急性缺血性脑血管病的防治建议
作者：晏佳
单位：晏佳(重庆西郊医院内科 400050)
关键词：
重庆医学000333 脑血管病(CVD)是当前严重危害人类生命及生存质量的常见病。它们以其发病率高，致残率高，致死率高而引起人们的关注。其中缺血性CVD占75%，积极正确的防治可降低死亡率和致残率。目前，国内外越来越多的报道指出早期治疗的重要性，特别在发病3～6小时内，及时治疗可以防止疾病进展，减轻神经功能缺损，改善预后。
急性缺血性脑梗塞的治疗，笔者建议分为超早期(发病3～6小时以内)，急性期(发病48小时以内)和恢复期三个阶段进行。其治疗原则是：(1)特别重视超早期和急性期的处理，针对不同病情，不同病因采取针对性的措施，施行综合治疗与整体化相结合；(2)尽早恢复缺血区的血液供应，阻断脑梗死的病理过程，不同情况选择不同治疗方案；(3)重视缺血性细胞的保护治疗，提高细胞对各种原因引起的内环境紊乱的耐受力与抵抗力，使细胞在病理环境中生存能力增强；(4)防止缺血性脑水肿，适时应用脱水、降颅压药物；(5)加强护理，预防和治疗并发症；(6)早期、正规、系统化的康复治疗，以及对致病危险因素的治疗。
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1 自然支持
在进行CVD治疗研究的同时，应重视CVD的危险因素的干预，值得强调的有以下几点：
1.1 监控高血压
急性脑梗塞患者，由于应激、头痛，原有高血压，脑缺氧生理性反应或颅压增高，血压短暂升高是常见的。根据动物实验证明，缺血时血流自动调节功能降低或丧失，此时血压升高，利于改善缺血区血流灌注，故临床使用降压药要慎重，在发病后48小时内勿盲目降压，只有在舒张压超过120mmHg或收缩压超过200mgHg时，才使用降压药。保持收缩压不低于90mmHg，如发生持续性低血压，应用儿茶酚胺类升压药，有脱水应补足血容量，防止缺血后继发性脑损害加重。
1.2 VCD的高血糖状况，可发生在原有糖尿病的基础上，亦可由于并发有颅内高压时对下丘脑垂体功能的影响，使内源性儿茶酚胺、胰高血糖素分泌增加所致。但不论何种原因所致血糖高，均会加重脑梗死。有资料显示，血糖≥13mmol/L时，即诱发脑水肿，有导致意识障碍加重的可能。因此急性期不宜输注高糖液体，出现高血糖应及时处理。在血糖>10mmol/L时，就应使用胰岛素加以控制。在给予葡萄糖液时应监测血糖。
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1.3 改善不良的生活习惯
如吸烟可提高纤维蛋白元，增加血小板聚集，引起血管收缩；酗酒可升高血压增加甘油三脂，促使血小板聚集，应避免高脂高蛋白高盐饮食。
1.4 干预血小板聚集
血小板在动脉粥样硬化，血栓栓塞形成，血管痉挛中起着重要作用，故防止缺血性脑血管病重要的是要防止血小板聚集，以减少微栓子发生。阿斯匹林(ASA)抑制血小板内环氧化酶活性，减少血小板中的TXA2合成，降低血小板聚集。常用量是50～300mg/日不等，但各家意见不一，多数认为，小剂量阿期匹林(ASA)有抑制作用，一般用50mg/日。主要适应症有：①有缺血性CVD危险因素或确切的家族史；②有缺血性卒中史；③血管造影前预防用药；④动脉内膜切除术；⑤心瓣膜病。主要禁忌症为消化性溃疡，出血倾向或出血性疾病以及ASA过敏。
1.5 抗凝治疗
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主要为防止血栓继续进展，适用于进展性卒中。常用低分子肝素(速避凝)、新双香豆素等。应注意副作用。监测凝血功能。
1.6 颅内高压的处理
大面积脑梗塞可予甘油口服或静脉滴注。出现颅内压增高危象，可予20%甘露醇125ml推注或静滴。目前不主张用皮质激素抗脑水肿和降颅内压。
1.7 血管扩张及扩容剂
丹参、培他定、血塞通等加入低右中静滴，亦可口服血管扩张剂。大面积脑梗塞、出血性梗塞和颅内压增高者，不用血管扩张剂，2～3周后可酌情选用。
