国产卡维地洛片药代动力学及相对生物利用度研究
作者：陈汇 顾世芬 肖宙 曾繁典 郑意端
单位：陈汇 顾世芬 肖宙 郑意端(同济医科大学临床药理研究所，武汉，430030)；曾繁典(深圳市源政药业有限公司，深圳)
关键词：卡维地洛；药代动力学；生物利用度；高效液相色谱法
中国临床药理学杂志000314 摘 要 10名健康志愿者随机交叉单剂量口服20mg国产与进口卡维地洛片进行药代动力学和相对生物利用度研究。采用高效液相色谱-荧光法测定其血药浓度。结果表明，卡维地洛口服后体内动力学过程符合二房室模型，国产与进口片剂的Tmax分别为1.15±0.88和1.15±0.78 h，Cmax分别为72.5±27.3和71.4±27.9 m g.L-1，T1/2b 分别为7.57±2.61和7.74±3.22 h，AUC0~t分别为281.8±62.2和308.6±114.4 m g.L-1.h, AUC0~¥ 分别为314.9±67.1和345.8±127.9m g.L-1.h。国产卡维地洛片相对生物利用度为98.5±24.6%。两种片剂的药代动力学参数经配对t检验无显著差异(P >0.05)。AUC0~t、AUC0~¥ 、Cmax值对数转换后经方差分析，双单侧t检验及90%置信区间法作等效性判定，认为两种片剂为生物等效制剂。
, 百拇医药
The Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Carvedilol Tablets in Healthy Volunteers
CHEN Hui, GU SHi-Fen, XIAO Zhou, ZENG Fan-Dian,ZHENG Yi-Duan
(Institute of Clinical Pharmacology,Tongji Medical University, Wuhan 430030)
Abstract The Pharmacokinetics and relative bioavailability of domestic and imported carvedilol tablets were studied following a single oral dose of 20mg given to 10 normal male volunteers in a randomized crossover design. Plasma levels were determined by HPLC-fluorescence. The time course of plasma concentration of carvedilol tablets after oral dosing was fitted to the two compartment model. The main pharmacokinetic parameters were Cmax 72.5±27.3 and 71.4±27.9 m g.L-1 at 1.15±0.88 and 1.15±0.78 h, T1/2b 7.57±2.61 and 7.74±3.22 h，AUC0~t 281.8±62.2 and 308.6±114.4 m g.L-1.h, AUC0~¥ 314.9±67.1 and 345.8±127.9 m g.L-1.h for domestic and imported tablets, respectively. The relative bioavailability of domestic tablets was 98.5±24.6%. The bioequivalence of two tablets were calculated by analysis of variance, two one-sided t test and 90%-confidence intervals. The results of statistical analysis demonstrated that the two tablets were bioequivalent.
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Key words carvedilol; pharmacokinetics; bioavailability; HPLC
卡维地洛(carvedilol)为一新型有多种药理活性的抗高血压药物，具有非选择性b 受体阻滞作用及选择性a 1受体阻滞作用，高浓度尚有钙拮抗作用，同时具有心肌保护及血管保护作用[ 1，2] 。临床主要治疗轻、中度原发性高血压，用于心绞痛、充血性心力衰竭及原发性扩大型心肌病的临床试验观察，亦获较好疗效。近两年，国内已开始研究和应用卡维地洛，但有关药物的动力学资料尚欠缺。为此，本文拟进行国产卡维地洛片的药代动力学研究，并以日本卡维地洛片作为对照制剂，研究国产制剂的相对生物利用度，并作出生物等效性评价，以期为卡维地洛的临床应用提供依据。材料与方法
1.药品与仪器
1.1药品与试剂
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试验药：卡维地洛片，深圳市源政药业有限公司研制,每片10 mg，批号970711。对照药：卡维地洛片，日本第一制药株式会社提供，每片10 mg，批号A4010。卡维地洛标准品由深圳市源政药业有限公司提供。试剂：内标b -萘酚系德国进口分装，甲醇为色谱纯(天津四友产品)，硫酸为优级纯，其余试剂均为分析纯。实验用水为去离子亚沸重蒸水。
1.2仪器
高效液相色谱仪：Merck-Hitachi L-6000 泵，Merck-Hitachi F-1000 荧光检测器，Gilson 201-401 自动进样器，Shimadzu CR-3A 积分仪。
2. 试验方案
2.1 受试对象
10名男性健康志愿者，年龄20.5± 1.2岁，体重57.6± 4.6 kg，身高166± 4.4 cm。受试者无心、肝、肾病史，无低血压史。试验期间不用任何其他药物。经全面体检, 血尿常规、肝肾功能、血压及心电图均正常。受试者均签署知情同意书。
