肺癌高温灌注化疗的临床研究
作者：王晨光 娄熙彬 吴一丹 魏斌 唐力军
单位：解放军第476医院化疗科 福州 350002
关键词：高温灌注；化疗；肺癌
中国现代医学杂志000312 目的：研究通过体外循环机加温并加用大剂量化疗药对晚期肺癌的治疗作用。方法：肺动脉插入灌注管，上、下肺静脉插入引流管，建立单侧肺隔离进行体外循环，将肺循环温度升至(42±1)℃持续45～60 min。结果：无手术死亡。CR 3例，PR 11例，NC 1例。1、2年生存率为86.7%、66.7%。手术2周后，T细胞及NK细胞活性明显提高。结论：41～43 ℃温度灌注对正常肺组织无明显损害，可应用大剂量化疗药进行单侧肺灌注；明显改善临床症状及伴发症；增强机体免疫功能。
分类号 R734.2 R454
, 百拇医药 1995年5月～1997年2月，我们对15例无法手术切除肿瘤的肺癌患者，采用单侧肺隔离并在体外循环机辅助加温下，以大剂量化疗药行肺循环灌注治疗，疗效满意，现报告如下。
1 临床资料
全组中男12例，女3例，年龄42～70岁，平均(56±4.5)岁。肿瘤位于右肺10例，其中中心型6例、周围型4例；位于左肺5例，中心型4例,周围型1例。鳞癌6例，腺癌5例，大细胞癌3例，小细胞癌1例。TNM分期：T3N1M0 9例，T3N2M0 5例，T4N2M0 1例。第1秒最大呼气量(FEV1)在2.4～1.1L之间者11例，平均(1.6±0.3)L；FEV1<1L者4例。全组患者均因肿瘤侵犯周围主要脏器或肺功能差而无法耐受肺叶、全肺切除。主要症状及伴发症：咳嗽、咳血12例，呼吸困难、喘息6例，胸痛7例，伴胸水4例。术中进行同侧纵隔淋巴结清扫6例。
, 百拇医药
2 方法
2.1 手术操作
术中监测中心静脉压(CVP)、平均动脉压(MAP)。后外侧或前外侧切口进胸。常规探查，确定肿瘤无法手术根治后，避开膈神经切开心包，全身肝素化(3mg/kg)。心包内或心包外游离肺静脉，根据血管粗细选择合适引流管(22～24F静脉管)，缝一荷包，在其中心穿刺向肺侧插入引流管，收紧荷包线，上阻断带(暂不收紧)。经左胸者，可在左心耳插双管导入左侧上、下肺静脉，心包内安置阻断带。引流管接循环机。以14～16F主动脉灌注管插入肺动脉，接循环机灌注管，收紧荷包线，近心端以无损伤钳阻断，同时收紧上、下肺静脉阻断带。以循环机接变温箱加温进行单侧肺循环。在肺动脉插管远端，以带芯细管穿刺肺动脉，接测压管。在正常肺组织、肿瘤部位采用水银柱式可波动温度计30～100℃监测。
2.2 肺循环灌注
采用2.5∶1枸橼酸盐液保养血(ACD血)，林格液做为预冲液，每100ml加入肝素钠4～5mg。灌注液中加入环磷酰胺1000mg，阿霉素20mg，长春新碱2mg，丝裂霉素10mg，5-氟脲嘧淀1500mg，顺铂100mg。应用氧合器，同时双肺正常通气。肺灌注流量维持肺动脉压在2.0～4.0kPa(1kPa=7.5mmHg)。转流使正常肺组织温度达(42±1)℃,肿瘤部位水银式温度计波动在46～48℃。恒温持续转流达45～60min。灌注过程中尚需注意MAP及CVP的改变,根据情况及时调整输液量。灌注结束后停机，拔除各插管，妥善止血，鱼精蛋白中和肝素钠(1.5∶1)。循环机内余液废弃。
, 百拇医药
2.3 观察项目
病理：转流前后各取肿瘤及肺组织送检。取纵隔淋巴结送检(6例)。免疫指标:术前、术后7,14,21,28d各取外周血,T淋巴细胞亚群测定采用单抗APAAP法，NK细胞活性采用LDH释放法。数据处理通过微机行方差分析，结果以
±s表示。
3 结果
术后4周根据实体肿瘤近期疗效分级标准[1]，CR 3例(20%)，PR 11例(73.3%)，NC 1例(6.67%)。本组无手术死亡。全组术后均顺利出院，定期随访，随访率100%。术后1年、2年分别死亡2例、5例，生存率分别为87.7%、66.7%，现仍存活8例，生存超过3年者2例。术后第8周临床症状及伴发症缓解情况(缓解例数/原有例数)：咳嗽、咳血12/12(100%)；呼吸困难、喘息5/6(83.3%)；胸痛6/7(85.7%)；胸水4/4(100%)。
