LFA-1粘附蛋白单抗对烧伤休克大鼠微循环的影响
作者：黄绪亮 武湘兵 赵克森 金春华
单位：黄绪亮(第一军医大学病理生理教研室，广东 广州 510515)；武湘兵(第一军医大学病理生理教研室，广东 广州 510515)；赵克森(第一军医大学病理生理教研室，广东 广州 510515)；金春华(第一军医大学病理生理教研室，广东 广州 510515)
关键词：粘附蛋白；单克隆抗体；烧伤休克；微循环
第一军医大学学报000307 摘要：目的 探讨运用白细胞粘附分子LFA-1单克隆抗体防治烧伤休克及改善微循环的作用机制。方法 复制大鼠烧伤休克模型，测量微静脉血液流速、口径和流量，镜下观察微静脉白细胞粘附数并记录动物存活时间。结果 单抗能减缓烧伤休克大鼠平均动脉压和微静脉血流速度的下降趋势，显著降低微静脉的白细胞附壁粘着数，明显延长动物的存活时间。结论 运用LFA-1单抗能阻断白细胞与内皮细胞的粘附、减少白细胞嵌塞微静脉以改善烧伤休克微循环和保护组织细胞。
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中图分类号：R364.14 文献标识码：A 文章编号：1000-2588 (2000)-03-0214-02
The effect of LFA-1 mAb on microcirculation in burn shock rats
HUANG Xu-liang, WU Xiang-bing, ZHAO Ke-sen, JIN Chun-hua
(Department of Pathophysiology, First Military Medical University, Guangzhou 510515, China)
Abstract: Objective To detect the effect of LFA-1 monoclonal antibody (mAb) on microcirculation disorder in burn shock rats. Methods The flow velocity and diameter of the venule were measured by RBC tracking corrclator and IV550 model video microscaler from burn shock models of rats. The number of leukocytes adhering on the venule wall was calculated under microscope. The animals’ survival time was observed. Result LFA-1 mAb could attenuate the falling of mean arterial pressure, significantly reduce the number of leukocytes adhering on the venule wall, and obviously prolong the animals, survival time. Conclusion LFA-1 mAb can decrease the number of leukocytes adhering to endothelial cells, attenuate the tether of leukocytes to venule and improve microcirculation in burn chock of rats.
, 百拇医药
Key words: adhesion protein; monoclonal antibody; burn shock; microcirculation
在烧伤休克的研究[1]中发现，白细胞粘着和嵌塞微血管是烧伤休克时微循环灌流量不易恢复的重要原因。近来发现，粘附分子特别是整合蛋白(integrin)家族的CD11/CD18(包括LFA-1、Mac-1和P150、P95)在白细胞粘附作用中特别活跃。由于有关整合蛋白的报道多为离体实验，为了探讨烧伤休克大鼠活体LFA-1粘附受体复合物在白细胞粘着中的作用，本实验在大鼠烧伤前15 min预先注射LFA-1单抗，在阻断其粘附作用的情况下，观察大鼠微静脉白细胞的粘附变化及对微循环的影响。
1 材料和方法
1.1 材料
Wistar大鼠24只，体质量190～210 g，雌雄不拘。抗大鼠LFA-1单克隆抗体(由美国Case, Western Reserve University郭亚军博士惠赠)，显微电视放大装置(日本Olympus公司生产)，IV-550型电视测微仪(日本ForA公司生产)，红细胞跟踪相关仪(美国IPM公司生产)。
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1.2 方法