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2.2 试验方法
受试者随机分为两组，每组5人，并随机确定服药顺序，进行自身对照交叉试验。禁食过夜后，于次日清晨7：30～8：00分别空腹口服试验药或对照药各20 mg，用150 ml温开水送服。服药后4 h进食统一食谱的饮食，晚餐仍统一用餐。试验期间固定饮水时间和饮水量，禁饮各种饮料。停药清洗期为一周。
2.3 血样采集
于服药前和服药后0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，10，12，24 h肘静脉采血4 ml，血样置于肝素化采血管，离心后分离血浆，于-20℃以下贮存待测。
3 血药浓度测定
3.1色谱条件
本试验改良文献方法[3] 。流动相：甲醇-0.03 mol.L-1 磷酸二氢钾(70:30)，流速1 ml.min-1。Crom Hypersil ODS 柱 5 m m 250×4.6 mm。荧光检测器激发波长285 nm，发射波长340 nm。
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3.2 样品处理
取1 ml血浆，加入70 m l(1 mg.L-1)内标溶液，0.1 mol.L-1 硼酸缓冲液(pH 8.0)0.5 ml，乙醚5 ml，振荡混合10 min，离心10 min(3000 r.min-1)。吸取有机相，加入0.05 mol.L-1的硫酸300 m l，振荡离心后,取水相50 m l进入HPLC系统。
3.3 方法学考察
取1 ml人空白血浆，准确加入卡维地洛标准液，使其浓度分别为1.56, 3.12, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 m g.L-1，按样品处理项下操作，得血浆标准曲线。在1.56～100 m g.L-1浓度范围内线性关系良好，回归方程：R = - 0.1029+0.04206C(R：卡维地洛与内标峰高比值，C：浓度)，r = 0.9988。最低检测浓度为1.0 m g.L-1。测得本法低、中、高浓度(5、20、50 m g.L-1)的提取回收率为79.64%、75.84%和74.0%，见表1。精密度试验的日内、日间相对标准差分别<4%和<6%(表2)，符合生物样品分析的要求。药物血浆色谱图见图1，卡维地洛与内标分离良好，血浆中杂质对测定无干扰。内标与卡维地洛的Rt分别为5.22 min和6.81min，二者的分离度Rs为2.2。
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Table 1. Extraction recovery of method
Added
Extraction recovery
RSD
m g.L-1
%
%
5
79.64± 1.71
2.15
20
75.84± 2.74
, 百拇医药
3.56
50
74.00± 5.04
6.81
mean± SD, n=5
Table 2. precision of method
Concentration
Within-day
Between-day
m g.L-1
RSD %
, 百拇医药 RSD %
5
2.41
5.03
20
3.18
4.75
50
2.68
4.22
n=5
Fig1. HPLC chromatograms of catvedilol A:carvedilol standard;B:blank plasma;C:blank plasma with internal standard;D:plasma containing carveddilol and internal standarrd(1.internal standard;2.carvedilol)
, 百拇医药
4. 数据分析
采用3p87药代动力学程序进行药时曲线拟合及参数计算，Tmax和Cmax用实测值，AUC0～t和AUC0～∞ 运用梯形法计算，相对生物利用度按下列公式计算：Fr = AUC0～t(国产) ×100%/AUC0～t(进口)。对药代动力学参数采用配对t检验进行统计学处理，并对AUC0～t、AUC0～∞和Cmax值进行方差分析、双单侧t检验及90%置信区间估计，对两种片剂作出生物等效性评价。
结果
1.药代动力学研究
10名健康志愿者单剂量交叉口服国产与进口卡维地洛片20 mg ，其血药浓度经时过程见图2，两种片剂的体内动力学曲线变化趋势基本一致，符合血管外给药二房室模型。所得药代动力学参数见表3，两种片剂的主要药动学参数经配对t检验，均无显著性差异(P >0.05)。方差分析显示，AUC0～t、AUC0～∞ 和Cmax在受试者个体间差异极其显著(P<0.01)。本试验测得药时曲线下面积残余部分(AUC0～∞)<11%。
, 百拇医药
Table 3. The pharmacokinetic parameters of carvedilol tablets
after a single oral dose of 20 mg in 10 volunteers
Parameters
Domestic
Imported
T1/2Ka (h)
0.44± 0.39
0.60± 0.97
T1/2a (h)
, 百拇医药 1.06± 0.34
1.07± 0.52
T1/2b (h)
7.57± 2.61
7.74± 3.22
V/F (L)
212.7± 93.2
214.6± 107.3
CL/F (l.h-1)
72.4± 21.4
71.3± 33.6
, 百拇医药 Tmax (h)
1.15± 0.88
1.15± 0.78
Cmax (m g.L-1)
72.5± 27.3
71.4± 27.9
AUC0~ t ((m g.L-1.h)
281.8± 62.2
308.6± 114.4
AUC0~ ¥ ((m g.L-1.h)
