肿瘤放疗增敏药甘氨双唑钠(CMNa)的I期临床药代动力学研究
作者:付良青 郭军华 高洪志 孙成春 梁月琴 吴德政
单位:付良青 郭军华 高洪志 梁月琴 吴德政(军事医学科学院附属医院临床药理科, 北京 100850);孙成春(济南军区总医院药理科, 济南 250031)
关键词:肿瘤放疗增敏药;甘氨双唑钠;药代动力学
中国临床药理学杂志000307 摘要 本文报道一类新药肿瘤放疗增敏药甘氨双唑钠(CMNa)的I期临床药代动力学结果.24名肿瘤病人,随机分成六组,分别静滴剂量为400, 500, 600, 700, 800, 900mg. m-2的甘氨双唑钠静滴液,于静滴后设定时间点采血,用HPLC-二极管阵列紫外法测定受试病人全血中的甘氨双唑钠及代谢产物甲硝唑的浓度, 并对甘氨双唑钠的血药浓度-时间数据进行了拟合,符合线性开放型二室模型,并求算出其不同剂量组的药代动力学参数值。甘氨双唑钠在病人体内分布及消除都很快,且Cmax及AUC与剂量成正比。
, 百拇医药
Phase I Clinical Pharmacokinetic Study of New Drug - Tumor Radiosensitizer Glycodidazolum Natrium(CMNa)
FU Liang-Qing,GUO Jun-Hua,GAO Hong-Zhi,LIANG Yue-Qin,WU De-ZHeng
(Department of clinical pharmacology , Affiliated hospital , Academy of military medical sciences , Beijing 100039)
SUN CHeng-CHun
(Department of pharmacology, General Hospital of Jinan military command, Jinan 250031)
, http://www.100md.com
Abstract This paper reported on a phase I clinical pharmacokinetic results of a new drug tumor radiosensitizer Glycodidazolium Natrium(CMNa). 22 tumor patients , separated into 6 dose-groups at random , were respectively administered 400 , 500 , 600 , 700 , 800 , 900 mg. m-2 CMNa by i.v., and blood samples were collected before and after administration at designed time dot , and we determinated the blood concentration of CMNa and its metabolite metronidazole by HPLC-UV. The CMNa blood concentration-time data were simulated by computer software , and they fit linear open two-department model , and their pharmacokinetic parameters of all dose groups were calculated . The results showed that CMNa distributed and eliminated rapidly in patients , and its Cmax and AUC are directly proportional to doses .
, http://www.100md.com
Key words tumor radiosensitizer; glycodidazolium natrium; Pharmacokinetics
众所周知,放疗是控制肿瘤的主要手段之一,但是,射线对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低,在杀伤肿瘤细胞的同时,正常细胞也受到损伤,造成全身性的毒性。因此,提高射线对肿瘤组织乏氧细胞的选择性是一项重要课题。
肿瘤放疗增敏药是提高实体肿瘤组织乏氧细胞对射线敏感性而有效保护正常细胞的一类药物,可以较明显的提高肿瘤放疗的近期疗效,提高治愈率。放疗增敏剂的研究自五十年代以来,筛选出了硝基咪唑类化合物,如MISO,但因其有明显的神经毒副作用,已被放弃,目前国内外已有一个放疗增敏药物上市。
甘氨双唑钠是一种新型的硝基咪唑类的放疗增敏剂,对离体乏氧细胞试验和整体S180肿瘤、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和EMT乳腺癌等均有较好的放射增敏效果;现在正在进行I期临床研究。
, 百拇医药
材料和方法
1.药品与试剂
甘氨双唑钠(glycodidazolium natrium, CMNa)由广州山河药业提供,批号:军制FM22191号,规格:注射用冻干制剂,每瓶600mg。
内标: 呋喃唑酮由天津药物研究所提供。配置成200mg.L-1的乙腈溶液.