2 重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)及乙酰化纤溶酶激活剂复合物(APSAC)溶栓治疗
溶栓治疗可能是缺血性CVD治疗中争论最多的问题，主要集中于以下几个问题。①溶栓是否有时机选择，其治疗窗是多少?②选用什么样药物；③临床效果与前景如何。目前肯定了溶栓治疗是非常重要的，因为这是消除或减轻神经元缺血损伤始因的重要方法，过去常用于超早期治疗及进展性卒中，超早期是指发病6小时以内，美国是3小时内，几组临床试验结果表明其效果并不好。
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尿激酶是最早应用的溶栓药，其效果尚需观察。
蛇毒制剂近年来广泛应用，由于它能降低纤维蛋白原和纤维蛋白，统称去纤制剂。去纤制剂与rt-PA都作用于纤维蛋白原和纤维蛋白部位，但rt-PA的纤溶面比较广泛，因为纤溶酶还能溶解血液中的Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ诸因子，白蛋白、以及其他蛋白质与肽，故而引起不良副作用的机会明显增加。去纤制剂主要使纤维蛋白原降解为纤维蛋白肽单体，阻碍交联纤维蛋白血栓形成，间接诱发内皮细胞释放rt-PA(较外源性rt-PA更接近生理性)，去纤作用肯定且较安全。
再者，在急性脑梗塞的治疗中，目标不是梗塞核心区，而是缺血半暗带(IP)，神经细胞已坏死的核心区即使被rt-PA溶解也于事无补，半暗带内血液供应不足引发的多种生物学反应及相互间的矛盾转化，去纤溶制剂比rt-PA更能有所作为。但是去纤溶制剂含有多种促凝与抗凝的蛋白酶，易引起严重出血和过敏反应。
溶栓治疗指征：CT证实无出血灶，病人无出血素质，并应监测出凝血时间、凝血酶原时间等。
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我们认为，溶栓治疗除3或6小时治疗时间窗限制以外，出血的并发症不容忽视，疗效并非一流，且有几个根本缺点：①不能影响缺血后即刻发动的一系列细胞与分子水平的生物学反应的进展；②药物半衰期很短且不是针对血栓形成的病理基础，故不能防止停药后血管又闭塞；③如溶栓成功，有可能引起再灌注性脑损伤；④强烈迅速的溶栓可引起体内和脑血管内凝血机制反跳性亢进，导致凝血与纤溶两大系统间的失衡。
凝血与纤溶之间的动态平衡涉及到血管内皮细胞、内皮细胞下组织、血小板，以及血液中各种血浆蛋白之间多种复杂的相互作用。凝血与纤溶之间出现的任何一时性失衡，必然会朝相反的方向转化，使平衡重新恢复，如果转化过度或转化不足都会引起损害；在此平衡中，凝血酶起着非常重要的作用。
3 脑保护剂(细胞保护治疗)
神经元是组成神经系统的基本功能单位，其正常代谢活动的维持高度依赖于持续和稳定的血液供应。任何全身或局部因素使脑组织血流量降低至一定阈值时，均可导致神经元损害神经细胞保护治疗旨在提高细胞对各种原因引起内环境紊乱的耐受力与抵抗力，使细胞在病理环境中的生存能力增强。在脑缺血时，这种治疗对血栓的溶解并无效果，而可使神经元的代谢障碍、信号转导异常、某些酶的激活、结构破坏等过程得到阻断或逆转，同时也可促使其修复机制启动，从而增加神经元存活并为进一步治疗赢得了时间。如在发病前采取预防性的脑保护措施，则可使发病后的神经元损害减轻。
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缺血状态下神经元的损害机制极为复杂，实验证明缺血引发了一系列生化反应，涉及兴奋性氨基酸及其受体、离子通道、细胞内钙超载、线粒体能量代谢、细胞膜磷脂代谢、自由基白细胞粘附分子、神经生长及营养因子、炎症与免疫细胞因子、基因表达、细胞凋亡等。这多方面的变化大致可分为三个阶段：诱导期(induction)主要有能量代谢降低、兴奋性氨基酸受体活动亢进，细胞内钙超载。这些变化可在几分钟内发生；扩增期(amplification)时间可能持续很长，其间有利与不利因素的抗衡可能反复多次；一旦进入表达期(expression)则延迟性细胞死亡已在所难免。因此，脑保护刻不容缓!
