特征中最突出的特征就是对常用的一线抗癫痫药有耐药性，从而使治疗难以奏效而呈现出与非难治性癫痫的不同。因而，寻求新的治疗手段，开发新的药物，就成为改变临床上治疗被动局面的有效方法。
妥泰(Topamax)，又名托吡酯，是一种新型的，针对难治性癫痫开发出来的单糖碘基衍生物[1-2]，1995年国外上市，为了解其对难治性癫痫的治疗作用及相关副作用，我们对在我院癫痫专科门诊定期随访的27例难治性癫痫病人进行了妥秦添加治疗的开放性试验，现报告如下。
, http://www.100md.com
病人与方法
1.1 病人 本组病人27例，其中男性12例，女15例，年龄15～41岁，平均26.5±4岁。复杂部份性发作6例，部份性继发全身强直或阵挛或强直-阵挛性发作21例。发作频率8～40次/月，平均14±4次/月，使用抗癫痫药4～7种，平均5.3±1.2种，其中15例用过多种中药治疗，2例用过r-刀。1例病人进行过手术治疗。全部病人都符合吴逊、沈鼎烈教授难治性癫痫诊断标准[3]
1.2 方法 入组病人在用药前6～8周填写发作的逐日志，进行常规神经系统体格检查，测定体重，检查血常规、小便常规、肝、肾功能，完成后保持原用抗癫痫药不变，按表1添加妥泰。
表1 妥泰加药方案 时间(周)
1
2
, 百拇医药
3
4
5
6
7
8
药物(mg/d)
25
50
75
100
125
150
175
, 百拇医药
200
1.3 疗效判定 以用药后第8～10周的发作频率与用药前6～8周的平均发作频率进行比较，发作减少50%为有效。
2 结果
27例病人中2例失访，25例完成了8周以上的试验，其中有效的15例。有效的15例中，6例发作减少了90%以上。
无效的10例中3例发作减少40%，6例无明显减少，1例发作增加30%。
用药中有2例出现尿蛋白，2例病人头晕，1例病人述轻微头痛，未作特殊处理自行消退，2例病人体重减少0.5～2kg。其余病人未出现明显副作用。
表2 妥泰起效时间 时间
1
, 百拇医药
2
3
4
5
6
7
8
>8
例数
1
2
3
2
5
, http://www.100md.com
2
3 讨论
癫痫的预后是比较良好的，国内进行的流行病学调查发现大约有1/3病人有自愈倾向。Wlwes[4]等人在对108例新诊断的癫痫病人的前瞻性研究中发现有82%病人可以得到满意的缓解，有相当多的病人可以停药后终身不再发病[5]。但是，仍有大约20%左右病人用各种方法也不能终止其发作，这部份病人就是难治性癫痫。
难治性癫痫是目前临床上治疗非常困难的一组病人，以往对这部份病人的治疗多采用手术的方法，但由于定位困难和破坏性大，难以广泛开展。近几年发展起来的迷走神经刺激术可使部份病人的发作频率减少[6]，但价格昂贵，临床上不能常规应用，因而，难治性癫痫的治疗仍依靠新抗癫痫药的开发。
妥泰于1995年开始用于临床，Reife[7]等人在对527例慢性难治性癫痫病人用妥泰作为添加剂进行治疗，发现其能使43%病人发作减少50%，21%病人发作减少75%，5%病人的发作可以完全停止，而216例安慰剂对照组中其有效率仅为12%、3%、而没有发作停止的病人，两者间有显著差异。Elterman[8]等人在对儿童难治性癫痫进行的研究中也发现在用妥泰的41例难治性癫痫中有39%病人发作频率减少50%，表明其对难治性癫痫是有效的。本组用妥泰的25例病人都是目前临床上已用多种药物治疗不能起效的顽固性癫痫，用妥泰治疗后有60%病人的发作频率明显减少，证实妥泰作为一种新抗癫痫药，对难治性癫痫是有效的，这为那些用多种抗癫痫药治疗无效的病人无疑提供了一种有益的选择。
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妥泰的量效关系尚有争论，国外曾比较过用200mg/天、400mg/天、600mg/天治疗部份性癫痫发作，发现200mg/天时，发作减少30%，400mg/天时，发作平均减少48%，>600mg/天时，发作频率并无进一步减少[9]。本组病人起效的最低剂量是75mg/天，对这部份病人加大剂量后发作也未见继续减少，提示这部份病人可能对妥泰存在着高敏现象，因而我们认为临床上应用妥泰的剂量仍应遵循从小剂量开始，逐渐增加，达到有效剂量后不宜再加的原则，以避免可能的副作用和加重病人的经济负担。剂量达200mg天时其有效率可达到60%。
妥泰治疗难治性癫痫起效的时间也无明显的规律，本组中最早在第三周起效，大多数在4～8周，第8周时疗效达高峰，但也有在8周后才起效的病人，因而，在应用妥泰治疗难治性癫痫时不宜过早停药，以免功亏一篑。
本组病人中有一例用药后发作稍有增加，对此我们还不能作出合理的解释，可能与难治性癫痫的成因有关。
, 百拇医药
难治性癫痫都是对一线经典的抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸等有明显耐药性的顽固性癫痫，妥泰对这些耐药癫痫病人有效的原因可能与妥泰独特的作用机制有关。癫痫发生的主要机制是神经元的异常放电，而产生神经元异常放电的原因则是离子的异常跨膜运动，近年来的研究证明，常用一线抗癫痫药几乎都是作用于钠离子通道，通过加强钠离子通道失活的作用而产生抗癫痫效益。妥泰除对电压依赖型钠离子通道有影响外，还可作用于能分流兴奋性突触后电位的氯离子通道，通过电荷的分流使其达不到激活神经元异常兴奋所需的阈值，从而起到抗癫痫的作用。另外，妥泰还对调节离子通道功能的兴奋性氨基酸受体和起抑制作用的GABA能受体有影响，从而通过多条途径产生抗癫痫效果。由于这种独特的机制，除广泛作为添加剂使用外，国外已经开始将其单用于全身性发作，部份性发作及儿童癫痫的治疗[10-12]。
