抗白内障药双硫伦乳剂的化学稳定性考察
作者：张红 王淼 苏德森
单位：沈阳药科大学药学系，沈阳 110015
关键词：双硫伦；乳剂；稳定性
沈阳药科大学学报000303 摘 要 考察了抗白内障药双硫伦乳剂中双硫伦的化学稳定性，测定了不同的乳剂组成对双硫伦化学稳定性的影响，得出双硫伦降解服从一级反应，速率常数与温度关系符合阿累尼乌斯方程，其中较好的处方中双硫伦于4℃时的降解速度常数为1.516×10-4.d-1，活化能为153.2 kJ.mol-1,t0.9，4℃为695.2 d.
分类号 R913
The Investigation of the Chemical Stability of Anticataract Disulfiram Emulsion
, 百拇医药
Zhang Hong，Wang Miao，Su Desen
Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract The main purpose of this paper was to investigate the disulfiram stabilities in the anticataract disulfiram emulsion,and the disulfiram stabilities in various emulsions were measured by HPLC.The results showed that the oxidation of each recipe fitted the first order reaction well，and the relationship between the reaction velocity constant and temperature accorded with the Arrhenius equation,and better recipes were found.
, 百拇医药
Key words disulfiram;emulsion；stability
双硫伦又叫戒酒硫(disulfiram,DSF)，广泛作为戒酒药使用，已载入美国药典与日本药局方〔1，2〕.日本近畿大学Motome Terao等发现其有抗白内障的作用〔3，4〕，因此对此药物的制剂研究引起了重视.研究中发现此药物不稳定.DSF是还原性硫羟衍生物二乙基二硫代氨基甲酸(diethyldithiocarbamic acid，DDC)的二倍体，其结构为(C2H5)2—N—CS—S—S—CS—N(C2H5)2，分子内S—S键很不稳定，易变成单体DDC.DDC在氧化剂及酸、碱离子作用下可被氧化成二硫化碳和二乙胺，所以本文就DSF乳剂中DSF化学稳定性进行考察，以便确定较好的处方.
1 仪器与药品
, 百拇医药
1.1 实验仪器
791型磁力和热搅拌器(上海南汇电讯器材厂)；ST-1医用高速分碎器(西岗医用器械厂)；722型光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)；XSP-16A光学显微镜(南京光学仪器厂)；HC-302A调温调湿箱(天津实验设备厂)；日立-705高效液相色谱仪(日本日立公司)；日立-7500积分仪(日本日立公司)；超声波细胞粉碎机(宁波新芝科器研究所).
1.2 药品与试剂
DSF(本校合成)；精制大豆油(铁岭北亚药业有限公司)；蛋黄卵磷脂(EPC)(本室精制);Tween 80(大连市医药公司)；Poloxamer 188(Sigma公司);新洁尔灭溶液(沈阳红旗制药厂);PVA-124为分析纯(上海化学试剂站分装)；甘油为分析纯(沈阳化学试剂厂)；氯化钠为分析纯(沈阳化学试剂厂)；甲醇为分析纯(山东禹王试剂厂)，其余试剂均为分析纯.
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 DSF乳剂的制备
2.1.1 DSF乳剂处方组成
DSF乳剂处方组成见表1.
Tab.1 The components of DSF emulsions/g.100 mL-1 No
DSF
Refined oil
PVA
NaCl
Glycerine
, 百拇医药
Tween 80
EPC
Poloxamer 188
1
0.1
10.0
2
0.9
/
/
/
/
2
, http://www.100md.com
0.1
10.0
2
/
2.25
/
/
/
3
0.1
5.0
2
0.9
/
, 百拇医药
/
/
/
4
0.1
5.0
2
/
2.25
/
/
/
5
0.1
, 百拇医药
5.0
/
/
/
2.0
1.2
/
6
0.1
10.0
/
/
/
2.0
, http://www.100md.com
1.2
/
7
0.1
5.0
/
/
/
/
1.2
2.0
8
0.1
10.0
, 百拇医药
/
/
/
/
1.2
2.0
2.1.2 DSF乳剂的制备方法
按表1处方分别将DSF、精制大豆油、表面活性剂等加热至70℃，搅拌下加入到调渗剂与抑菌剂溶液中，制成初乳，搅拌10 min，再经超声波强力分散制成滴眼乳剂.