, 百拇医药
并发症及毒副反应：术后出现肺水肿4例，术后心功能不全2例，术中严重低血容量表现1例，均经治疗痊愈。术后2、4周按毒副反应分度标准[1]，患者外周血象变化见表1。
表1 术后2、4周患者外周血象变化 时间
例数
WBC(×109/L)
Hb(g/L)
Ptc(×109/L)
2.0～2.9
3.0～3.9
>4.0
, http://www.100md.com
<95
95～110
<75
75～110
术后2周
15
8
5
2
11
4
9
6
, http://www.100md.com 术后4周
15
0
6
9
3
12
4
11
术后肺组织光镜下观察毛细血管扩张，间质轻度肿胀，细胞无水肿。肿瘤组织细胞明显肿胀，间质明显水肿。纵隔淋巴结细胞无明显改变。免疫改变见表2。表2 手术前后各时期T细胞亚群及NK细胞变化 时 间
CD3+
, 百拇医药
CD4+
CD8+
CD4+/CD8+
NK
术前
72.34±4.28
45.67±3.10
25.6±3.16
1.92±0.09
27.8±4.3
, http://www.100md.com
术后7天
62.61±4.682)
38.05±3.582)
23.96±2.211)
1.54±0.102)
26.1±1.81)
术后14天
71.8±4.53
44.23±2.96
23.87±3.021)
, 百拇医药
1.89±0.12
25.9±2.11)
术21天
73.67±5.021)
47.85±2.982)
23.13±2.962)
2.03±0.211)
28.9±3.81)
术后28天
74.01±5.323)
, http://www.100md.com
47.64±2.632)
24.1±2.741)
2.08±0.111)
28.7±4.01)
注：1)手术各期与术前比较P<0.05;2)手术各期与术前比较P<0.01；3)手术各期与术前比较P<0.001。
4 讨论
4.1 失去根治性手术或肺功能严重受损的患者，通过单侧肺隔离应用循环机升温并以大剂量化疗药灌注，仅在病肺内起作用，可大幅度地增加化疗药物的浓度而基本不增加体循环内的药物浓度，最大限度地降低化疗药物对外周血象的影响及对正常肺组织的损害。
, 百拇医药
4.2 高温化疗对机体的免疫系统影响较大，从本组资料分析可见，治疗后初期由于肺内余液残留，1周内机体的T细胞免疫及NK细胞活性受到抑制，但2周后接近术前，随后明显高于术前，这与高温化疗后肿瘤分解产物刺激免疫系统，使免疫增强有关[2]。实验证明[3]，高温可使化疗药物的作用增强3～10倍，并使肿瘤细胞膜的通透性增强，促进化疗药物进入肿瘤细胞。两者可协同抑制肿瘤细胞的自身修复功能。本资料中所采用的6种化疗药物系CAO及MFP两化疗方案的相加，旨在对小细胞及非小细胞肺癌均起作用。
4.3 术中掌握循环机的灌注流量及合理的预充液成份，保持动脉压在2.0～4.0kPa是使肺组织免受损害的重要因素。
隔离灌注过程中支气管动脉无法阻断，部分体循环血液进入肺静脉，导致体循环血容量不足，应注意监测CMP及MAP。在进行心包外动静脉插管时，不宜将外膜组织分光，以免插管撕裂血管壁，导致修补困难。从病理上看，高温化疗并不能有效地影响纵隔淋巴结，因此清扫淋巴结尤为重要。术后应注意肺功能情况，及时检查血气分析。禁忌证：对侧肺已有转移者；远处转移者；严重心肺功能不全者。
参考文献：
1 全国肿瘤防治办公室，中国抗癌协会合编.中国常见恶性肿瘤诊治规范第9分册.北京：北京医科大学出版社，1990：10～13
2 包炎明，汤钊猷.高温对组织血流微环境及免疫系统的影响.国外医学肿瘤学分册，1987；14(1)：30～32
3 王 颖，刘秦福.肿瘤热疗及热疗方法.肿瘤，1992；12(1)：47～48
(1999-06-02收稿), http://www.100md.com
单位：解放军第476医院化疗科 福州 350002
关键词：高温灌注；化疗；肺癌