2. 仪器及色谱条件
PE公司的HPLC色谱仪、WatersC18柱(150mm×4.6mm)、流动相为0.02mol·L-1草酸铵溶液:甲醇=63:37,流速为1ml.min-1,紫外检测波长为320nm。
3. 生物样本的预处理
, http://www.100md.com
将0.2ml全血一滴一滴滴入15m l 200m g. L-1的内标液和0.2ml的乙腈的混合液中,涡旋振荡30s,低温离心(12000r.min-1) 10min, 取上清液50m l进样,以上操作均在暗室条件下进行。
4.受试病人选择
使受试者对试验目的和试验药物的药理特征及可能发生的不良反应有充分了解, 志愿受试并签署知情同意书。入选病人预期存活3个月以上,男女不限。平均年龄为52.86± 9.69, 平均体重为63.5± 9.26kg。
5.单剂量试验设计
受试者分成5个剂量组, 分别为400 (n=3), 500 (n=3), 600 (n=4), 700 (n=6), 800 (n=5), 900 mg. m-2(n=3), 静滴30min 甘氨双唑钠静滴液, 分别于静滴后即刻0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48h点从肘部静脉采血0.3ml, 按血样预处理方法处理。
, 百拇医药
6.数据处理
利用3p97药代动力学软件程序包, 对各病人的血药浓度-时间数据进行处理, 拟合药-时曲线,并求算其药代动力学参数值.
结果
1. 方法考证
1.1甘氨双唑钠甲硝唑及内标的HPLC色谱分离
图-1为空白血和临床血样的色谱图。 甘氨双唑钠的保留时间为5.96min, 内标的保留时间为3.94min, 甲硝唑的保留时间为3.05min, 三者基线分离,且全血中的杂质不干扰样品的测定。
Fig1. The chromatography of CMNa, metronidazole and intrastandard
, 百拇医药
a: blank blood b: blood sample
(peak1: metronidazole , peak2: intrastandard ,peak3: CMNa)
1.2 分析方法的线性范围及检测限
实验测得甘氨双唑钠在血中的最低检测限为0.25mg.L-1;甲硝唑在血中的最低检测限为0.20mg.L-1; 在全血中CMNa的线性范围0.625~500 mg.L-1,其回归方程为y=0.2436+0.04891X (r=0.9996); 在全血中甲硝唑的线回归性范围为0.25~200 mg.L-1,其回归方程为 y=0.1883+0.1122X(r=0.9993).
, 百拇医药
1.3 回收率及精密度
全血中甘氨双唑钠 5, 50, 500 mg.L-1三浓度的回收率,和日内精密度数据见表1, 全血中甲硝唑5, 20, 200 mg.L-1三浓度的回收率, 精密度数据见表2.
Table1. Recovery and precision of CMNa
in blood (n=5)
Concentration of CMNa (mg.L-1)
Recovery (%)
RSD (%)
, http://www.100md.com
5
76.93± 0.5343
1.6367
50
88.44± 0.0207
3.3376
500
88.95± 0.0123
6.1412
Table2. Recovery and precision of metronidazole in blood (n=5)
Concentration of metronidazole (mg.L-1)
, http://www.100md.com
Recovery (%)
RSD (%)
5
1108.7530± 0.8346
3.0788
20
94.7652± 0.1196
3.5073
200
92.0394± 0.0283
6.7541
2. 甘氨双唑钠在体内的药代动力学特性
, 百拇医药
2.1各剂量组受试者甘氨双唑钠血药浓度其血药浓度-时间曲线见图2
Fig2 The concentration-time curve of CMNa
2.2各剂量组受试者甲硝唑血药浓度结果,其血药浓度时间曲线见图3。
Fig3 The concentration-time curve of metronidazole
2.3甘氨双唑钠的药代动力学特征
甘氨双唑钠的血药浓度-时间曲线经计算机拟合,符合线性开放型二室模型, 其药代动力学参数见表3.