动物随机分为正常对照组(下称对照组)、盐水烧伤组(下称盐水组)和单抗烧伤组(下称单抗组)，每组8只。13.3%乌拉坦合并0.5%氯醛醣麻醉(0.65 ml/100 g× b.w.肌注)大鼠，分离一侧颈动脉和颈静脉并插入PE50导管，记录血压和输液(药)量，盐水组和单抗组在烫伤前15 min分别注射(0.2 ml/100 g× b.w. 肌注)生理盐水和单抗(0.5 g/L)。80℃水烫伤大鼠腰部以下躯体(约占体表面积35%～40%)30 s，复制烧伤休克模型，按Gray[2]法制备大鼠脊斜肌活体微循环观察标本，37℃ Krebs液滴流。用装备有Leitz长距离镜头的显微电视放大装置观察微循环的变化(观察静脉直径为29～35μm)，用ForA IV-550型电视测微仪测量第3级细静脉的直径和血管长度，选择长度为60 μm的微静脉对白细胞粘着数进行定量。用红细胞跟踪相关仪(102 B型)测量血流速度，按下述公式计算血液流量：
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流量(Q)=流速(VRBC)/1.6×3.14×直径2(D)/4。大鼠观察3 h后缝合，观察存活时间。
2 结果
2.1 一般情况
对照组、盐水组和单抗组烧伤前的平均动脉压分别为(17.1± 0.9)、(17.0± 1.2)和(16.9± 1.3)kPa，3者之间无显著差异。烧伤后1 h，盐水组和单抗组血压都有所下降，烧伤后3 h，两组下降趋势更为明显，而盐水组下降的幅度较大(P<0.001，图1)
图 1 大鼠烧伤后血压的变化 ◆ 盐水组；■ 单抗组
Fig.1 Changes of mean arterial pressure after burn in rats
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◆ Normal saline, ■ mAb; *P<0.01, **P<0.001 vs control group
盐水组和单抗组动物的存活时间分别为(7.56 ± 1.55)h和(11.9 ± 2.96)h，单抗组动物存活时间明显比盐水组长(P<0.05)。
2.2 微循环变化
2.2.1白细胞附壁粘着变化 对照组大鼠微循环血流有形成份位于轴流，微静脉见少量白细胞附壁滚动，附壁粘着则更少，平均为(0.6 ± 0.3)个/ 60 μm；盐水组烧伤后1 h微静脉粘着的白细胞开始增多，达到(5.25 ± 1.28)个/60 μm，3 h时达到14.38个/ 60 μm；单抗组也有所增加，烧伤后1 h为(1.63 ± 0.5)个/60 μm，3 h时为(4.25 ± 1.0)个/60 μm。盐水组和单抗组烧伤后各时间点白细胞粘着数变化有显著性差异(P<0.001，图2)
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图 2 烧伤后大鼠微静脉白细胞粘附情况 □ 盐水组；■单抗组
Fig. 2 White blood cell adhering to microvenule after burn
□ Normal saline, ■mAb; *P<0.001 vs control group
2.2.2 血管直径的变化 盐水组和单抗组动物的第3级细静脉(V3)的直径在烧伤后各时间点的变化都不大。盐水组细静脉直径烧伤后1 h为(31.9± 1.0)μm，3 h为(33.3 ± 1.9)μm(P >0.05)；单抗组的直径烧伤后1 h为(33.1± 1.8)μm， 3 h为(32.8 ± 1.60)μm。组间对照无显著性差异(P>0.05)。
2.2.3 血液流速的变化 盐水组大鼠V3的血流速在烧伤后各时间点变化明显，由烧伤后1 h的(1.41± 0.16)mm/s降至3 h的(0.63± 0.18)mm/s (P<0.001)；而单抗组大鼠V3流速在烧伤后各时间点变化较小，烧伤后1 h为(1.61± 0.29)mm/s，3 h降至(1.08 ± 0.24)mm/s(P<0.05)。组间烧伤后3 h有显著性差异(P<0.001，图3)。
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图3 烧伤后大鼠微静脉血流速度的变化 □ 盐水组；■单抗组
Fig. 3 Changes of blood flow velocity in venule after burn
□Normal saline, ■mAb; * P<0.05, ** P<0.001 vs control group
2.2.4 血液流量的变化 盐水组和单抗组烧伤后随着时间的推移血液流量都呈下降趋势，盐水组和单抗组烧伤后1 h分别为(705.5± 92.0)和(843.0 ± 100.0)pl/s(P<0.05)，烧伤后3 h分别下降51.2%和33.8%。单抗组下降的趋势明显比盐水组缓慢，盐水组和单抗组V3流量在烧伤后各时间点比较有明显的差异(P<0.01)，趋势与血流速度大致相同。