目前可用的制剂有：
3.1 钙通道拮抗剂
正常情况下，细胞外钙浓度是细胞内的104倍。在缺血条件下，膜的通透性受损，能量代谢受阻，以及兴奋性氨基酸释放等因素，促进钙大量流入细胞内，造成细胞内钙超载。钙通过激活磷脂酶、蛋白酶、蛋白激酶及损伤线粒体结构和功能，从而致神经元损伤。钙拮抗剂能选择性地作用于细胞膜的钙离子通道，阻滞钙离子从细胞外流入细胞内，有防止脑动脉痉挛、扩张血管、改善脑血流、改善缺血后低灌注状态、改善血流变性维持RBC变形能力、抑制血小板聚集、阻止膜磷脂及蛋白分解、抑制FFA和自由基形成、抑制血清素、组织胺释放等作用。具有一定的脑保护作用。常用的有氟桂嗪(西比灵)、尼莫地平、尼卡地平等。临床应及早应用(最好小于12小时)，对合并有高血压者更为适合。但用药滴速过快会导致低血压，特别在血容量不足的情况下，更易发生。
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3.2 抗兴奋毒性药物的应用
脑缺血时，由于大量钙内流，促进了兴奋性氨基酸—谷氨酸的释放。谷氨酸通过NMDA受体加重钙内流，进一步造成神经元损伤。临床常用兴奋性氨基酸拮抗剂有GMI、苯巴比妥等。
3.3 自由基清除剂
自由基主要与细胞膜上的多个不饱和脂肪酸结合，生成脂质过氧化物，并影响磷脂酸的活性，促使磷脂中花生四稀酸产生TXA2，从而损伤细胞结构及血管壁的完整性。目前常用的自由基清除剂有：黄嘌呤氧化酶抑制剂、SOD、CAT，抗氧化剂谷胱苷肽、维生素C、维生素E，非酶类清除剂如白蛋白、甘露醇等。腺苷和1.6二磷酸果糖(FDP)近被广泛应用。川芎素(阿魏酸钠)，有直接抑制花生四稀酸代谢途中TXA2合成并直接对抗TXA2活性，有抗氧化和清除自由基，对抗炎性介质生成，稳定细胞膜通透性等功能。
4 康复治疗
在急性缺血性脑血管病有独特的地位，早期系统、规范及个体化的康复治疗，有助于早期功能的恢复，降低致残率，故应予以高度重视。
参考文献
1，谭明勋，等.急性缺血性脑卒中患者处理建议.中风与神经病杂志，1998，15：259
2，闻立斗，张临洪，等.急性缺血性脑卒中早期治疗的若干问题. 华神经科杂志，1999，32：300, 百拇医药
单位：晏佳(重庆西郊医院内科 400050)
关键词：
重庆医学000333 脑血管病(CVD)是当前严重危害人类生命及生存质量的常见病。它们以其发病率高，致残率高，致死率高而引起人们的关注。其中缺血性CVD占75%，积极正确的防治可降低死亡率和致残率。目前，国内外越来越多的报道指出早期治疗的重要性，特别在发病3～6小时内，及时治疗可以防止疾病进展，减轻神经功能缺损，改善预后。
急性缺血性脑梗塞的治疗，笔者建议分为超早期(发病3～6小时以内)，急性期(发病48小时以内)和恢复期三个阶段进行。其治疗原则是：(1)特别重视超早期和急性期的处理，针对不同病情，不同病因采取针对性的措施，施行综合治疗与整体化相结合；(2)尽早恢复缺血区的血液供应，阻断脑梗死的病理过程，不同情况选择不同治疗方案；(3)重视缺血性细胞的保护治疗，提高细胞对各种原因引起的内环境紊乱的耐受力与抵抗力，使细胞在病理环境中生存能力增强；(4)防止缺血性脑水肿，适时应用脱水、降颅压药物；(5)加强护理，预防和治疗并发症；(6)早期、正规、系统化的康复治疗，以及对致病危险因素的治疗。
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1 自然支持
在进行CVD治疗研究的同时，应重视CVD的危险因素的干预，值得强调的有以下几点：
1.1 监控高血压
急性脑梗塞患者，由于应激、头痛，原有高血压，脑缺氧生理性反应或颅压增高，血压短暂升高是常见的。根据动物实验证明，缺血时血流自动调节功能降低或丧失，此时血压升高，利于改善缺血区血流灌注，故临床使用降压药要慎重，在发病后48小时内勿盲目降压，只有在舒张压超过120mmHg或收缩压超过200mgHg时，才使用降压药。保持收缩压不低于90mmHg，如发生持续性低血压，应用儿茶酚胺类升压药，有脱水应补足血容量，防止缺血后继发性脑损害加重。
