Ⅱ型糖尿病与X综合症
作者：何海宁
单位：何海宁(广西南宁市第一人民医院 南宁 530022)
关键词：糖尿病；胰岛素；X综合症
右江民族医学院学报0003113 中图分类号：R587.1 文献标识码：A
文章编号：1001-5817(2000)03-0467-02
胰岛素抵抗(IR)为Ⅱ型糖尿病(NIDDM)特征之一，也是一些心血管代谢疾病，如冠心病、高血压、肥胖及脂质异常等疾病中常见的现象[1]。近年来的研究认为NIDDM与肥胖、高血压以及动脉粥样硬化性心脏疾病之间存在着密切的关系，这些相关疾病可能具有共同的遗传或获得性缺陷造成IR，并导致代偿性高胰岛素血症[2]。1988年Reaven首次命名为“X综合症”[3]。进行X综合症的研究对治疗NIDDM及其相关疾病有重大意义。
1 胰岛素抵抗与NIDDM的关系
NIDDM的IR产生的机理：一些研究表明，NIDDM患者存在高胰岛素血症是继发于IR这一基础缺陷的。Saad等发现从正常糖耐量到糖耐量减退空腹和糖负荷后2h血胰岛素水平均明显增高；由糖耐量减退发展为NIDDM期间，空腹血胰岛素进一步升高，而糖负荷后2h血胰岛素水平却降低。NIDDM发生后，空腹和负荷后胰岛素浓度均降低。这提示从正常转变为糖耐量减退期间发生了IR，进一步发展为NIDDM后表现为β细胞功能衰竭。因此，他们认为NIDDM原发的不正常可能是IR[4]。1988年以后逐渐有了胰岛素抵抗性糖尿病基因突变的报道[5]。康有厚等[6]认为，β细胞的分泌产物异常，胰岛素降解加速或血中存在胰岛素拮抗物都不是引起IR的常见原因，其IR主要是由于受体缺陷(包括受体数目减少和亲和力改变)及受体后缺陷(指胰岛素与受体结合后到发挥生物效应的一系列步骤中任何一步不正常)所致。
另外，肥胖、年龄增长或长期缺乏体力活动可能会引起或加重IR的基因缺陷；长期的胰岛β细胞过度分泌可导致胰岛淀粉样物质沉积，继而使胰岛代偿IR的功能受限；某些胰岛素的不敏感可能源于脂肪酸动员，常伴随血糖增高而干扰葡萄糖代谢，使肌肉组织的JV型葡萄糖运载体下调，从而导致葡萄糖摄取减弱[2]，使血糖持久升高，最终发生了细胞衰竭，使靶细胞受体后缺陷更明显，血糖进一步升高[7]；少数IR可源于胰岛素抗体或胰岛素受体抗体[2]。
2 胰岛素抵抗与肥胖的关系
肥胖症可分为二型，即中心型和外周型。前者的脂肪堆积以腹腔为主，后者以外周，尤其臀、股部为主。众多学者证明，胰岛素抵抗与肥胖尤其是中心型肥胖高度相关。胰岛素受体数目的多少决定了胰岛素作用的敏感性[8]。张永珍等[9]研究发现，肥胖者血浆胰岛素水平明显高于正常人，胰岛素受体数量减少，糖耐量减弱。而中心型肥胖者的血糖及胰岛素又明显高于外周型者。肥胖者经严格控制饮食，体重回复正常后，糖耐量减弱及高胰岛素血症可改善。肥胖是IR和高胰岛素血症的原因，而不是后果，体脂容量与IR呈正相关，肥胖因素可明显加重IR。
3 胰岛素抵抗与高血压的关系
高血压病人普遍存在IR。有人认为高血压病患者存在IR和(或)高胰岛素血症，IR可能为形成高血压的一个重要原因[10]。Defrozo[11]认为高血压病、肥胖病与糖尿病三组临床表现不同的疾病有着共同的代谢缺陷。它们均有着以细胞代谢与糖原合成障碍为基础的IR，这是一种常染色体显性遗传的基因缺陷。胰岛素引起血压增高的主要机理为：①胰岛素可增加肾小管对钠的重吸收[12]；②高胰岛素血症引起交感神经兴奋，血浆去甲肾上腺素浓度增高，直接引起血管平滑肌收缩而使血压升高[13]；③胰岛素不但可直接影响近曲及远曲小管Na+-H+交换，而且可直接作用于Na+-K+泵及Ca2+泵使其活性增强。IR存在时，Na+-K+泵活性下降，以致细胞内钠含量增加，或通过改变细胞膜钙调蛋白的含量及(或)钙调蛋白磷酸化使Ca2+泵活性下降，细胞内钙及(或)钙含量增加，使血管壁的紧张性及其对血管收缩物质的反应性增加，导致高血压[14]；④高胰岛素血症还可抑制体内前列腺素I2和前列腺素E2的合成使外周血管阻力增加，血压升高[15]。
4 胰岛素抵抗与脂质代谢异常的关系
低密度脂蛋白(LDL)致动脉粥样硬化的作用已确定，而高密度脂蛋白(HDL)的降低损害了对胆固醇的清除，高血脂促使动脉硬化的发生已为大量研究所证实。IR与LDL升高和HDL降低有密切关系[10]。IR可使脂肪酸进入肝脏增多。在高血糖和高胰岛素血症存在时，肝脏合成甘油三酯增多，使LDL产生增加，而IR又可使脂蛋白脂酶的活性降低，导致LDL清除减少。HDL-胆固醇降低的机理尚不清楚，高水平胰岛素抑制HDL摄取外周组织游离胆固醇可能是通过降低组织间液载脂蛋白A1而引起的，直接和间接抑制胆固醇逆向转运过程的三个主要步骤[17]。部分原因可能是在高甘油三酯血症的情况下，脂蛋白颗粒内积聚的甘油三酯取代了胆固醇，脂蛋白脂酶的活性降低也可能起一定作用[3]。