3 讨论
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烧伤性休克早期，白细胞大量附壁滚动，进一步粘着于微静脉和嵌塞于毛细血管，这不仅使微循环紊乱，还可能释放出肿瘤坏死因子TNF、自由基、溶酶体酶、白三烯等炎性物质，引起组织细胞损害和器官功能障碍。因此，清除白细胞的粘着和嵌塞对防治烧伤休克有着重要的意义。细胞流变学的研究[1,2]证明，白细胞附壁粘着受两种力的影响：(1)血流的切应力，它阻碍白细胞贴壁；(2)白细胞和内皮细胞之间的吸引力或粘附力，它促使白细胞粘着。微循环的研究[1]表明，烧伤休克时的血流切应力在血压下降之前无明显变化。但此时有明显的白细胞附壁粘着，提示白细胞–内皮细胞粘附力增加[3]，休克时LFA-1的表达量并不增加，而是通过构型的改变使粘附功能增强[4,5]。
参与白细胞和血管内皮细胞粘附的分子[6]主要有选择素家族、整合素家族和免疫球蛋白家族。其中选择素家族粘附分子介导白细胞在内皮细胞表面的滚动，整合素家族(如LFA-1，VLA-4)介导白细胞与内皮细胞牢固粘附。
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在静息状态下微血管内皮细胞仅有少量白细胞的粘附分子表达，但在炎症、休克等病理情况下，粘附分子大量表达或激活，使白细胞牢固粘附于内皮细胞，并释放各种炎性趋化介质，使更多的白细胞粘附嵌塞微血管，其结果造成微循环障碍、局部组织细胞缺血、缺氧和炎症介质损伤。LFA-1单抗使内毒素休克微静脉粘附的白细胞数明显减少[7]。有文献[8、9]报道运用白细胞或内皮细胞粘附蛋白单抗可解除炎症的发展过程，用LFA-1，ICAM-1单克隆抗体可促进神经再生[10]。
本实验结果表明，LFA-1单抗确能改善微循环，减少白细胞粘附微血管的细胞数，提高血流速度和血流量，减缓动物血压的下降趋势，对保护烧伤休克时的组织、器官起到积极的作用，延长动物的存活时间。另外，单抗组的存活时间虽可达到(11.9± 2.96)h，与盐水组的(7.56± 1.55)h比较具有统计学意义，但并未达到存活24 h以上。这是由于白细胞粘附于血管内皮细胞不仅是由LFA-1家族粘附蛋白，还有VLA-4及内皮细胞受体ICAM-1、VCAM-1等粘附分子介导，如能同时抑制这些粘附蛋白的作用或使抑制作用时间延长，可望进一步改善微循环。而且在休克后期有多种体液因子综合作用，需要综合治疗才可望显著提高动物的存活率。上述单抗的联合运用及其作用机制有待进一步探讨。
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广东省自然科学基金资助(940303)
黄绪亮(1962-)，男，广东普宁人，1987年毕业于中山医科大学，专科，实验师
参考文献
[1] 赵克森，吴坤莹，朱佐江等. 白细胞在休克微循环紊乱中的作用[J]. 中华医学杂志，1986, 66: 722～4.
[2] 赵克森，黄绪亮，吴坤莹等. 失血性休克时白细胞附壁粘着机理[J]. 微循环杂志，1991, 1:7～9.
[3] 武湘兵，赵克森，黄绪亮. 重症烧伤大鼠白细胞粘附特性的变化[J]. 中华医学杂志，1994, 5:312～4.
[4] 王妍春，赵克森. 休克时白细胞表面LFA-1的表达[J]. 微循环技术杂志，1997, 1:9～11.
, 百拇医药
[5] 王妍春, 赵克森. 创伤性休克病人粒细胞表面MAC-1 CD-18的表达[J]. 中国病理生理杂志，1996, 12: 583～6.
[6] 赵克森主编.病理生理学[M]. 北京：人民军医出版社，1999. 128～145
[7] 武湘兵，黄巧冰，赵克森. LFA-1单克隆抗体对家兔内毒素休克微循环的影响[J]. 1996, 1: 25～7.
[8] Cotran RS, Mayadas NT. Endothelial adhesion molecules in health and disease[J]. Pathol Biol Paris, 1998, 46(3): 164～70.
[9] Binnerts ME, Van Kooyk Y. How LFA-1 binds to different ligands[J]. Immunol Today, 1999, 20(5): 240～5.
[10] Ochi M, Adachi N, Dohi D et al. Improvement in nerve regeneration by monoclonal antibodies to ICAM-1 and LFA-1 in allogeneic mice[J]. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg, 1998, 32(4): 373～80.