1.2 VCD的高血糖状况，可发生在原有糖尿病的基础上，亦可由于并发有颅内高压时对下丘脑垂体功能的影响，使内源性儿茶酚胺、胰高血糖素分泌增加所致。但不论何种原因所致血糖高，均会加重脑梗死。有资料显示，血糖≥13mmol/L时，即诱发脑水肿，有导致意识障碍加重的可能。因此急性期不宜输注高糖液体，出现高血糖应及时处理。在血糖>10mmol/L时，就应使用胰岛素加以控制。在给予葡萄糖液时应监测血糖。
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1.3 改善不良的生活习惯
如吸烟可提高纤维蛋白元，增加血小板聚集，引起血管收缩；酗酒可升高血压增加甘油三脂，促使血小板聚集，应避免高脂高蛋白高盐饮食。
1.4 干预血小板聚集
血小板在动脉粥样硬化，血栓栓塞形成，血管痉挛中起着重要作用，故防止缺血性脑血管病重要的是要防止血小板聚集，以减少微栓子发生。阿斯匹林(ASA)抑制血小板内环氧化酶活性，减少血小板中的TXA2合成，降低血小板聚集。常用量是50～300mg/日不等，但各家意见不一，多数认为，小剂量阿期匹林(ASA)有抑制作用，一般用50mg/日。主要适应症有：①有缺血性CVD危险因素或确切的家族史；②有缺血性卒中史；③血管造影前预防用药；④动脉内膜切除术；⑤心瓣膜病。主要禁忌症为消化性溃疡，出血倾向或出血性疾病以及ASA过敏。
1.5 抗凝治疗
, 百拇医药
主要为防止血栓继续进展，适用于进展性卒中。常用低分子肝素(速避凝)、新双香豆素等。应注意副作用。监测凝血功能。
1.6 颅内高压的处理
大面积脑梗塞可予甘油口服或静脉滴注。出现颅内压增高危象，可予20%甘露醇125ml推注或静滴。目前不主张用皮质激素抗脑水肿和降颅内压。
1.7 血管扩张及扩容剂
丹参、培他定、血塞通等加入低右中静滴，亦可口服血管扩张剂。大面积脑梗塞、出血性梗塞和颅内压增高者，不用血管扩张剂，2～3周后可酌情选用。
2 重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)及乙酰化纤溶酶激活剂复合物(APSAC)溶栓治疗
溶栓治疗可能是缺血性CVD治疗中争论最多的问题，主要集中于以下几个问题。①溶栓是否有时机选择，其治疗窗是多少?②选用什么样药物；③临床效果与前景如何。目前肯定了溶栓治疗是非常重要的，因为这是消除或减轻神经元缺血损伤始因的重要方法，过去常用于超早期治疗及进展性卒中，超早期是指发病6小时以内，美国是3小时内，几组临床试验结果表明其效果并不好。
, 百拇医药
尿激酶是最早应用的溶栓药，其效果尚需观察。
蛇毒制剂近年来广泛应用，由于它能降低纤维蛋白原和纤维蛋白，统称去纤制剂。去纤制剂与rt-PA都作用于纤维蛋白原和纤维蛋白部位，但rt-PA的纤溶面比较广泛，因为纤溶酶还能溶解血液中的Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ诸因子，白蛋白、以及其他蛋白质与肽，故而引起不良副作用的机会明显增加。去纤制剂主要使纤维蛋白原降解为纤维蛋白肽单体，阻碍交联纤维蛋白血栓形成，间接诱发内皮细胞释放rt-PA(较外源性rt-PA更接近生理性)，去纤作用肯定且较安全。
再者，在急性脑梗塞的治疗中，目标不是梗塞核心区，而是缺血半暗带(IP)，神经细胞已坏死的核心区即使被rt-PA溶解也于事无补，半暗带内血液供应不足引发的多种生物学反应及相互间的矛盾转化，去纤溶制剂比rt-PA更能有所作为。但是去纤溶制剂含有多种促凝与抗凝的蛋白酶，易引起严重出血和过敏反应。
溶栓治疗指征：CT证实无出血灶，病人无出血素质，并应监测出凝血时间、凝血酶原时间等。
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我们认为，溶栓治疗除3或6小时治疗时间窗限制以外，出血的并发症不容忽视，疗效并非一流，且有几个根本缺点：①不能影响缺血后即刻发动的一系列细胞与分子水平的生物学反应的进展；②药物半衰期很短且不是针对血栓形成的病理基础，故不能防止停药后血管又闭塞；③如溶栓成功，有可能引起再灌注性脑损伤；④强烈迅速的溶栓可引起体内和脑血管内凝血机制反跳性亢进，导致凝血与纤溶两大系统间的失衡。