, 百拇医药
Table 3. Main pharmacokinetic Parameters of CMNa after different doses in tumor patients Parameters
Dose (mg. m-2)
400
500
600
700
800
900
Cmax(mg. L-1)
, 百拇医药
13.31
19.91
20.07
29.64
36.54
43.90
3.01
3.18
5.96
16.66
11.11
20.63
T1/2a (h)
, 百拇医药
0.18
0.17
0.14
0.14
0.14
0.08
0.06
0.03
0.13
0.07
0.06
0.02
T1/2b (h)
, http://www.100md.com
1.99
2.56
2.62
1.13
1.00
0.76
0.78
1.57
3.80
0.32
0.50
0.21
K21(h-1)
, http://www.100md.com
0.53
0.42
1.48
1.35
1.16
1.61
0.27
0.18
1.32
1.40
0.57
0.53
K10(h-1)
, http://www.100md.com
3.18
3.29
5.82
4.00
4.08
5.85
1.04
0.58
3.91
2.34
1.41
1.95
K12(h-1)
, 百拇医药
0.89
0.85
3.42
1.10
1.21
3.24
0.27
0.10
4.11
0.56
0.71
1.34
Vc(L. m-2)
, http://www.100md.com
16.09
12.21
11.41
13.80
8.75
5.94
7.15
2.88
7.75
9.00
2.70
2.55
AUC(mg.h.L-1)
, 百拇医药
8.68
12.97
14.77
20.16
25.38
29.94
0.59
2.60
4.60
7.89
7.10
11.30
CLs(L.h. m-2)
, http://www.100md.com
42.21
39.55
43.90
38.19
33.90
32.76
3.14
7.60
13.64
10.95
11.10
10.86
2.4甘氨双唑钠的线性动力学特征
, 百拇医药
2.4.1Cmax及AUC与剂量关系
从表5可以看出, Cmax和AUC随着剂量的增加而增加,将Cmax, AUC对剂量线性回归, 回归方程分别为Y=-12.2222+0.0607X(r=0.9816)和Y=-8.9982+0.04253X(r=0.9923), 回归曲线分别见图4, 图5, 即 Cmax,AUC有良好的剂量依赖性.
Fig4 The curve of Cmax -dose of CMNa
Fig5 The curve of AUC-dose of CMNa
2.4.2 CLs及T1/2b 与剂量关系
, 百拇医药
从表3可以看出,6个剂量组的CLs 非常接近,没有统计学差别,T1/2b 也在一个数量级。
讨论
因甘氨双唑钠对光很敏感,尤在全血中90min转化率高达91.8%,为保证全血中原药的血药浓度的准确度,所有操作均需在暗室避光,低温条件下进行,从取血,提取,一直到进样要尽可能地快速[1~5]。
在血样预处理中, 选用全血(采血量仅为0.2ml), 加入乙腈中直接沉降蛋白后进样,并采用低温离心机,在离心过程中尽可能地降低甘氨双唑钠的降解速度,保证了甘氨双唑钠测定结果的可靠性。
从血药浓度-时间曲线可以看出,甘氨双唑钠分布,代谢均很快, ,在4h内甘氨双唑钠的血药浓度降至检测限以下, 且很快转化为代谢产物甲硝唑,而甲硝唑也在48h内降至检测限以下,选择适当给药间隔可避免在体内蓄积。根据药代动力学结果, 建议临床在甘氨双唑钠静滴后即刻进行放疗效果好。
, http://www.100md.com
各个剂量组甘氨双唑钠的Cmax, AUC随着剂量的增大而增大,且呈线性,表现出一级动力学特征,可通过控制剂量而达到合理有效的血药浓度。
在600mg·m2的一例同时患有糖尿病的肿瘤受试病人的测试中,其Cmax比其它病人高出将近一倍,同时在24例肿瘤病人的甘氨双唑钠及其产物甲硝唑的血药浓度测定中,我们也注意到病人的年龄,吸烟史,喝酒史,以及其它病史如糖尿病对甘氨双唑钠在病人体内的Cmax及代谢情况有一定的影响,年轻,吸烟史,喝酒史,糖尿病中,具有其中一项的肿瘤病人在静滴甘氨双唑钠后0时的峰值CMNa血药浓度比其它病人的血药浓度要高,且分布及代谢也较其它病人要快。如,至于这些因素对甘氨双唑钠在病人体内的分布及代谢的确切影响及其机理,有待于进一步的研究。
甘氨双唑钠在小鼠三剂量57.3,171.9,515.7mg·kg-1的药代动力学表明,甘氨双唑钠在小鼠体内转化或消除都很快,呈一房室模型,T1/2分别为0.5,0.8,1.0min,且Cmax和AUC均与剂量呈正相关(r为0.992,0.993),表现为一级动力学特征;
