抗骨质疏松二膦酸盐类的构效关系
作者：王志敏 秦同文 付焱
单位：(河北医科大学药学院 石家庄 050017)
关键词：二膦酸盐类；构效关系；骨质疏松
河北医科大学学报000341
中图号 R914.2▲
二膦酸盐(bisphostates,BPs)是焦磷酸盐(phosphonophosphinate,PPi)的稳定类似物,在体外剂量依赖性地抑制羟磷灰石结晶的生长,在体内抑制异位钙化;二膦酸盐能抑制各种药物引起的骨吸收,并在体内对钙代谢有显著的作用,先后用于治疗与骨吸收增加有关的疾病:如Paget疾病,恶性高血钙,骨髓瘤和骨转移疾病,最近又用于治疗骨质疏松,二膦酸盐已成为研究的热点药物。目前得到批准的药物有Etidronate,Pamidronate,Alendronate,Tiludronate和Ibandronate,本文对二膦酸盐的作用与结构进行探讨。
, 百拇医药
1 二膦酸盐的作用机制
最初认为它能结合到羟基磷灰石结晶上,并抑制其生长和溶解,但这种解释不足以说明它们的各种作用。
二膦酸盐对骨吸收抑制强度,主要是在侧链的关键位置上插入1个氮原子,如pamidronate或alendronate和ibandronate,在烷基侧链上增加1个氨基,其抗吸收强度增加100～10 000倍；含咪唑基或吡啶基的含氮杂环二膦酸盐具有较强的抗吸收强度,在动物实验中,剂量<1 μg/d,就能抑制骨吸收。
二膦酸盐选择性地浓集于骨,但它们干扰破骨细胞作用的机理还不清楚。可能是破骨细胞使二膦酸盐内移(internakize)并干扰了它的特异的生化过程,干扰了破骨细胞的复原(recruiment),分化和功能,并使之凋亡。有些作者根据二膦酸盐向细胞内内移生化作用研究,发现二膦酸盐之间存在着差别,根据其作用方式不同,可将它们分成2类:将与PPi最类似的二膦酸盐(如clodronate)归于毒性的ATP类似物；将活性更强的含氮的二膦酸盐,即干扰甲戊二羟酸途径的,例如通过干扰含异戊二烯蛋白-细胞间联系的关键性调节蛋白,而产生凋亡的归于另一类。二膦酸盐在临床上的作用可能存在着细微差别。
, 百拇医药
2 二膦酸盐的结构-活性关系
二膦酸盐分子结构的一般式为
二膦酸盐分子的结构特征决定了它的抑制骨重吸收能力。二膦酸盐分子的第一个重要特征是具有P-C-P键,二膦酸盐与焦磷酸盐一样通过磷酸根上的氧原子与钙离子螯合,形成二配位体[1,2]。对磷酸根进行修饰如将1个或2个磷酸根甲基化，将减少二膦酸盐对钙的亲合力。用P-N-P键或P-C-C-P键代替P-C-P键后，就会减少其抗吸收性[3]。
二膦酸盐分子中的第二个重要特征是P-C-P键C上的2个取代基R1和R2。R1一般为羟基,二膦酸盐与钙螯合,形成三配位体，增加了对钙离子的亲合力，R1为氯原子或氢原子就会减弱对矿物的亲合力；R1若为烃基，对钙几乎无作用。R1决定了二膦酸盐在体内是否迅速而选择性地结合到骨矿物表面上,对骨矿物具有高度的亲合力[4]。R2侧链的结构对它的抗吸收性质起着决定性的作用,含伯胺基的二膦酸盐(如pamidronate和alendronate)比不含伯胺基的二膦酸盐(如etidronate和clodronate)的抗骨重吸收的能力强100倍以上[4,5],将胺基甲基化或引入含氮杂环,它们的抗骨重吸收能力,还将进一步提高,含仲胺或叔胺的二膦酸盐(如埃本膦酸钠,risedronate和zoledronate)是目前开发出的最强的二膦酸盐。R2为烷基或卤素其抗骨重吸收能力将减弱[6]。
, 百拇医药
许多研究已证明R2侧链结构或三维结构的微小变化,就会极大地改变它们的抗吸收强度,如alendronate是在pamidronate的胺烷基上增长了1个亚甲基,抗吸收强度增加了10倍,杂环中含氮部分的位置也可影响它的抗吸收强度[7]。
此类化合物的骨吸收抑制活性与结构有很大关系，活性强度差别大，这种活性差别仅从对骨亲和力差别及体内药代动力学的细微差别是很难说明的，但从另一个侧面反映出二膦酸盐存在着选择性作用的特点，即靶点，二膦酸盐需和1个以上靶点作用,这个靶点可能是特定的酶或某一细胞特定的代谢产物，或与破骨细胞及其前体细胞表面结合部位有关。通过改变R2侧链的结构可影响二膦酸盐与靶点的结合或抑制其活性。此外，二膦酸盐与靶点结合时，磷酸根也起作用。例如网柱菌属变形虫(dictiostelium amebae)生长抑制检验是能准确反映二膦酸盐吸收强度的试验,若将二膦酸盐的1个或2个磷酸根甲基化，所得到的产物的抗吸收强度远比二膦酸盐的强度低[8,9]。因此，二膦酸盐在体内不仅与骨矿物结合,而且其磷酸根与R2侧链也一起参与与靶点的作用。 ■
, 百拇医药
参考文献
[1]Fleisch H，Russell RGG，Francis MD.Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo.Science,1969,165(899):1262
[2]Fleisch H，Russell RGG，Francis MD.Diphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo.Science,1969,165(899):1264
[3]Bisaze S,Jung A,Fleisch H.Uptake by bone of pyrophosphate,diphosphonates and their technetium derivation.Clin Sci Mol Med,1978,54(3):265
, 百拇医药
[4]Geddes AD,D'Souza SM,Ebetino FH,et al.Bisphosphonates:structure-activity relationships and therapeutic implications.J Bone Miner Res,1994,8(2):265