5 胰岛素抵抗与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系
流行病学资料表明，血浆胰岛素水平与冠心病发展有关，高胰岛素血症在糖尿病动脉粥样硬化的发病中直接或间接地起着更重要的作用[18]，因此是冠心病的先兆。但高胰岛素本身并非是冠心病发生的直接原因[19]。其发生的机理可能是：①胰岛素通过其自身的促进生长活性或刺激诸如胰岛素生长因子—1(IGF-1)，促进血管平滑肌和内皮细胞的生长[3]，产生或恶化大血管病变；②增进LDL受体的活力，使内源性胆固醇合成增多及在动脉壁沉积[11]；③高胰岛素血症可影响纤维蛋白溶解作用，使纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制剂(PAI)明显增多，纤溶活性下降，促进血栓形成或血管内皮细胞损害[20]；④脂质过氧化物(LPO)的形成。Glavind等[21]认为动脉粥样硬化灶与脂质过氧化的程度呈正相关。LPO可损害细胞及亚细胞膜的正常结构，破坏细胞的正常功能。血管壁的脂质过氧化反应亦能导致血管纤维性病变。故LPO水平升高将可促进动脉硬化的形成。笔者所作的临床观察亦发现，NIDDM患者尤其是血糖控制不好的患者LPO水平较正常人明显增高，而超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSRI-PX)活性较正常人低，与文献报道一致。此外，高胰岛素血症引起的高血压及脂质代谢异常也大大增加了IR患者心血管病变的发病率、病程进展及死亡率。
6 X综合症的治疗
X综合症的治疗目的主要是减轻IR和减少胰岛素分泌。
6.1 饮食控制及运动 减少热量摄取可减少胰岛素需要，减轻胰岛β细胞的负担[22]。通过控制饮食及运动，使肥胖者体重下降，从而使IR及高胰岛素血症减轻，增加胰岛素作用的敏感性。因此患者要有固定的饮食及运动处方，使病情、BMI、血糖及各脏器功能得到定期调整。
6.2 药物治疗 对IR患者目前提倡用不刺激胰岛素分泌，且能增强胰岛素的作用，而副作用小的药物。寻找胰岛素增敏剂越来越引起人们的兴趣[22,23]。①二甲双胍(DMBG)：为治疗肥胖型NIDDM的首选药物。DMBG不刺激胰岛素分泌，并通过胰岛外作用使血糖及其介导的胰岛素分泌水平降低；提高胰岛素与其受体的结合力，增强受体后作用；促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用；抑制肠道对糖的吸收；抑制糖原异生；尚有轻度减肥，调整血脂改善脂质异常及血管保护作用。笔者在临床中用DMBG治疗伴X综合症的Ⅱ型DM，疗效良好，副作用小，有的出现胃肠道反应，改为饭中或饭后服用症状消失。格毕止是二甲双胍中的缓释片，副作用仅0.3/10万，故可给肥胖者用，但肝肾及心肺功能不全者应慎用。②血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：如卡托普利等已被胰岛素钳技术的研究证实能增加NIDDM患者肝及肝外组织胰岛素敏感性，加强外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖原的输出；可减轻高血压病人的IR。作用机制可能是通过舒血管作用使到达肌肉等组织的胰岛素和葡萄糖增多。该药还有减少蛋白尿的作用。有人认为是血管紧张素转移酶受抑制后，全身血压下降，出球小动脉阻力下降较入球小动脉阻力下降更明显，消除了肾小球的高灌注和高滤过，肾小球毛细血管静水压下降，白蛋白排出减少[24]。故ACEI在NIDDM的高血压治疗中有重要地位。③α-葡萄糖苷酶抑制剂：具有代表的是阿卡波糖，为新一代治疗糖尿病的药物。其作用于小肠刷状缘中的α-葡萄糖苷酶，抑制多糖的分解，延缓碳水化合物在肠道的吸收，使餐后高血糖减轻。该药还可降低脂肪组织的体积和重量，对脂肪的生成和脂肪酸代谢有明显影响，可降低体脂和甘油三酯水平，有利于防止动脉粥样硬化、冠心病、视网膜病变的发生。有人通过研究证实阿卡波糖可减轻IR[25]。主要不良反应为胃肠道副作用，其发生的频率和程度上使用的剂量大小有一定关系，应从小剂量开始逐渐递增。④氯贝特(安妥明)或苯扎贝特(必降酯)：可降低血脂和血糖，使肝糖原异生减少，并改善周围组织对胰岛素的敏感性。其可能的机制是这类药物降低血游离脂肪酸浓度，改善了组织对葡萄糖的摄取。孕妇、乳母及肝胆和严重肾病时忌用。