1999-05-18, 百拇医药
单位：黄绪亮(第一军医大学病理生理教研室，广东 广州 510515)；武湘兵(第一军医大学病理生理教研室，广东 广州 510515)；赵克森(第一军医大学病理生理教研室，广东 广州 510515)；金春华(第一军医大学病理生理教研室，广东 广州 510515)
关键词：粘附蛋白；单克隆抗体；烧伤休克；微循环
第一军医大学学报000307 摘要：目的 探讨运用白细胞粘附分子LFA-1单克隆抗体防治烧伤休克及改善微循环的作用机制。方法 复制大鼠烧伤休克模型，测量微静脉血液流速、口径和流量，镜下观察微静脉白细胞粘附数并记录动物存活时间。结果 单抗能减缓烧伤休克大鼠平均动脉压和微静脉血流速度的下降趋势，显著降低微静脉的白细胞附壁粘着数，明显延长动物的存活时间。结论 运用LFA-1单抗能阻断白细胞与内皮细胞的粘附、减少白细胞嵌塞微静脉以改善烧伤休克微循环和保护组织细胞。
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中图分类号：R364.14 文献标识码：A 文章编号：1000-2588 (2000)-03-0214-02
The effect of LFA-1 mAb on microcirculation in burn shock rats
HUANG Xu-liang, WU Xiang-bing, ZHAO Ke-sen, JIN Chun-hua
(Department of Pathophysiology, First Military Medical University, Guangzhou 510515, China)
Abstract: Objective To detect the effect of LFA-1 monoclonal antibody (mAb) on microcirculation disorder in burn shock rats. Methods The flow velocity and diameter of the venule were measured by RBC tracking corrclator and IV550 model video microscaler from burn shock models of rats. The number of leukocytes adhering on the venule wall was calculated under microscope. The animals’ survival time was observed. Result LFA-1 mAb could attenuate the falling of mean arterial pressure, significantly reduce the number of leukocytes adhering on the venule wall, and obviously prolong the animals, survival time. Conclusion LFA-1 mAb can decrease the number of leukocytes adhering to endothelial cells, attenuate the tether of leukocytes to venule and improve microcirculation in burn chock of rats.
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Key words: adhesion protein; monoclonal antibody; burn shock; microcirculation
在烧伤休克的研究[1]中发现，白细胞粘着和嵌塞微血管是烧伤休克时微循环灌流量不易恢复的重要原因。近来发现，粘附分子特别是整合蛋白(integrin)家族的CD11/CD18(包括LFA-1、Mac-1和P150、P95)在白细胞粘附作用中特别活跃。由于有关整合蛋白的报道多为离体实验，为了探讨烧伤休克大鼠活体LFA-1粘附受体复合物在白细胞粘着中的作用，本实验在大鼠烧伤前15 min预先注射LFA-1单抗，在阻断其粘附作用的情况下，观察大鼠微静脉白细胞的粘附变化及对微循环的影响。
1 材料和方法
1.1 材料
Wistar大鼠24只，体质量190～210 g，雌雄不拘。抗大鼠LFA-1单克隆抗体(由美国Case, Western Reserve University郭亚军博士惠赠)，显微电视放大装置(日本Olympus公司生产)，IV-550型电视测微仪(日本ForA公司生产)，红细胞跟踪相关仪(美国IPM公司生产)。
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1.2 方法