, 百拇医药
本文甘氨双唑钠I期临床药代动力学研究中,甘氨双唑钠 6个剂量组在病人体内消除很快,呈二房室模型,且Cmax和AUC均与剂量呈正相关(r为0.9816,0.9923),符合一级动力学特征。这与甘氨双唑钠在小鼠体内的药代动力学结果相符。
参 考 文 献
1,焦效兰、杨毓章、 爱民. 高脂血症患者与正常人口服甲硝唑药代动力学对比研究. 中国临床药理学杂志,1998;14:109~112.
2,陈新谦. 新编药物学 第十三版. 北京:人民卫生出版社. 1996:231.
3,何家生、张希亚、唐澄清. 甲硝唑降血脂临床观察. 新药与临床,1985;4:11~12.
4,焦效兰、杨毓章、爱民. 单剂量口服甲硝唑唾液中的药代动力学. 中国临床药理学杂志,1991;7:182~185.
5,陈淑敏、杨毓章、王宏智. 高血脂患者口服甲硝唑的药物不良反应监测. 药物流行病学杂志,1996;5:200~203.
1999-12-07
2000-03-22, http://www.100md.com
单位:付良青 郭军华 高洪志 梁月琴 吴德政(军事医学科学院附属医院临床药理科, 北京 100850);孙成春(济南军区总医院药理科, 济南 250031)
关键词:肿瘤放疗增敏药;甘氨双唑钠;药代动力学
中国临床药理学杂志000307 摘要 本文报道一类新药肿瘤放疗增敏药甘氨双唑钠(CMNa)的I期临床药代动力学结果.24名肿瘤病人,随机分成六组,分别静滴剂量为400, 500, 600, 700, 800, 900mg. m-2的甘氨双唑钠静滴液,于静滴后设定时间点采血,用HPLC-二极管阵列紫外法测定受试病人全血中的甘氨双唑钠及代谢产物甲硝唑的浓度, 并对甘氨双唑钠的血药浓度-时间数据进行了拟合,符合线性开放型二室模型,并求算出其不同剂量组的药代动力学参数值。甘氨双唑钠在病人体内分布及消除都很快,且Cmax及AUC与剂量成正比。
, 百拇医药
Phase I Clinical Pharmacokinetic Study of New Drug - Tumor Radiosensitizer Glycodidazolum Natrium(CMNa)
FU Liang-Qing,GUO Jun-Hua,GAO Hong-Zhi,LIANG Yue-Qin,WU De-ZHeng
(Department of clinical pharmacology , Affiliated hospital , Academy of military medical sciences , Beijing 100039)
SUN CHeng-CHun
(Department of pharmacology, General Hospital of Jinan military command, Jinan 250031)
, http://www.100md.com
Abstract This paper reported on a phase I clinical pharmacokinetic results of a new drug tumor radiosensitizer Glycodidazolium Natrium(CMNa). 22 tumor patients , separated into 6 dose-groups at random , were respectively administered 400 , 500 , 600 , 700 , 800 , 900 mg. m-2 CMNa by i.v., and blood samples were collected before and after administration at designed time dot , and we determinated the blood concentration of CMNa and its metabolite metronidazole by HPLC-UV. The CMNa blood concentration-time data were simulated by computer software , and they fit linear open two-department model , and their pharmacokinetic parameters of all dose groups were calculated . The results showed that CMNa distributed and eliminated rapidly in patients , and its Cmax and AUC are directly proportional to doses .