癫痫病人对妥泰耐受良好，虽有7例病人在用药过程中曾出现过不同程度的副反应，但都很轻微，未作特殊处理，自行消失。但是这并不表明妥泰的应用是绝对安全的，国外在使用妥泰的过程中仍发现有嗜睡、头晕、共济失调等多种副作用，尤其是对肾功能的影响[2，13]，因而加强监测仍属必要。
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参考文献
1，wilder RJ,penry jk,Rangel RJ,et al.Topiramate:efficacy,toxi-city,and dose/plasm concentrations.epilepsia,1988,29:698
2，Marson AG,Kadir ZA,Chadwick DW.New anticonvulasant:a systematic review of their efficacy and tolerability.Br,Med,J,1996,313:1169
3，吴逊，沈鼎烈.难治性癫痫.中华神经科杂志，1998，31(1)：4
4，Elwes,R,Johnson,A and Reynolds EH.The course of untreated epilepsy,Br.Med.J,297,948
, 百拇医药
5，Brorson LO and Wranne,L.Long-term prognosis of childhood epilepsy:survival and seizure prognosis.Epilepsia 1987,28:324
6，Jerome V,Murphy MD,Gresory H,et al.Left vagus nerve stimulation in children with refractory epilepsy.Arch Neurol,1995,52:886
7，Reife R,Pledger G,LIm P,et al.patients achieving 75% and 100% seizure reduction in double-blind trials of topriamate.Epilepsia,1997,38(suppl 4):74
, http://www.100md.com 8，Elterman R,Glauser TA,RitterFJ,et al.Topriamate YPstudy Team.Efficacy and safety of topriamate in partial seizure in children.Neurology,1997,48:1729
9，Faught E,Wilder BJ,Ramsay RE,et al.Topiramate placebo-controlled dose ranging trial in refractory partial epilepsy using 200-400,and 600mg daily dosages.Neurology,1996,46:1684
10，Shank RP,Vaught JL,Raffa RB,et al Investigation of the mechanism of topiramate's anticonvulsant activity.Epilepsia,1991,32(suppl 3):7
, 百拇医药
11，White HS,Brown SD,Wolf HH,et al.The anticonvulsant topi-ramate potentiates GABA-evoked chloride current in mouse cortical neurons Epilepsia 1994,35(suppl 8):67
12，Rosenfeld WE,Sachdeo RC.Topiramate can be a successful monotherapy drug Epilepsia,1995,36(suppl 4):56
13，Gisclon LG,Riffitts JM,Sica DA,et al.The pharmacokinetics of topiramate in subjects with renal impairment as compared to matched subjects with normal renal function.Pharm Res,1993,10(suppl 10):5, 百拇医药
单位：(重庆医科大学附属第一医院神经科 400016)
关键词：
重庆医学000347 难治性癫痫是临床上尚未攻克，但急需解决的问题，并已成为影响癫痫病人总体预后的关键因素。在难治性癫痫众多特征中最突出的特征就是对常用的一线抗癫痫药有耐药性，从而使治疗难以奏效而呈现出与非难治性癫痫的不同。因而，寻求新的治疗手段，开发新的药物，就成为改变临床上治疗被动局面的有效方法。