中国现代医学杂志000312 目的：研究通过体外循环机加温并加用大剂量化疗药对晚期肺癌的治疗作用。方法：肺动脉插入灌注管，上、下肺静脉插入引流管，建立单侧肺隔离进行体外循环，将肺循环温度升至(42±1)℃持续45～60 min。结果：无手术死亡。CR 3例，PR 11例，NC 1例。1、2年生存率为86.7%、66.7%。手术2周后，T细胞及NK细胞活性明显提高。结论：41～43 ℃温度灌注对正常肺组织无明显损害，可应用大剂量化疗药进行单侧肺灌注；明显改善临床症状及伴发症；增强机体免疫功能。
分类号 R734.2 R454
, 百拇医药 1995年5月～1997年2月，我们对15例无法手术切除肿瘤的肺癌患者，采用单侧肺隔离并在体外循环机辅助加温下，以大剂量化疗药行肺循环灌注治疗，疗效满意，现报告如下。
1 临床资料
全组中男12例，女3例，年龄42～70岁，平均(56±4.5)岁。肿瘤位于右肺10例，其中中心型6例、周围型4例；位于左肺5例，中心型4例,周围型1例。鳞癌6例，腺癌5例，大细胞癌3例，小细胞癌1例。TNM分期：T3N1M0 9例，T3N2M0 5例，T4N2M0 1例。第1秒最大呼气量(FEV1)在2.4～1.1L之间者11例，平均(1.6±0.3)L；FEV1<1L者4例。全组患者均因肿瘤侵犯周围主要脏器或肺功能差而无法耐受肺叶、全肺切除。主要症状及伴发症：咳嗽、咳血12例，呼吸困难、喘息6例，胸痛7例，伴胸水4例。术中进行同侧纵隔淋巴结清扫6例。
, 百拇医药
2 方法
2.1 手术操作
术中监测中心静脉压(CVP)、平均动脉压(MAP)。后外侧或前外侧切口进胸。常规探查，确定肿瘤无法手术根治后，避开膈神经切开心包，全身肝素化(3mg/kg)。心包内或心包外游离肺静脉，根据血管粗细选择合适引流管(22～24F静脉管)，缝一荷包，在其中心穿刺向肺侧插入引流管，收紧荷包线，上阻断带(暂不收紧)。经左胸者，可在左心耳插双管导入左侧上、下肺静脉，心包内安置阻断带。引流管接循环机。以14～16F主动脉灌注管插入肺动脉，接循环机灌注管，收紧荷包线，近心端以无损伤钳阻断，同时收紧上、下肺静脉阻断带。以循环机接变温箱加温进行单侧肺循环。在肺动脉插管远端，以带芯细管穿刺肺动脉，接测压管。在正常肺组织、肿瘤部位采用水银柱式可波动温度计30～100℃监测。
2.2 肺循环灌注
采用2.5∶1枸橼酸盐液保养血(ACD血)，林格液做为预冲液，每100ml加入肝素钠4～5mg。灌注液中加入环磷酰胺1000mg，阿霉素20mg，长春新碱2mg，丝裂霉素10mg，5-氟脲嘧淀1500mg，顺铂100mg。应用氧合器，同时双肺正常通气。肺灌注流量维持肺动脉压在2.0～4.0kPa(1kPa=7.5mmHg)。转流使正常肺组织温度达(42±1)℃,肿瘤部位水银式温度计波动在46～48℃。恒温持续转流达45～60min。灌注过程中尚需注意MAP及CVP的改变,根据情况及时调整输液量。灌注结束后停机，拔除各插管，妥善止血，鱼精蛋白中和肝素钠(1.5∶1)。循环机内余液废弃。
, 百拇医药
2.3 观察项目
病理：转流前后各取肿瘤及肺组织送检。取纵隔淋巴结送检(6例)。免疫指标:术前、术后7,14,21,28d各取外周血,T淋巴细胞亚群测定采用单抗APAAP法，NK细胞活性采用LDH释放法。数据处理通过微机行方差分析，结果以
±s表示。3 结果
术后4周根据实体肿瘤近期疗效分级标准[1]，CR 3例(20%)，PR 11例(73.3%)，NC 1例(6.67%)。本组无手术死亡。全组术后均顺利出院，定期随访，随访率100%。术后1年、2年分别死亡2例、5例，生存率分别为87.7%、66.7%，现仍存活8例，生存超过3年者2例。术后第8周临床症状及伴发症缓解情况(缓解例数/原有例数)：咳嗽、咳血12/12(100%)；呼吸困难、喘息5/6(83.3%)；胸痛6/7(85.7%)；胸水4/4(100%)。
, 百拇医药