[5]van der Pluijm G,Binderup L,Bramm E,et al.Disodium 1-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-propylidene-1,1-bisphosphonate (EB-1053) is a potent inhibitor of bone resorption in vitro and in vivo.J Bone Miner Res,1992,7(6):981
[6]Boonekamp PM,Lowik CWGM,van der Wee-Pals L,et al.Enhancement of the inhibitory action of APD on the transformation of osteoclast precursors into resorbing cells after dimethylation of the amine group. Bone Miner ,1987,2(1):29
, 百拇医药
[7]Ebetino FH,Russell RGG.Metabolic bone disease:current therapies and future prospects with bisphosphonates and other agents.In:Sarel S,Mechoulam R,Agranat I.(editors.)Trends in medicinal chemistry 1990.Oxford:Blackwell Scientific Publications,1992.293
[8]Rogers MJ,Watts DJ,Russell RGG,et al.Inhibitiry effects of bisphosphonates on growth of amoebae of the cellular slime mould dictyostelium discoideum. J Bone Miner Res,1994,9(7):1029
[9]Rogers MJ,Xiong X,Brown RJ,et al.Structure-activity relationships of new heterocycle-containing bisphosphonates as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of growth of dictyostelium discoideum amoebae.Mol Pharmacol,1995,42(2):398
收稿日期：2000-01-04, 百拇医药
单位：(河北医科大学药学院 石家庄 050017)
关键词：二膦酸盐类；构效关系；骨质疏松
河北医科大学学报000341
中图号 R914.2▲
二膦酸盐(bisphostates,BPs)是焦磷酸盐(phosphonophosphinate,PPi)的稳定类似物,在体外剂量依赖性地抑制羟磷灰石结晶的生长,在体内抑制异位钙化;二膦酸盐能抑制各种药物引起的骨吸收,并在体内对钙代谢有显著的作用,先后用于治疗与骨吸收增加有关的疾病:如Paget疾病,恶性高血钙,骨髓瘤和骨转移疾病,最近又用于治疗骨质疏松,二膦酸盐已成为研究的热点药物。目前得到批准的药物有Etidronate,Pamidronate,Alendronate,Tiludronate和Ibandronate,本文对二膦酸盐的作用与结构进行探讨。
, 百拇医药
1 二膦酸盐的作用机制
最初认为它能结合到羟基磷灰石结晶上,并抑制其生长和溶解,但这种解释不足以说明它们的各种作用。
二膦酸盐对骨吸收抑制强度,主要是在侧链的关键位置上插入1个氮原子,如pamidronate或alendronate和ibandronate,在烷基侧链上增加1个氨基,其抗吸收强度增加100～10 000倍；含咪唑基或吡啶基的含氮杂环二膦酸盐具有较强的抗吸收强度,在动物实验中,剂量<1 μg/d,就能抑制骨吸收。
二膦酸盐选择性地浓集于骨,但它们干扰破骨细胞作用的机理还不清楚。可能是破骨细胞使二膦酸盐内移(internakize)并干扰了它的特异的生化过程,干扰了破骨细胞的复原(recruiment),分化和功能,并使之凋亡。有些作者根据二膦酸盐向细胞内内移生化作用研究,发现二膦酸盐之间存在着差别,根据其作用方式不同,可将它们分成2类:将与PPi最类似的二膦酸盐(如clodronate)归于毒性的ATP类似物；将活性更强的含氮的二膦酸盐,即干扰甲戊二羟酸途径的,例如通过干扰含异戊二烯蛋白-细胞间联系的关键性调节蛋白,而产生凋亡的归于另一类。二膦酸盐在临床上的作用可能存在着细微差别。
, 百拇医药
2 二膦酸盐的结构-活性关系
二膦酸盐分子结构的一般式为
二膦酸盐分子的结构特征决定了它的抑制骨重吸收能力。二膦酸盐分子的第一个重要特征是具有P-C-P键,二膦酸盐与焦磷酸盐一样通过磷酸根上的氧原子与钙离子螯合,形成二配位体[1,2]。对磷酸根进行修饰如将1个或2个磷酸根甲基化，将减少二膦酸盐对钙的亲合力。用P-N-P键或P-C-C-P键代替P-C-P键后，就会减少其抗吸收性[3]。