2.2 DSF乳剂中DSF含量的测定(HPLC法)
2.2.1 色谱条件
Spherisorb C18(200 mm×4.6 mm，10 μm)；流动相：甲醇-水(70∶30,V∶V)；流速：0.9 mL/min；检测波长：250 nm；柱温：30℃；进样量：20 μL.
, 百拇医药
2.2.2 贮备液的配制
精密称取DSF 0.026 54 g，置于100 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为DSF标准贮备液.
2.2.3 样品处理方法
精密量取DSF乳剂200 μL置25 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，振摇后放置，用0.22 μm微孔滤膜过滤，取续滤液20 μL进样.
2.2.4 标准曲线的绘制
精密吸取DSF标准贮备液0.5、1.0、2.0、4.0、5.0、7.0 mL分别置于50 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，记录色谱峰面积，以峰面积对浓度回归，得回归方程：A=-14 368.9+39 607.2 C，r=0.999 9.其线性范围为2.66～37.16 μg.mL-1.
, 百拇医药
2.2.5 回收率与精密度
回收率：取DSF乳剂一份，按样品处理方法项测含量，再向乳剂中分别加0.5、1.0、2.0 mL DSF贮备液，测3个浓度下的DFS含量，计算回收率.如表2.所示.
精密度：取浓度为5.31、10.62、21.23 μg.mL-1的三个标准液各进样5次，以峰面积求算日内相对标准差，另在5 d内每个样品各分析5次，以峰面积求算日间相对标准差，结果如表3所示.其相对标准差均小于2%. Tab.2 Recoveries of samples(n=3) Conc/
μg.mL-1
Added/
μg.mL-1
, http://www.100md.com
Found/
μg.mL-1
Recover
/%
Average
recovery/%
6.53
5.39
11.96
100.7
6.53
10.55
, 百拇医药
16.99
99.2
100.4
6.53
21.30
28.09
101.2
Tab.3 Data for precision of HPLC(n=5) Conc/
μg.mL-1
Within day
After day
, http://www.100md.com
SD
RSD
SD
RSD
5.31
1 976.2
0.99
2 993.7
1.48
10.62
3 217.1
0.79
5 668.9
, 百拇医药
1.40
21.23
5 017.8
0.61
4 193.6
0.51
2.3 DSF乳剂的化学稳定性测定
将DSF乳剂分别置于25、40、60、80℃恒温水浴中，定时取样，应用HPLC法测定DSF含量变化，得出各处方在各温度下的动力学方程，如表4所示.Tab.4 The relationship between ln C and temperature(n=3) Formulation
25℃
, http://www.100md.com
r
40℃
r
60℃
r
1
lnC=-8.875×10-3t+6.960
0.981 3
lnC=-0.064 8t+7.017
0.987 7
lnC=-0.928 8t+6.787
0.964 4
, 百拇医药
2
lnC=-3.286×10-3t+6.875
0.994 4
lnC=-0.083 9t+6.963
0.993 1
lnC=-0.367 2t+6.796
0.981 5
3
lnC=-0.024t+6.933
0.969 1
lnC=-0.168 7t+6.949
, 百拇医药
0.999 2
lnC=-0.398 4t+6.728
0.963 7
4
lnC=-0.016t+6.952
0.978 7
lnC=-0.118 3t+7.032
0.997 0
lnC=-0.367 0t+6.821
0.983 6
Formulation
, 百拇医药
40℃
r
60℃
r
80℃
r
5