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Key words tumor radiosensitizer; glycodidazolium natrium; Pharmacokinetics
众所周知,放疗是控制肿瘤的主要手段之一,但是,射线对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低,在杀伤肿瘤细胞的同时,正常细胞也受到损伤,造成全身性的毒性。因此,提高射线对肿瘤组织乏氧细胞的选择性是一项重要课题。
肿瘤放疗增敏药是提高实体肿瘤组织乏氧细胞对射线敏感性而有效保护正常细胞的一类药物,可以较明显的提高肿瘤放疗的近期疗效,提高治愈率。放疗增敏剂的研究自五十年代以来,筛选出了硝基咪唑类化合物,如MISO,但因其有明显的神经毒副作用,已被放弃,目前国内外已有一个放疗增敏药物上市。
甘氨双唑钠是一种新型的硝基咪唑类的放疗增敏剂,对离体乏氧细胞试验和整体S180肿瘤、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和EMT乳腺癌等均有较好的放射增敏效果;现在正在进行I期临床研究。
, 百拇医药
材料和方法
1.药品与试剂
甘氨双唑钠(glycodidazolium natrium, CMNa)由广州山河药业提供,批号:军制FM22191号,规格:注射用冻干制剂,每瓶600mg。
内标: 呋喃唑酮由天津药物研究所提供。配置成200mg.L-1的乙腈溶液.
2. 仪器及色谱条件
PE公司的HPLC色谱仪、WatersC18柱(150mm×4.6mm)、流动相为0.02mol·L-1草酸铵溶液:甲醇=63:37,流速为1ml.min-1,紫外检测波长为320nm。
3. 生物样本的预处理
, http://www.100md.com
将0.2ml全血一滴一滴滴入15m l 200m g. L-1的内标液和0.2ml的乙腈的混合液中,涡旋振荡30s,低温离心(12000r.min-1) 10min, 取上清液50m l进样,以上操作均在暗室条件下进行。
4.受试病人选择
使受试者对试验目的和试验药物的药理特征及可能发生的不良反应有充分了解, 志愿受试并签署知情同意书。入选病人预期存活3个月以上,男女不限。平均年龄为52.86± 9.69, 平均体重为63.5± 9.26kg。
5.单剂量试验设计
受试者分成5个剂量组, 分别为400 (n=3), 500 (n=3), 600 (n=4), 700 (n=6), 800 (n=5), 900 mg. m-2(n=3), 静滴30min 甘氨双唑钠静滴液, 分别于静滴后即刻0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48h点从肘部静脉采血0.3ml, 按血样预处理方法处理。
, 百拇医药
6.数据处理
利用3p97药代动力学软件程序包, 对各病人的血药浓度-时间数据进行处理, 拟合药-时曲线,并求算其药代动力学参数值.
结果
1. 方法考证
1.1甘氨双唑钠甲硝唑及内标的HPLC色谱分离
图-1为空白血和临床血样的色谱图。 甘氨双唑钠的保留时间为5.96min, 内标的保留时间为3.94min, 甲硝唑的保留时间为3.05min, 三者基线分离,且全血中的杂质不干扰样品的测定。
Fig1. The chromatography of CMNa, metronidazole and intrastandard
, 百拇医药
a: blank blood b: blood sample
(peak1: metronidazole , peak2: intrastandard ,peak3: CMNa)
1.2 分析方法的线性范围及检测限
实验测得甘氨双唑钠在血中的最低检测限为0.25mg.L-1;甲硝唑在血中的最低检测限为0.20mg.L-1; 在全血中CMNa的线性范围0.625~500 mg.L-1,其回归方程为y=0.2436+0.04891X (r=0.9996); 在全血中甲硝唑的线回归性范围为0.25~200 mg.L-1,其回归方程为 y=0.1883+0.1122X(r=0.9993).