妥泰(Topamax)，又名托吡酯，是一种新型的，针对难治性癫痫开发出来的单糖碘基衍生物[1-2]，1995年国外上市，为了解其对难治性癫痫的治疗作用及相关副作用，我们对在我院癫痫专科门诊定期随访的27例难治性癫痫病人进行了妥秦添加治疗的开放性试验，现报告如下。
, http://www.100md.com
病人与方法
1.1 病人 本组病人27例，其中男性12例，女15例，年龄15～41岁，平均26.5±4岁。复杂部份性发作6例，部份性继发全身强直或阵挛或强直-阵挛性发作21例。发作频率8～40次/月，平均14±4次/月，使用抗癫痫药4～7种，平均5.3±1.2种，其中15例用过多种中药治疗，2例用过r-刀。1例病人进行过手术治疗。全部病人都符合吴逊、沈鼎烈教授难治性癫痫诊断标准[3]
1.2 方法 入组病人在用药前6～8周填写发作的逐日志，进行常规神经系统体格检查，测定体重，检查血常规、小便常规、肝、肾功能，完成后保持原用抗癫痫药不变，按表1添加妥泰。
表1 妥泰加药方案 时间(周)
1
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药物(mg/d)
25
50
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200
1.3 疗效判定 以用药后第8～10周的发作频率与用药前6～8周的平均发作频率进行比较，发作减少50%为有效。
2 结果
27例病人中2例失访，25例完成了8周以上的试验，其中有效的15例。有效的15例中，6例发作减少了90%以上。
无效的10例中3例发作减少40%，6例无明显减少，1例发作增加30%。
用药中有2例出现尿蛋白，2例病人头晕，1例病人述轻微头痛，未作特殊处理自行消退，2例病人体重减少0.5～2kg。其余病人未出现明显副作用。
表2 妥泰起效时间 时间
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例数
1
2
3
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, http://www.100md.com
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3 讨论
癫痫的预后是比较良好的，国内进行的流行病学调查发现大约有1/3病人有自愈倾向。Wlwes[4]等人在对108例新诊断的癫痫病人的前瞻性研究中发现有82%病人可以得到满意的缓解，有相当多的病人可以停药后终身不再发病[5]。但是，仍有大约20%左右病人用各种方法也不能终止其发作，这部份病人就是难治性癫痫。
难治性癫痫是目前临床上治疗非常困难的一组病人，以往对这部份病人的治疗多采用手术的方法，但由于定位困难和破坏性大，难以广泛开展。近几年发展起来的迷走神经刺激术可使部份病人的发作频率减少[6]，但价格昂贵，临床上不能常规应用，因而，难治性癫痫的治疗仍依靠新抗癫痫药的开发。
妥泰于1995年开始用于临床，Reife[7]等人在对527例慢性难治性癫痫病人用妥泰作为添加剂进行治疗，发现其能使43%病人发作减少50%，21%病人发作减少75%，5%病人的发作可以完全停止，而216例安慰剂对照组中其有效率仅为12%、3%、而没有发作停止的病人，两者间有显著差异。Elterman[8]等人在对儿童难治性癫痫进行的研究中也发现在用妥泰的41例难治性癫痫中有39%病人发作频率减少50%，表明其对难治性癫痫是有效的。本组用妥泰的25例病人都是目前临床上已用多种药物治疗不能起效的顽固性癫痫，用妥泰治疗后有60%病人的发作频率明显减少，证实妥泰作为一种新抗癫痫药，对难治性癫痫是有效的，这为那些用多种抗癫痫药治疗无效的病人无疑提供了一种有益的选择。
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妥泰的量效关系尚有争论，国外曾比较过用200mg/天、400mg/天、600mg/天治疗部份性癫痫发作，发现200mg/天时，发作减少30%，400mg/天时，发作平均减少48%，>600mg/天时，发作频率并无进一步减少[9]。本组病人起效的最低剂量是75mg/天，对这部份病人加大剂量后发作也未见继续减少，提示这部份病人可能对妥泰存在着高敏现象，因而我们认为临床上应用妥泰的剂量仍应遵循从小剂量开始，逐渐增加，达到有效剂量后不宜再加的原则，以避免可能的副作用和加重病人的经济负担。剂量达200mg天时其有效率可达到60%。
妥泰治疗难治性癫痫起效的时间也无明显的规律，本组中最早在第三周起效，大多数在4～8周，第8周时疗效达高峰，但也有在8周后才起效的病人，因而，在应用妥泰治疗难治性癫痫时不宜过早停药，以免功亏一篑。
本组病人中有一例用药后发作稍有增加，对此我们还不能作出合理的解释，可能与难治性癫痫的成因有关。