lnC=-2.120×10-3t+6.787
0.990 1
lnC=-1.563×10-2t+6.792
0.996 2
lnC=-2.019×10-1t+6.862
, http://www.100md.com
0.986 6
6
lnC=-3.105×10-3t+6.859
0.994 5
lnC=-1.821×10-2t+6.754
0.986 6
lnC=-2.709×10-1t+6.820
0.996 1
7
lnC=-2.991×10-3t+6.847
, http://www.100md.com
0.968 9
lnC=-1.315×10-2t+6.638
0.973 5
lnC=-1.026×10-1t+6.761
0.996 3
8
lnC=-1.962×10-3t+6.718
0.988 0
lnC=-1.929×10-2t+6.673
0.993 8
, 百拇医药
lnC=-2.710×10-1t+6.815
0.979 5
根据不同处方不同温度下的速率常数，得出DSF降解的Arrhenius方程，表观活化能与4℃时的t0.9，见表5.Tab.5 The Arrhenius equation and apparent active energy Formulation
Arrhenius equation
|r|
Ea/kJ.mol-1
t0.9，4℃/d
, http://www.100md.com 1
lnk=-13 203.2/T+39.54
0.999 0
109.8
356.1
2
lnk=-13 179.6/T+38.91
0.966 0
109.6
613.9
3
lnk=-7 848.9/T+22.85
, 百拇医药
0.963 5
65.3
25.4
4
lnk=-8 787.2/T+25.55
0.981 0
73.1
50.5
5
lnk=-12 545.1/T+33.78
0.994 4
104.3
, 百拇医药
430.8
6
lnk=-12 280.5/T+33.26
0.988 1
102.1
279.3
7
lnk=-9 722.2/T+25.13
0.991 8
80.8
94.1
8
, http://www.100md.com
lnk=-18 426.8/T+37.04
0.997 1
153.2
659.2
3 讨论
a.在加速实验中发现以PVA为乳化剂的前4个处方在80℃加速实验中发生分层，因而考察其在25、40、60℃三个温度下的变化.
b.DSF乳剂的化学稳定性受温度的影响较大，随温度的升高，DSF的含量下降，其降解动力学符合一级动力学，根据各处方的Arrhenius方程预测出的DSF乳剂在4℃有效期，可知处方2和处方8较稳定.这主要是由于不同的处方有不同的活化能，造成上述结果的原因主要是由于：不同辅料的加入使参加氧化还原反应的药物分子所处的环境改变，导致药物分子与分子间的极性发生变化，影响了药物的氧化能力，使活化能改变.活化能值相近，但t0.9不同，这是由于在制剂中加入辅料的种类及浓度不同，直接影响反应分子的碰撞数率A，因此有不同的有效期.在以PVA为乳化剂的乳剂中，大豆油的用量决定了DSF分子与水接触面积的大小，与水接触的面积越小药物越稳定.2.25%甘油的加入可减慢微小油滴间相互碰撞的次数，因而使DSF降解速度减慢.以磷脂为乳化剂的处方中，不同表面活性剂与磷脂形成不同的胶束，对于表面活性剂Poloxamer 188，油相用量较高有利于DSF的稳定，而对于表面活性剂Tween 80则不成立，因此油相用量的多少对于DSF稳定性的影响并不是绝对的.
, 百拇医药
c.长期以来DSF一直作为戒酒药，主要是由于其干扰了乙醇的代谢，使血液中乙醛浓度升高，产生了一些不适症状〔5〕.DSF抗白内障的主要机理是其透过角膜后降解成为DDC，DDC可产生与GSH相似的作用〔6〕.但DDC化学上极不稳定，而且不易透过角膜，因而采用DSF.制成乳剂后角膜透过性有所提高，化学稳定性有待进一步提高.
d.DSF含量的测定方法除了上述HPLC法处，还有阳离子极谱法〔7〕，双波长紫外检测HPLC法〔8〕，比色法〔9，10〕，其中比色法的检测范围与可行性均较好，但由于辅料有干扰，因此有待于进一步考察.