314.9± 67.1
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345.8± 127.9
mean± SD
Fig2. Mean plasma concentration-time curves of catvedilol tablets after a single oral dose of 20mg in voluteers
2.国产片的相对生物利用度研究
按每名受试者单剂量口服20 mg卡维地洛两种片剂的AUC0～t，计算国产片剂的相对生物利用度为98.5± 24.6%。将两种片剂的AUC0～t、AUC0～∞ 和Cmax值经对数转换后方差分析显示，在两种制剂及给药周期间均无显著差异(P >0.05)。生物等效性统计结果见表4。双单侧t检验表明，AUC0～t、AUC0～∞ 和Cmax的检验统计量t1、t2均大于t0.05(1.860)值，故接受两种片剂生物等效的假设；AUC0｀t90%置信区间为83.1～110.8%，AUC0～∞ 为82.2～111.8%，Cmax为87.4～ 121.3%，按照生物等效性判定标准，试验制剂AUC的90%置信区间落在标准参比制剂的80～125%之间，Cmax90% 置信区间落在70~ 145%之间，即可认为生物等效[ 4] ，根据本试验结果，可以认为两制剂生物等效。
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Table 4. Results of bioequivalent analysis
Parameters
Two one-sided t test
t1 t2
90%-confidence
interval
lnAUC0~ t
2.3558*
3.4166*
83.13~ 110.82
lnAUC0~ ¥
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2.1864*
3.2155*
82.19~ 111.75
lnCmax
2.8714*
2.2048*
87.44~ 121.26
*P<0.05, T0.05(8)=1.860
3.临床观察
试验期间同时观察血压及脉率变化，结果表明，健康人服用卡维地洛20 mg后，约0.5 h血压开始下降，2～4 h血压下降达最大值，收缩压及舒张压最大下降幅度分别为14.3± 9.7/11.8± 8.6 mmHg，12～24 h血压基本回复至用药前水平。卡维地洛口服对脉率的影响不大。
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试验过程中，10名受试者未出现任何药物不良反应。
讨论
本文采用HPLC-荧光法测定卡维地洛血浆浓度，选择甲醇-磷酸二氢钾系统为流动相，能达到良好的分离效果，血浆中内源性杂质对卡维地洛及内标均无干扰，且分析周期短，灵敏度高。我们曾试用正己烷和二氯甲烷作为提取溶剂，但正己烷提取物杂质太多，干扰测定；二氯甲烷提取物乳化现象严重，不易分离。采用血样经乙醚提取，再以硫酸反提，该法提取物即无杂质干扰，也易于分离。血浆中加入pH 8.0的缓冲液，可提高提取效率并减少杂质干扰。
研究表明，口服卡维地洛片的体内动力学过程符合血管外给药二房室模型。口服后吸收较为迅速，平均1.15 h血药浓度达峰值，与文献报道接近[ 5，6] ，其末端相消除半衰期约7.5 h，与文献[ 6，7] 值6.4~ 7.9 h基本一致，而与另外报告[ 5] 的1.8 h差距较大，其原因可能与拟合房室数不同或末端相取点及参数计算方法不同等有关[ 1] 。此外，研究发现，两种片剂的经时血药浓度和药代动力学参数在不同受试者间存在较大差异，此现象符合多数b 受体阻滞剂的药代动力学特征，可能与该类药物有较高的“首过效应”有关。故建议临床使用本制剂时，应根据病人的具体情况调整给药剂量，以保证用药的有效性与安全性。
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卡维地洛国产与进口片的主要药动学参数经统计学检验无显著差异，表明两种制剂在人体内的动力学过程及吸收、分布、消除性质相似。国产片与进口片比较的相对生物利用度为98.5± 24.6%，经生物等效性统计分析，两种制剂为生物等效制剂。试验期间，同时观察了健康受试者血压、脉率变化，未发生任何药物不良反应，本项研究结果为国产卡维地洛片剂的临床应用提供了必要的依据。
参考文献
1，McTavish D, Campoli-Richards D, Sorkin EM. Carvedilol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties , and therapeutic efficacy. Drugs, 1993; 45: 232~258.
2，陈 修、陈维洲、曾贵云，主编. 心血管药理学. 第二版. 北京: 人民卫生出版社, 1996; 190~192.
, 百拇医药
3，Reiff K. High-performance liquid chromatographic method for the determination of carvedilol and its desmethyl metabolite in body fluids.J Chromatogr, 1987; 413: 355~362.
4，魏树礼，主编. 生物药剂学与药物动力学. 北京: 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997; 138.
5，Von Mollendorff E, Reiff K, Neugebauer G. Pharmacokinetics and bioavailability of carvedilol, a vasodilating beta-blocker. Eur J Clin Pharmacol, 1987; 33: 511~513.