动物随机分为正常对照组(下称对照组)、盐水烧伤组(下称盐水组)和单抗烧伤组(下称单抗组)，每组8只。13.3%乌拉坦合并0.5%氯醛醣麻醉(0.65 ml/100 g× b.w.肌注)大鼠，分离一侧颈动脉和颈静脉并插入PE50导管，记录血压和输液(药)量，盐水组和单抗组在烫伤前15 min分别注射(0.2 ml/100 g× b.w. 肌注)生理盐水和单抗(0.5 g/L)。80℃水烫伤大鼠腰部以下躯体(约占体表面积35%～40%)30 s，复制烧伤休克模型，按Gray[2]法制备大鼠脊斜肌活体微循环观察标本，37℃ Krebs液滴流。用装备有Leitz长距离镜头的显微电视放大装置观察微循环的变化(观察静脉直径为29～35μm)，用ForA IV-550型电视测微仪测量第3级细静脉的直径和血管长度，选择长度为60 μm的微静脉对白细胞粘着数进行定量。用红细胞跟踪相关仪(102 B型)测量血流速度，按下述公式计算血液流量：
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流量(Q)=流速(VRBC)/1.6×3.14×直径2(D)/4。大鼠观察3 h后缝合，观察存活时间。
2 结果
2.1 一般情况
对照组、盐水组和单抗组烧伤前的平均动脉压分别为(17.1± 0.9)、(17.0± 1.2)和(16.9± 1.3)kPa，3者之间无显著差异。烧伤后1 h，盐水组和单抗组血压都有所下降，烧伤后3 h，两组下降趋势更为明显，而盐水组下降的幅度较大(P<0.001，图1)
图 1 大鼠烧伤后血压的变化 ◆ 盐水组；■ 单抗组
Fig.1 Changes of mean arterial pressure after burn in rats
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◆ Normal saline, ■ mAb; *P<0.01, **P<0.001 vs control group
盐水组和单抗组动物的存活时间分别为(7.56 ± 1.55)h和(11.9 ± 2.96)h，单抗组动物存活时间明显比盐水组长(P<0.05)。
2.2 微循环变化
2.2.1白细胞附壁粘着变化 对照组大鼠微循环血流有形成份位于轴流，微静脉见少量白细胞附壁滚动，附壁粘着则更少，平均为(0.6 ± 0.3)个/ 60 μm；盐水组烧伤后1 h微静脉粘着的白细胞开始增多，达到(5.25 ± 1.28)个/60 μm，3 h时达到14.38个/ 60 μm；单抗组也有所增加，烧伤后1 h为(1.63 ± 0.5)个/60 μm，3 h时为(4.25 ± 1.0)个/60 μm。盐水组和单抗组烧伤后各时间点白细胞粘着数变化有显著性差异(P<0.001，图2)
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图 2 烧伤后大鼠微静脉白细胞粘附情况 □ 盐水组；■单抗组
Fig. 2 White blood cell adhering to microvenule after burn
□ Normal saline, ■mAb; *P<0.001 vs control group
2.2.2 血管直径的变化 盐水组和单抗组动物的第3级细静脉(V3)的直径在烧伤后各时间点的变化都不大。盐水组细静脉直径烧伤后1 h为(31.9± 1.0)μm，3 h为(33.3 ± 1.9)μm(P >0.05)；单抗组的直径烧伤后1 h为(33.1± 1.8)μm， 3 h为(32.8 ± 1.60)μm。组间对照无显著性差异(P>0.05)。
2.2.3 血液流速的变化 盐水组大鼠V3的血流速在烧伤后各时间点变化明显，由烧伤后1 h的(1.41± 0.16)mm/s降至3 h的(0.63± 0.18)mm/s (P<0.001)；而单抗组大鼠V3流速在烧伤后各时间点变化较小，烧伤后1 h为(1.61± 0.29)mm/s，3 h降至(1.08 ± 0.24)mm/s(P<0.05)。组间烧伤后3 h有显著性差异(P<0.001，图3)。
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图3 烧伤后大鼠微静脉血流速度的变化 □ 盐水组；■单抗组
Fig. 3 Changes of blood flow velocity in venule after burn
□Normal saline, ■mAb; * P<0.05, ** P<0.001 vs control group
2.2.4 血液流量的变化 盐水组和单抗组烧伤后随着时间的推移血液流量都呈下降趋势，盐水组和单抗组烧伤后1 h分别为(705.5± 92.0)和(843.0 ± 100.0)pl/s(P<0.05)，烧伤后3 h分别下降51.2%和33.8%。单抗组下降的趋势明显比盐水组缓慢，盐水组和单抗组V3流量在烧伤后各时间点比较有明显的差异(P<0.01)，趋势与血流速度大致相同。