基金项目：(沈阳市科学技术计划项目，No199959065-00)
参考文献
1 The United States Pharmacopoeial Convention Inc.The United States Pharmacopoeia Ⅹ Ⅹ Ⅲ：Ⅱ.Rockville:The United States Pharmacopoeia Inc,1995.542～543
, 百拇医药
2 日本公定书协会.第十三改正 日本药局方.东京：第一法规出版株式会社，1996.C1334～C1338
3 Motome Terao,Hyogo-ken，Yoshimasa Ito，et al.Method for treatment of cataract with radical scavenger.United States Patent 5665770(CL US 005665770 A),1997-09-09
4 Terao Kyuma,Ito Yoshimasa.Pharmaceutical compositions containing radical scavengers for cataract.Jpn.Kokai Tokky JP 07233057L[95233057](Cl.A61K31/185)，1995-09-05
5 Brewer Colin.Recent development in disulfiram treatment. Alcohol-Alcohol，1993，28(4)：283～295
, http://www.100md.com
6 Yoshimasa Ito，Hong Cai，Yuichi Koizumi，et al.Correlation between prevention of cataract development by disulfiram and fates of selenium in selenite-treated rats.Cureent Eye Research,1999，18(4)：292～299
7 Porter GS,Williams A.Determination of low conc.of disulfiram by cathode-ray polarography. J Pharm Pharmacol，1972，24(suppl)：144～145
8 John KB,Ronald ES,Cheng YM.Identification of drugs by high-pressure liquid chromatography with dual wavelength ultraviolet detection.J Chromatogr，1979，168(2)：417～427
9 玄光普，全哲山，宋宗洙，等.戒酒硫的比色测定.延边医学院学报,1992，15(3)：173～174
10 Wojtowicz EJ,Hanus JP,Johnson RH,et al.Colorimetric determination of disulfiram in tablets:collaborative study,J Assoc off Anal Chem，1981，64(3)：554～556
收稿日期:1999-10-11
, http://www.100md.com
单位：沈阳药科大学药学系，沈阳 110015
关键词：双硫伦；乳剂；稳定性
沈阳药科大学学报000303 摘 要 考察了抗白内障药双硫伦乳剂中双硫伦的化学稳定性，测定了不同的乳剂组成对双硫伦化学稳定性的影响，得出双硫伦降解服从一级反应，速率常数与温度关系符合阿累尼乌斯方程，其中较好的处方中双硫伦于4℃时的降解速度常数为1.516×10-4.d-1，活化能为153.2 kJ.mol-1,t0.9，4℃为695.2 d.
分类号 R913
The Investigation of the Chemical Stability of Anticataract Disulfiram Emulsion
, 百拇医药
Zhang Hong，Wang Miao，Su Desen
Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract The main purpose of this paper was to investigate the disulfiram stabilities in the anticataract disulfiram emulsion,and the disulfiram stabilities in various emulsions were measured by HPLC.The results showed that the oxidation of each recipe fitted the first order reaction well，and the relationship between the reaction velocity constant and temperature accorded with the Arrhenius equation,and better recipes were found.
, 百拇医药
Key words disulfiram;emulsion；stability
双硫伦又叫戒酒硫(disulfiram,DSF)，广泛作为戒酒药使用，已载入美国药典与日本药局方〔1，2〕.日本近畿大学Motome Terao等发现其有抗白内障的作用〔3，4〕，因此对此药物的制剂研究引起了重视.研究中发现此药物不稳定.DSF是还原性硫羟衍生物二乙基二硫代氨基甲酸(diethyldithiocarbamic acid，DDC)的二倍体，其结构为(C2H5)2—N—CS—S—S—CS—N(C2H5)2，分子内S—S键很不稳定，易变成单体DDC.DDC在氧化剂及酸、碱离子作用下可被氧化成二硫化碳和二乙胺，所以本文就DSF乳剂中DSF化学稳定性进行考察，以便确定较好的处方.
1 仪器与药品
, 百拇医药
1.1 实验仪器
791型磁力和热搅拌器(上海南汇电讯器材厂)；ST-1医用高速分碎器(西岗医用器械厂)；722型光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)；XSP-16A光学显微镜(南京光学仪器厂)；HC-302A调温调湿箱(天津实验设备厂)；日立-705高效液相色谱仪(日本日立公司)；日立-7500积分仪(日本日立公司)；超声波细胞粉碎机(宁波新芝科器研究所).
1.2 药品与试剂
DSF(本校合成)；精制大豆油(铁岭北亚药业有限公司)；蛋黄卵磷脂(EPC)(本室精制);Tween 80(大连市医药公司)；Poloxamer 188(Sigma公司);新洁尔灭溶液(沈阳红旗制药厂);PVA-124为分析纯(上海化学试剂站分装)；甘油为分析纯(沈阳化学试剂厂)；氯化钠为分析纯(沈阳化学试剂厂)；甲醇为分析纯(山东禹王试剂厂)，其余试剂均为分析纯.
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 DSF乳剂的制备
2.1.1 DSF乳剂处方组成
DSF乳剂处方组成见表1.