凝血与纤溶之间的动态平衡涉及到血管内皮细胞、内皮细胞下组织、血小板，以及血液中各种血浆蛋白之间多种复杂的相互作用。凝血与纤溶之间出现的任何一时性失衡，必然会朝相反的方向转化，使平衡重新恢复，如果转化过度或转化不足都会引起损害；在此平衡中，凝血酶起着非常重要的作用。
3 脑保护剂(细胞保护治疗)
神经元是组成神经系统的基本功能单位，其正常代谢活动的维持高度依赖于持续和稳定的血液供应。任何全身或局部因素使脑组织血流量降低至一定阈值时，均可导致神经元损害神经细胞保护治疗旨在提高细胞对各种原因引起内环境紊乱的耐受力与抵抗力，使细胞在病理环境中的生存能力增强。在脑缺血时，这种治疗对血栓的溶解并无效果，而可使神经元的代谢障碍、信号转导异常、某些酶的激活、结构破坏等过程得到阻断或逆转，同时也可促使其修复机制启动，从而增加神经元存活并为进一步治疗赢得了时间。如在发病前采取预防性的脑保护措施，则可使发病后的神经元损害减轻。
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缺血状态下神经元的损害机制极为复杂，实验证明缺血引发了一系列生化反应，涉及兴奋性氨基酸及其受体、离子通道、细胞内钙超载、线粒体能量代谢、细胞膜磷脂代谢、自由基白细胞粘附分子、神经生长及营养因子、炎症与免疫细胞因子、基因表达、细胞凋亡等。这多方面的变化大致可分为三个阶段：诱导期(induction)主要有能量代谢降低、兴奋性氨基酸受体活动亢进，细胞内钙超载。这些变化可在几分钟内发生；扩增期(amplification)时间可能持续很长，其间有利与不利因素的抗衡可能反复多次；一旦进入表达期(expression)则延迟性细胞死亡已在所难免。因此，脑保护刻不容缓!
目前可用的制剂有：
3.1 钙通道拮抗剂
正常情况下，细胞外钙浓度是细胞内的104倍。在缺血条件下，膜的通透性受损，能量代谢受阻，以及兴奋性氨基酸释放等因素，促进钙大量流入细胞内，造成细胞内钙超载。钙通过激活磷脂酶、蛋白酶、蛋白激酶及损伤线粒体结构和功能，从而致神经元损伤。钙拮抗剂能选择性地作用于细胞膜的钙离子通道，阻滞钙离子从细胞外流入细胞内，有防止脑动脉痉挛、扩张血管、改善脑血流、改善缺血后低灌注状态、改善血流变性维持RBC变形能力、抑制血小板聚集、阻止膜磷脂及蛋白分解、抑制FFA和自由基形成、抑制血清素、组织胺释放等作用。具有一定的脑保护作用。常用的有氟桂嗪(西比灵)、尼莫地平、尼卡地平等。临床应及早应用(最好小于12小时)，对合并有高血压者更为适合。但用药滴速过快会导致低血压，特别在血容量不足的情况下，更易发生。
, 百拇医药
3.2 抗兴奋毒性药物的应用
脑缺血时，由于大量钙内流，促进了兴奋性氨基酸—谷氨酸的释放。谷氨酸通过NMDA受体加重钙内流，进一步造成神经元损伤。临床常用兴奋性氨基酸拮抗剂有GMI、苯巴比妥等。
3.3 自由基清除剂
自由基主要与细胞膜上的多个不饱和脂肪酸结合，生成脂质过氧化物，并影响磷脂酸的活性，促使磷脂中花生四稀酸产生TXA2，从而损伤细胞结构及血管壁的完整性。目前常用的自由基清除剂有：黄嘌呤氧化酶抑制剂、SOD、CAT，抗氧化剂谷胱苷肽、维生素C、维生素E，非酶类清除剂如白蛋白、甘露醇等。腺苷和1.6二磷酸果糖(FDP)近被广泛应用。川芎素(阿魏酸钠)，有直接抑制花生四稀酸代谢途中TXA2合成并直接对抗TXA2活性，有抗氧化和清除自由基，对抗炎性介质生成，稳定细胞膜通透性等功能。
4 康复治疗
在急性缺血性脑血管病有独特的地位，早期系统、规范及个体化的康复治疗，有助于早期功能的恢复，降低致残率，故应予以高度重视。
参考文献
1，谭明勋，等.急性缺血性脑卒中患者处理建议.中风与神经病杂志，1998，15：259
2，闻立斗，张临洪，等.急性缺血性脑卒中早期治疗的若干问题. 华神经科杂志，1999，32：300, 百拇医药