3 讨论
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烧伤性休克早期，白细胞大量附壁滚动，进一步粘着于微静脉和嵌塞于毛细血管，这不仅使微循环紊乱，还可能释放出肿瘤坏死因子TNF、自由基、溶酶体酶、白三烯等炎性物质，引起组织细胞损害和器官功能障碍。因此，清除白细胞的粘着和嵌塞对防治烧伤休克有着重要的意义。细胞流变学的研究[1,2]证明，白细胞附壁粘着受两种力的影响：(1)血流的切应力，它阻碍白细胞贴壁；(2)白细胞和内皮细胞之间的吸引力或粘附力，它促使白细胞粘着。微循环的研究[1]表明，烧伤休克时的血流切应力在血压下降之前无明显变化。但此时有明显的白细胞附壁粘着，提示白细胞–内皮细胞粘附力增加[3]，休克时LFA-1的表达量并不增加，而是通过构型的改变使粘附功能增强[4,5]。
参与白细胞和血管内皮细胞粘附的分子[6]主要有选择素家族、整合素家族和免疫球蛋白家族。其中选择素家族粘附分子介导白细胞在内皮细胞表面的滚动，整合素家族(如LFA-1，VLA-4)介导白细胞与内皮细胞牢固粘附。
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在静息状态下微血管内皮细胞仅有少量白细胞的粘附分子表达，但在炎症、休克等病理情况下，粘附分子大量表达或激活，使白细胞牢固粘附于内皮细胞，并释放各种炎性趋化介质，使更多的白细胞粘附嵌塞微血管，其结果造成微循环障碍、局部组织细胞缺血、缺氧和炎症介质损伤。LFA-1单抗使内毒素休克微静脉粘附的白细胞数明显减少[7]。有文献[8、9]报道运用白细胞或内皮细胞粘附蛋白单抗可解除炎症的发展过程，用LFA-1，ICAM-1单克隆抗体可促进神经再生[10]。
本实验结果表明，LFA-1单抗确能改善微循环，减少白细胞粘附微血管的细胞数，提高血流速度和血流量，减缓动物血压的下降趋势，对保护烧伤休克时的组织、器官起到积极的作用，延长动物的存活时间。另外，单抗组的存活时间虽可达到(11.9± 2.96)h，与盐水组的(7.56± 1.55)h比较具有统计学意义，但并未达到存活24 h以上。这是由于白细胞粘附于血管内皮细胞不仅是由LFA-1家族粘附蛋白，还有VLA-4及内皮细胞受体ICAM-1、VCAM-1等粘附分子介导，如能同时抑制这些粘附蛋白的作用或使抑制作用时间延长，可望进一步改善微循环。而且在休克后期有多种体液因子综合作用，需要综合治疗才可望显著提高动物的存活率。上述单抗的联合运用及其作用机制有待进一步探讨。
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广东省自然科学基金资助(940303)
黄绪亮(1962-)，男，广东普宁人，1987年毕业于中山医科大学，专科，实验师
参考文献
[1] 赵克森，吴坤莹，朱佐江等. 白细胞在休克微循环紊乱中的作用[J]. 中华医学杂志，1986, 66: 722～4.
[2] 赵克森，黄绪亮，吴坤莹等. 失血性休克时白细胞附壁粘着机理[J]. 微循环杂志，1991, 1:7～9.
[3] 武湘兵，赵克森，黄绪亮. 重症烧伤大鼠白细胞粘附特性的变化[J]. 中华医学杂志，1994, 5:312～4.
[4] 王妍春，赵克森. 休克时白细胞表面LFA-1的表达[J]. 微循环技术杂志，1997, 1:9～11.
, 百拇医药
[5] 王妍春, 赵克森. 创伤性休克病人粒细胞表面MAC-1 CD-18的表达[J]. 中国病理生理杂志，1996, 12: 583～6.
[6] 赵克森主编.病理生理学[M]. 北京：人民军医出版社，1999. 128～145
[7] 武湘兵，黄巧冰，赵克森. LFA-1单克隆抗体对家兔内毒素休克微循环的影响[J]. 1996, 1: 25～7.
[8] Cotran RS, Mayadas NT. Endothelial adhesion molecules in health and disease[J]. Pathol Biol Paris, 1998, 46(3): 164～70.
[9] Binnerts ME, Van Kooyk Y. How LFA-1 binds to different ligands[J]. Immunol Today, 1999, 20(5): 240～5.
[10] Ochi M, Adachi N, Dohi D et al. Improvement in nerve regeneration by monoclonal antibodies to ICAM-1 and LFA-1 in allogeneic mice[J]. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg, 1998, 32(4): 373～80.
1999-05-18, 百拇医药