Tab.1 The components of DSF emulsions/g.100 mL-1 No
DSF
Refined oil
PVA
NaCl
Glycerine
, 百拇医药
Tween 80
EPC
Poloxamer 188
1
0.1
10.0
2
0.9
/
/
/
/
2
, http://www.100md.com
0.1
10.0
2
/
2.25
/
/
/
3
0.1
5.0
2
0.9
/
, 百拇医药
/
/
/
4
0.1
5.0
2
/
2.25
/
/
/
5
0.1
, 百拇医药
5.0
/
/
/
2.0
1.2
/
6
0.1
10.0
/
/
/
2.0
, http://www.100md.com
1.2
/
7
0.1
5.0
/
/
/
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1.2
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8
0.1
10.0
, 百拇医药
/
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1.2
2.0
2.1.2 DSF乳剂的制备方法
按表1处方分别将DSF、精制大豆油、表面活性剂等加热至70℃，搅拌下加入到调渗剂与抑菌剂溶液中，制成初乳，搅拌10 min，再经超声波强力分散制成滴眼乳剂.
2.2 DSF乳剂中DSF含量的测定(HPLC法)
2.2.1 色谱条件
Spherisorb C18(200 mm×4.6 mm，10 μm)；流动相：甲醇-水(70∶30,V∶V)；流速：0.9 mL/min；检测波长：250 nm；柱温：30℃；进样量：20 μL.
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2.2.2 贮备液的配制
精密称取DSF 0.026 54 g，置于100 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为DSF标准贮备液.
2.2.3 样品处理方法
精密量取DSF乳剂200 μL置25 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，振摇后放置，用0.22 μm微孔滤膜过滤，取续滤液20 μL进样.
2.2.4 标准曲线的绘制
精密吸取DSF标准贮备液0.5、1.0、2.0、4.0、5.0、7.0 mL分别置于50 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，记录色谱峰面积，以峰面积对浓度回归，得回归方程：A=-14 368.9+39 607.2 C，r=0.999 9.其线性范围为2.66～37.16 μg.mL-1.
, 百拇医药
2.2.5 回收率与精密度
回收率：取DSF乳剂一份，按样品处理方法项测含量，再向乳剂中分别加0.5、1.0、2.0 mL DSF贮备液，测3个浓度下的DFS含量，计算回收率.如表2.所示.
精密度：取浓度为5.31、10.62、21.23 μg.mL-1的三个标准液各进样5次，以峰面积求算日内相对标准差，另在5 d内每个样品各分析5次，以峰面积求算日间相对标准差，结果如表3所示.其相对标准差均小于2%. Tab.2 Recoveries of samples(n=3) Conc/
μg.mL-1
Added/
μg.mL-1
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Found/
μg.mL-1
Recover
/%
Average
recovery/%
6.53
5.39
11.96
100.7
6.53
10.55
, 百拇医药
16.99
99.2
100.4
6.53
21.30
28.09
101.2
Tab.3 Data for precision of HPLC(n=5) Conc/
μg.mL-1
Within day
After day
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SD
RSD
SD
RSD
5.31
1 976.2
0.99
2 993.7
1.48
10.62
3 217.1
0.79
5 668.9
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1.40
21.23
5 017.8
0.61
4 193.6
0.51
2.3 DSF乳剂的化学稳定性测定
将DSF乳剂分别置于25、40、60、80℃恒温水浴中，定时取样，应用HPLC法测定DSF含量变化，得出各处方在各温度下的动力学方程，如表4所示.Tab.4 The relationship between ln C and temperature(n=3) Formulation
25℃
, http://www.100md.com
r
40℃
r
60℃
r
1
lnC=-8.875×10-3t+6.960
0.981 3
lnC=-0.064 8t+7.017
0.987 7
lnC=-0.928 8t+6.787
0.964 4
, 百拇医药
2
lnC=-3.286×10-3t+6.875
0.994 4
lnC=-0.083 9t+6.963
0.993 1
lnC=-0.367 2t+6.796
0.981 5