总之，X综合症是多种代谢病和心血管疾病的一个整体。在治疗上，要从这组疾病的整体观念出发，全面考虑，尽量少用对其中一种病有效而对其他病不利的药物，如常用的利尿剂、β阻滞剂，虽有降血压的作用，同时又可使血脂和血糖升高，且不能纠正IR；烟酸能降血脂，可能加重糖尿病，故宜慎用。由于IR及其所致高胰岛素血症是导致X综合症的关键，因此，不断开拓新型的胰岛素增敏剂如中国传统医药等，将有利于对NIDDM、高血压、高血脂、动脉粥样硬化性病变等疾病的防治。
参考文献
1，夏红，李燕，陈家伟.减少样本数的最小模式对Ⅱ型糖尿病患者胰岛素抵抗的临床应用研究[J].中国糖尿病杂志，1996；4(1)：3
2，吴万龄.Ⅱ型糖尿病的X综合症[J].国外医学(内科学分册)，1994；21(7)：281
3，王秀问.X综合症[J].国外医学(老年医学分册)，1994；5(1)：19
4，Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, et al. Sequential changes in scrum insulin concentration during development of non-insulin-dependeat dialetes [J]. Lancet，1989；1：1356
5，沈雅舟.胰岛素受体及其异常症[J].中国实用内科杂志，1995；15(12)：745
6，康有厚，池芝盛.胰岛素抵抗和非胰岛素依赖型糖尿病[J].中华内科杂志，1992；31(1)：42
7，陈曙平，康奇云，刘劲.非胰岛素依赖型糖尿病胰岛素抵抗临床分析[J].湖南医学，1995；12(5)：263
8，王舟.胰岛素受体异常与胰岛素抵抗[J].国外医学(内科学分册)，1991；18(8)：358
9，张永珍，李莉，白悦心.绝经前高血压中胰岛素抵抗的研究[J].中华内分泌代谢杂志，1994；10(4)：226
10，丁国宪，陈家伟，何戌华.Ⅱ型糖尿病伴发高血压机制探讨—胰岛素抵抗、离子泵致高血压作用[J].中华内分泌代谢杂志，1995；11(4)：214
11，Defrozo PA.胰岛素抵抗综合症.一种引起非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、高血压、血脂蛋白紊乱和动脉硬化性小血管病的多重综合症[R].国外学者来访报告，1994；14(3)：14
12，田林红.Ⅱ型糖尿病和X综合症[J].临床荟萃，1993；8(23)：1058
13，姜慧娜，刘文淑，张菊花，等.糖尿病并高血压患者高胰岛素血症初步探讨[J].中华内分泌代谢杂志，1992；8(4)：216
14，何戌华，丁国宪，陈家伟.高胰岛素血症和高血压病[J].中华内科杂志，1994；33(3)：175
15，Axelrod L, Insulin, Prostaglardins, and the pathog-enesis of hypertension [J]. Dialetes，1991；40：1223
16，Moller DE.胰岛素抵抗：机制、综合症及其联系[J].国外医学(内分泌学分册)，1992；12(3)：136
17，周明月，张华征.高胰岛素血症家兔主要载脂蛋白及胆固醇逆向转运过程的变化[J].中华内分泌代谢杂志，1993；9(1)：32
18，吴家祥，肖纫秋，张凤兰，等.胰岛素与动脉粥样硬化关系的实验研究[J].中华内分泌代谢杂志，1992；8(4)：218
19，胡玲，李春霖，潘长玉，等.NIDDM患者血浆胰岛素水平与心血管疾病危险因素的关系[J].中华内分泌代谢杂志，1994；10(4)：228
20，胡琛.糖尿病与急性心肌梗死[J].国外医学(老年医学分册)，1994；15(4)：167
21，韩萍，钱宗薇，郭兑山，等.血浆过氧化脂质和载脂蛋白A1、B水平与NIDDM大血管病变的关系[J].中华内分泌代谢杂志，1990；6(4)：212
22，陈家伦.胰岛素抵抗与代谢病.心血管疾病[J].中华内分泌代谢杂志，1993；9(4)：238
23，李光伟.胰岛素抵抗与胰岛素增敏剂的选用[J].实用糖尿病杂志，1994；2(3)：8
24，顾明君，叶朝阳，刘志民，等.卡托普利对NIDDM微白蛋白尿患者红细胞Na+-K+-ATPase和Na+、K+的影响[J].实用糖尿病杂志，1995；3(1)：41
25，陈家伦.新一代治疗糖尿病的药物—阿卡波糖[J].中华内分泌代谢杂志，1995；11(3)：170
(收稿日期：1999-03-25)