并发症及毒副反应：术后出现肺水肿4例，术后心功能不全2例，术中严重低血容量表现1例，均经治疗痊愈。术后2、4周按毒副反应分度标准[1]，患者外周血象变化见表1。
表1 术后2、4周患者外周血象变化 时间
例数
WBC(×109/L)
Hb(g/L)
Ptc(×109/L)
2.0～2.9
3.0～3.9
>4.0
, http://www.100md.com
<95
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术后2周
15
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, http://www.100md.com 术后4周
15
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术后肺组织光镜下观察毛细血管扩张，间质轻度肿胀，细胞无水肿。肿瘤组织细胞明显肿胀，间质明显水肿。纵隔淋巴结细胞无明显改变。免疫改变见表2。表2 手术前后各时期T细胞亚群及NK细胞变化 时 间
CD3+
, 百拇医药
CD4+
CD8+
CD4+/CD8+
NK
术前
72.34±4.28
45.67±3.10
25.6±3.16
1.92±0.09
27.8±4.3
, http://www.100md.com
术后7天
62.61±4.682)
38.05±3.582)
23.96±2.211)
1.54±0.102)
26.1±1.81)
术后14天
71.8±4.53
44.23±2.96
23.87±3.021)
, 百拇医药
1.89±0.12
25.9±2.11)
术21天
73.67±5.021)
47.85±2.982)
23.13±2.962)
2.03±0.211)
28.9±3.81)
术后28天
74.01±5.323)
, http://www.100md.com
47.64±2.632)
24.1±2.741)
2.08±0.111)
28.7±4.01)
注：1)手术各期与术前比较P<0.05;2)手术各期与术前比较P<0.01；3)手术各期与术前比较P<0.001。
4 讨论
4.1 失去根治性手术或肺功能严重受损的患者，通过单侧肺隔离应用循环机升温并以大剂量化疗药灌注，仅在病肺内起作用，可大幅度地增加化疗药物的浓度而基本不增加体循环内的药物浓度，最大限度地降低化疗药物对外周血象的影响及对正常肺组织的损害。
, 百拇医药
4.2 高温化疗对机体的免疫系统影响较大，从本组资料分析可见，治疗后初期由于肺内余液残留，1周内机体的T细胞免疫及NK细胞活性受到抑制，但2周后接近术前，随后明显高于术前，这与高温化疗后肿瘤分解产物刺激免疫系统，使免疫增强有关[2]。实验证明[3]，高温可使化疗药物的作用增强3～10倍，并使肿瘤细胞膜的通透性增强，促进化疗药物进入肿瘤细胞。两者可协同抑制肿瘤细胞的自身修复功能。本资料中所采用的6种化疗药物系CAO及MFP两化疗方案的相加，旨在对小细胞及非小细胞肺癌均起作用。
4.3 术中掌握循环机的灌注流量及合理的预充液成份，保持动脉压在2.0～4.0kPa是使肺组织免受损害的重要因素。
隔离灌注过程中支气管动脉无法阻断，部分体循环血液进入肺静脉，导致体循环血容量不足，应注意监测CMP及MAP。在进行心包外动静脉插管时，不宜将外膜组织分光，以免插管撕裂血管壁，导致修补困难。从病理上看，高温化疗并不能有效地影响纵隔淋巴结，因此清扫淋巴结尤为重要。术后应注意肺功能情况，及时检查血气分析。禁忌证：对侧肺已有转移者；远处转移者；严重心肺功能不全者。
参考文献：
1 全国肿瘤防治办公室，中国抗癌协会合编.中国常见恶性肿瘤诊治规范第9分册.北京：北京医科大学出版社，1990：10～13
2 包炎明，汤钊猷.高温对组织血流微环境及免疫系统的影响.国外医学肿瘤学分册，1987；14(1)：30～32
3 王 颖，刘秦福.肿瘤热疗及热疗方法.肿瘤，1992；12(1)：47～48
(1999-06-02收稿), http://www.100md.com