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lnC=-0.024t+6.933
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lnC=-0.168 7t+6.949
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0.999 2
lnC=-0.398 4t+6.728
0.963 7
4
lnC=-0.016t+6.952
0.978 7
lnC=-0.118 3t+7.032
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lnC=-0.367 0t+6.821
0.983 6
Formulation
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40℃
r
60℃
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80℃
r
5
lnC=-2.120×10-3t+6.787
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0.986 6
6
lnC=-3.105×10-3t+6.859
0.994 5
lnC=-1.821×10-2t+6.754
0.986 6
lnC=-2.709×10-1t+6.820
0.996 1
7
lnC=-2.991×10-3t+6.847
, http://www.100md.com
0.968 9
lnC=-1.315×10-2t+6.638
0.973 5
lnC=-1.026×10-1t+6.761
0.996 3
8
lnC=-1.962×10-3t+6.718
0.988 0
lnC=-1.929×10-2t+6.673
0.993 8
, 百拇医药
lnC=-2.710×10-1t+6.815
0.979 5
根据不同处方不同温度下的速率常数，得出DSF降解的Arrhenius方程，表观活化能与4℃时的t0.9，见表5.Tab.5 The Arrhenius equation and apparent active energy Formulation
Arrhenius equation
|r|
Ea/kJ.mol-1
t0.9，4℃/d
, http://www.100md.com 1
lnk=-13 203.2/T+39.54
0.999 0
109.8
356.1
2
lnk=-13 179.6/T+38.91
0.966 0
109.6
613.9
3
lnk=-7 848.9/T+22.85
, 百拇医药
0.963 5
65.3
25.4
4
lnk=-8 787.2/T+25.55
0.981 0
73.1
50.5
5
lnk=-12 545.1/T+33.78
0.994 4
104.3
, 百拇医药
430.8
6
lnk=-12 280.5/T+33.26
0.988 1
102.1
279.3
7
lnk=-9 722.2/T+25.13
0.991 8
80.8
94.1
8
, http://www.100md.com
lnk=-18 426.8/T+37.04
0.997 1
153.2
659.2
3 讨论
a.在加速实验中发现以PVA为乳化剂的前4个处方在80℃加速实验中发生分层，因而考察其在25、40、60℃三个温度下的变化.
b.DSF乳剂的化学稳定性受温度的影响较大，随温度的升高，DSF的含量下降，其降解动力学符合一级动力学，根据各处方的Arrhenius方程预测出的DSF乳剂在4℃有效期，可知处方2和处方8较稳定.这主要是由于不同的处方有不同的活化能，造成上述结果的原因主要是由于：不同辅料的加入使参加氧化还原反应的药物分子所处的环境改变，导致药物分子与分子间的极性发生变化，影响了药物的氧化能力，使活化能改变.活化能值相近，但t0.9不同，这是由于在制剂中加入辅料的种类及浓度不同，直接影响反应分子的碰撞数率A，因此有不同的有效期.在以PVA为乳化剂的乳剂中，大豆油的用量决定了DSF分子与水接触面积的大小，与水接触的面积越小药物越稳定.2.25%甘油的加入可减慢微小油滴间相互碰撞的次数，因而使DSF降解速度减慢.以磷脂为乳化剂的处方中，不同表面活性剂与磷脂形成不同的胶束，对于表面活性剂Poloxamer 188，油相用量较高有利于DSF的稳定，而对于表面活性剂Tween 80则不成立，因此油相用量的多少对于DSF稳定性的影响并不是绝对的.
, 百拇医药
c.长期以来DSF一直作为戒酒药，主要是由于其干扰了乙醇的代谢，使血液中乙醛浓度升高，产生了一些不适症状〔5〕.DSF抗白内障的主要机理是其透过角膜后降解成为DDC，DDC可产生与GSH相似的作用〔6〕.但DDC化学上极不稳定，而且不易透过角膜，因而采用DSF.制成乳剂后角膜透过性有所提高，化学稳定性有待进一步提高.
d.DSF含量的测定方法除了上述HPLC法处，还有阳离子极谱法〔7〕，双波长紫外检测HPLC法〔8〕，比色法〔9，10〕，其中比色法的检测范围与可行性均较好，但由于辅料有干扰，因此有待于进一步考察.
基金项目：(沈阳市科学技术计划项目，No199959065-00)
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收稿日期:1999-10-11
, http://www.100md.com