二膦酸盐分子中的第二个重要特征是P-C-P键C上的2个取代基R1和R2。R1一般为羟基,二膦酸盐与钙螯合,形成三配位体，增加了对钙离子的亲合力，R1为氯原子或氢原子就会减弱对矿物的亲合力；R1若为烃基，对钙几乎无作用。R1决定了二膦酸盐在体内是否迅速而选择性地结合到骨矿物表面上,对骨矿物具有高度的亲合力[4]。R2侧链的结构对它的抗吸收性质起着决定性的作用,含伯胺基的二膦酸盐(如pamidronate和alendronate)比不含伯胺基的二膦酸盐(如etidronate和clodronate)的抗骨重吸收的能力强100倍以上[4,5],将胺基甲基化或引入含氮杂环,它们的抗骨重吸收能力,还将进一步提高,含仲胺或叔胺的二膦酸盐(如埃本膦酸钠,risedronate和zoledronate)是目前开发出的最强的二膦酸盐。R2为烷基或卤素其抗骨重吸收能力将减弱[6]。
, 百拇医药
许多研究已证明R2侧链结构或三维结构的微小变化,就会极大地改变它们的抗吸收强度,如alendronate是在pamidronate的胺烷基上增长了1个亚甲基,抗吸收强度增加了10倍,杂环中含氮部分的位置也可影响它的抗吸收强度[7]。
此类化合物的骨吸收抑制活性与结构有很大关系，活性强度差别大，这种活性差别仅从对骨亲和力差别及体内药代动力学的细微差别是很难说明的，但从另一个侧面反映出二膦酸盐存在着选择性作用的特点，即靶点，二膦酸盐需和1个以上靶点作用,这个靶点可能是特定的酶或某一细胞特定的代谢产物，或与破骨细胞及其前体细胞表面结合部位有关。通过改变R2侧链的结构可影响二膦酸盐与靶点的结合或抑制其活性。此外，二膦酸盐与靶点结合时，磷酸根也起作用。例如网柱菌属变形虫(dictiostelium amebae)生长抑制检验是能准确反映二膦酸盐吸收强度的试验,若将二膦酸盐的1个或2个磷酸根甲基化，所得到的产物的抗吸收强度远比二膦酸盐的强度低[8,9]。因此，二膦酸盐在体内不仅与骨矿物结合,而且其磷酸根与R2侧链也一起参与与靶点的作用。 ■
, 百拇医药
参考文献
[1]Fleisch H，Russell RGG，Francis MD.Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo.Science,1969,165(899):1262
[2]Fleisch H，Russell RGG，Francis MD.Diphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo.Science,1969,165(899):1264
[3]Bisaze S,Jung A,Fleisch H.Uptake by bone of pyrophosphate,diphosphonates and their technetium derivation.Clin Sci Mol Med,1978,54(3):265
, 百拇医药
[4]Geddes AD,D'Souza SM,Ebetino FH,et al.Bisphosphonates:structure-activity relationships and therapeutic implications.J Bone Miner Res,1994,8(2):265
[5]van der Pluijm G,Binderup L,Bramm E,et al.Disodium 1-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-propylidene-1,1-bisphosphonate (EB-1053) is a potent inhibitor of bone resorption in vitro and in vivo.J Bone Miner Res,1992,7(6):981
[6]Boonekamp PM,Lowik CWGM,van der Wee-Pals L,et al.Enhancement of the inhibitory action of APD on the transformation of osteoclast precursors into resorbing cells after dimethylation of the amine group. Bone Miner ,1987,2(1):29
, 百拇医药
[7]Ebetino FH,Russell RGG.Metabolic bone disease:current therapies and future prospects with bisphosphonates and other agents.In:Sarel S,Mechoulam R,Agranat I.(editors.)Trends in medicinal chemistry 1990.Oxford:Blackwell Scientific Publications,1992.293
[8]Rogers MJ,Watts DJ,Russell RGG,et al.Inhibitiry effects of bisphosphonates on growth of amoebae of the cellular slime mould dictyostelium discoideum. J Bone Miner Res,1994,9(7):1029
[9]Rogers MJ,Xiong X,Brown RJ,et al.Structure-activity relationships of new heterocycle-containing bisphosphonates as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of growth of dictyostelium discoideum amoebae.Mol Pharmacol,1995,42(2):398
收稿日期：2000-01-04, 百拇医药