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难治性癫痫都是对一线经典的抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸等有明显耐药性的顽固性癫痫，妥泰对这些耐药癫痫病人有效的原因可能与妥泰独特的作用机制有关。癫痫发生的主要机制是神经元的异常放电，而产生神经元异常放电的原因则是离子的异常跨膜运动，近年来的研究证明，常用一线抗癫痫药几乎都是作用于钠离子通道，通过加强钠离子通道失活的作用而产生抗癫痫效益。妥泰除对电压依赖型钠离子通道有影响外，还可作用于能分流兴奋性突触后电位的氯离子通道，通过电荷的分流使其达不到激活神经元异常兴奋所需的阈值，从而起到抗癫痫的作用。另外，妥泰还对调节离子通道功能的兴奋性氨基酸受体和起抑制作用的GABA能受体有影响，从而通过多条途径产生抗癫痫效果。由于这种独特的机制，除广泛作为添加剂使用外，国外已经开始将其单用于全身性发作，部份性发作及儿童癫痫的治疗[10-12]。
癫痫病人对妥泰耐受良好，虽有7例病人在用药过程中曾出现过不同程度的副反应，但都很轻微，未作特殊处理，自行消失。但是这并不表明妥泰的应用是绝对安全的，国外在使用妥泰的过程中仍发现有嗜睡、头晕、共济失调等多种副作用，尤其是对肾功能的影响[2，13]，因而加强监测仍属必要。
, http://www.100md.com
参考文献
1，wilder RJ,penry jk,Rangel RJ,et al.Topiramate:efficacy,toxi-city,and dose/plasm concentrations.epilepsia,1988,29:698
2，Marson AG,Kadir ZA,Chadwick DW.New anticonvulasant:a systematic review of their efficacy and tolerability.Br,Med,J,1996,313:1169
3，吴逊，沈鼎烈.难治性癫痫.中华神经科杂志，1998，31(1)：4
4，Elwes,R,Johnson,A and Reynolds EH.The course of untreated epilepsy,Br.Med.J,297,948
, 百拇医药
5，Brorson LO and Wranne,L.Long-term prognosis of childhood epilepsy:survival and seizure prognosis.Epilepsia 1987,28:324
6，Jerome V,Murphy MD,Gresory H,et al.Left vagus nerve stimulation in children with refractory epilepsy.Arch Neurol,1995,52:886
7，Reife R,Pledger G,LIm P,et al.patients achieving 75% and 100% seizure reduction in double-blind trials of topriamate.Epilepsia,1997,38(suppl 4):74
, http://www.100md.com 8，Elterman R,Glauser TA,RitterFJ,et al.Topriamate YPstudy Team.Efficacy and safety of topriamate in partial seizure in children.Neurology,1997,48:1729
9，Faught E,Wilder BJ,Ramsay RE,et al.Topiramate placebo-controlled dose ranging trial in refractory partial epilepsy using 200-400,and 600mg daily dosages.Neurology,1996,46:1684
10，Shank RP,Vaught JL,Raffa RB,et al Investigation of the mechanism of topiramate's anticonvulsant activity.Epilepsia,1991,32(suppl 3):7
, 百拇医药
11，White HS,Brown SD,Wolf HH,et al.The anticonvulsant topi-ramate potentiates GABA-evoked chloride current in mouse cortical neurons Epilepsia 1994,35(suppl 8):67
12，Rosenfeld WE,Sachdeo RC.Topiramate can be a successful monotherapy drug Epilepsia,1995,36(suppl 4):56
13，Gisclon LG,Riffitts JM,Sica DA,et al.The pharmacokinetics of topiramate in subjects with renal impairment as compared to matched subjects with normal renal function.Pharm Res,1993,10(suppl 10):5, 百拇医药