, 百拇医药
1.3 回收率及精密度
全血中甘氨双唑钠 5, 50, 500 mg.L-1三浓度的回收率,和日内精密度数据见表1, 全血中甲硝唑5, 20, 200 mg.L-1三浓度的回收率, 精密度数据见表2.
Table1. Recovery and precision of CMNa
in blood (n=5)
Concentration of CMNa (mg.L-1)
Recovery (%)
RSD (%)
, http://www.100md.com
5
76.93± 0.5343
1.6367
50
88.44± 0.0207
3.3376
500
88.95± 0.0123
6.1412
Table2. Recovery and precision of metronidazole in blood (n=5)
Concentration of metronidazole (mg.L-1)
, http://www.100md.com
Recovery (%)
RSD (%)
5
1108.7530± 0.8346
3.0788
20
94.7652± 0.1196
3.5073
200
92.0394± 0.0283
6.7541
2. 甘氨双唑钠在体内的药代动力学特性
, 百拇医药
2.1各剂量组受试者甘氨双唑钠血药浓度其血药浓度-时间曲线见图2
Fig2 The concentration-time curve of CMNa
2.2各剂量组受试者甲硝唑血药浓度结果,其血药浓度时间曲线见图3。
Fig3 The concentration-time curve of metronidazole
2.3甘氨双唑钠的药代动力学特征
甘氨双唑钠的血药浓度-时间曲线经计算机拟合,符合线性开放型二室模型, 其药代动力学参数见表3.
, 百拇医药
Table 3. Main pharmacokinetic Parameters of CMNa after different doses in tumor patients Parameters
Dose (mg. m-2)
400
500
600
700
800
900
Cmax(mg. L-1)
, 百拇医药
13.31
19.91
20.07
29.64
36.54
43.90
3.01
3.18
5.96
16.66
11.11
20.63
T1/2a (h)
, 百拇医药
0.18
0.17
0.14
0.14
0.14
0.08
0.06
0.03
0.13
0.07
0.06
0.02
T1/2b (h)
, http://www.100md.com
1.99
2.56
2.62
1.13
1.00
0.76
0.78
1.57
3.80
0.32
0.50
0.21
K21(h-1)
, http://www.100md.com
0.53
0.42
1.48
1.35
1.16
1.61
0.27
0.18
1.32
1.40
0.57
0.53
K10(h-1)
, http://www.100md.com
3.18
3.29
5.82
4.00
4.08
5.85
1.04
0.58
3.91
2.34
1.41
1.95
K12(h-1)
, 百拇医药
0.89
0.85
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1.10
1.21
3.24
0.27
0.10
4.11
0.56
0.71
1.34
Vc(L. m-2)
, http://www.100md.com
16.09
12.21
11.41
13.80
8.75
5.94
7.15
2.88
7.75
9.00
2.70
2.55
AUC(mg.h.L-1)
, 百拇医药
8.68
12.97
14.77
20.16
25.38
29.94
0.59
2.60
4.60
7.89
7.10
11.30
CLs(L.h. m-2)
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42.21
39.55
43.90
38.19
33.90
32.76
3.14
7.60
13.64
10.95
11.10
10.86
2.4甘氨双唑钠的线性动力学特征
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2.4.1Cmax及AUC与剂量关系
从表5可以看出, Cmax和AUC随着剂量的增加而增加,将Cmax, AUC对剂量线性回归, 回归方程分别为Y=-12.2222+0.0607X(r=0.9816)和Y=-8.9982+0.04253X(r=0.9923), 回归曲线分别见图4, 图5, 即 Cmax,AUC有良好的剂量依赖性.
Fig4 The curve of Cmax -dose of CMNa
Fig5 The curve of AUC-dose of CMNa
2.4.2 CLs及T1/2b 与剂量关系
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从表3可以看出,6个剂量组的CLs 非常接近,没有统计学差别,T1/2b 也在一个数量级。
讨论
因甘氨双唑钠对光很敏感,尤在全血中90min转化率高达91.8%,为保证全血中原药的血药浓度的准确度,所有操作均需在暗室避光,低温条件下进行,从取血,提取,一直到进样要尽可能地快速[1~5]。
在血样预处理中, 选用全血(采血量仅为0.2ml), 加入乙腈中直接沉降蛋白后进样,并采用低温离心机,在离心过程中尽可能地降低甘氨双唑钠的降解速度,保证了甘氨双唑钠测定结果的可靠性。
从血药浓度-时间曲线可以看出,甘氨双唑钠分布,代谢均很快, ,在4h内甘氨双唑钠的血药浓度降至检测限以下, 且很快转化为代谢产物甲硝唑,而甲硝唑也在48h内降至检测限以下,选择适当给药间隔可避免在体内蓄积。根据药代动力学结果, 建议临床在甘氨双唑钠静滴后即刻进行放疗效果好。
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各个剂量组甘氨双唑钠的Cmax, AUC随着剂量的增大而增大,且呈线性,表现出一级动力学特征,可通过控制剂量而达到合理有效的血药浓度。
在600mg·m2的一例同时患有糖尿病的肿瘤受试病人的测试中,其Cmax比其它病人高出将近一倍,同时在24例肿瘤病人的甘氨双唑钠及其产物甲硝唑的血药浓度测定中,我们也注意到病人的年龄,吸烟史,喝酒史,以及其它病史如糖尿病对甘氨双唑钠在病人体内的Cmax及代谢情况有一定的影响,年轻,吸烟史,喝酒史,糖尿病中,具有其中一项的肿瘤病人在静滴甘氨双唑钠后0时的峰值CMNa血药浓度比其它病人的血药浓度要高,且分布及代谢也较其它病人要快。如,至于这些因素对甘氨双唑钠在病人体内的分布及代谢的确切影响及其机理,有待于进一步的研究。
甘氨双唑钠在小鼠三剂量57.3,171.9,515.7mg·kg-1的药代动力学表明,甘氨双唑钠在小鼠体内转化或消除都很快,呈一房室模型,T1/2分别为0.5,0.8,1.0min,且Cmax和AUC均与剂量呈正相关(r为0.992,0.993),表现为一级动力学特征;
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本文甘氨双唑钠I期临床药代动力学研究中,甘氨双唑钠 6个剂量组在病人体内消除很快,呈二房室模型,且Cmax和AUC均与剂量呈正相关(r为0.9816,0.9923),符合一级动力学特征。这与甘氨双唑钠在小鼠体内的药代动力学结果相符。
参 考 文 献
1,焦效兰、杨毓章、 爱民. 高脂血症患者与正常人口服甲硝唑药代动力学对比研究. 中国临床药理学杂志,1998;14:109~112.
2,陈新谦. 新编药物学 第十三版. 北京:人民卫生出版社. 1996:231.
3,何家生、张希亚、唐澄清. 甲硝唑降血脂临床观察. 新药与临床,1985;4:11~12.
4,焦效兰、杨毓章、爱民. 单剂量口服甲硝唑唾液中的药代动力学. 中国临床药理学杂志,1991;7:182~185.
5,陈淑敏、杨毓章、王宏智. 高血脂患者口服甲硝唑的药物不良反应监测. 药物流行病学杂志,1996;5:200~203.
1999-12-07
2000-03-22, http://www.100md.com