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6，Louis WJ, McNeil JJ, Workman BS, et al. A pharmacokinetic study of carvedilol (BM 14.190) in elderly subjects: preliminary report. J Cardiovasc Pharmacol, 1987; 10(Suppl.11): S89~S93.
7，McPhillips JJ, Schwemer GT, Scott DI, et al. Effects of carvedilol on blood pressure in patients with mild to moderate hypertension. A dose response study. Drugs, 1988; 36(Suppl.6): 82~91.
1999-12-05
2000-03-17, http://www.100md.com
单位：陈汇 顾世芬 肖宙 郑意端(同济医科大学临床药理研究所，武汉，430030)；曾繁典(深圳市源政药业有限公司，深圳)
关键词：卡维地洛；药代动力学；生物利用度；高效液相色谱法
中国临床药理学杂志000314 摘 要 10名健康志愿者随机交叉单剂量口服20mg国产与进口卡维地洛片进行药代动力学和相对生物利用度研究。采用高效液相色谱-荧光法测定其血药浓度。结果表明，卡维地洛口服后体内动力学过程符合二房室模型，国产与进口片剂的Tmax分别为1.15±0.88和1.15±0.78 h，Cmax分别为72.5±27.3和71.4±27.9 m g.L-1，T1/2b 分别为7.57±2.61和7.74±3.22 h，AUC0~t分别为281.8±62.2和308.6±114.4 m g.L-1.h, AUC0~¥ 分别为314.9±67.1和345.8±127.9m g.L-1.h。国产卡维地洛片相对生物利用度为98.5±24.6%。两种片剂的药代动力学参数经配对t检验无显著差异(P >0.05)。AUC0~t、AUC0~¥ 、Cmax值对数转换后经方差分析，双单侧t检验及90%置信区间法作等效性判定，认为两种片剂为生物等效制剂。
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The Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Carvedilol Tablets in Healthy Volunteers
CHEN Hui, GU SHi-Fen, XIAO Zhou, ZENG Fan-Dian,ZHENG Yi-Duan
(Institute of Clinical Pharmacology,Tongji Medical University, Wuhan 430030)
Abstract The Pharmacokinetics and relative bioavailability of domestic and imported carvedilol tablets were studied following a single oral dose of 20mg given to 10 normal male volunteers in a randomized crossover design. Plasma levels were determined by HPLC-fluorescence. The time course of plasma concentration of carvedilol tablets after oral dosing was fitted to the two compartment model. The main pharmacokinetic parameters were Cmax 72.5±27.3 and 71.4±27.9 m g.L-1 at 1.15±0.88 and 1.15±0.78 h, T1/2b 7.57±2.61 and 7.74±3.22 h，AUC0~t 281.8±62.2 and 308.6±114.4 m g.L-1.h, AUC0~¥ 314.9±67.1 and 345.8±127.9 m g.L-1.h for domestic and imported tablets, respectively. The relative bioavailability of domestic tablets was 98.5±24.6%. The bioequivalence of two tablets were calculated by analysis of variance, two one-sided t test and 90%-confidence intervals. The results of statistical analysis demonstrated that the two tablets were bioequivalent.
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Key words carvedilol; pharmacokinetics; bioavailability; HPLC
卡维地洛(carvedilol)为一新型有多种药理活性的抗高血压药物，具有非选择性b 受体阻滞作用及选择性a 1受体阻滞作用，高浓度尚有钙拮抗作用，同时具有心肌保护及血管保护作用[ 1，2] 。临床主要治疗轻、中度原发性高血压，用于心绞痛、充血性心力衰竭及原发性扩大型心肌病的临床试验观察，亦获较好疗效。近两年，国内已开始研究和应用卡维地洛，但有关药物的动力学资料尚欠缺。为此，本文拟进行国产卡维地洛片的药代动力学研究，并以日本卡维地洛片作为对照制剂，研究国产制剂的相对生物利用度，并作出生物等效性评价，以期为卡维地洛的临床应用提供依据。材料与方法
1.药品与仪器
1.1药品与试剂
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试验药：卡维地洛片，深圳市源政药业有限公司研制,每片10 mg，批号970711。对照药：卡维地洛片，日本第一制药株式会社提供，每片10 mg，批号A4010。卡维地洛标准品由深圳市源政药业有限公司提供。试剂：内标b -萘酚系德国进口分装，甲醇为色谱纯(天津四友产品)，硫酸为优级纯，其余试剂均为分析纯。实验用水为去离子亚沸重蒸水。
1.2仪器
高效液相色谱仪：Merck-Hitachi L-6000 泵，Merck-Hitachi F-1000 荧光检测器，Gilson 201-401 自动进样器，Shimadzu CR-3A 积分仪。
2. 试验方案
2.1 受试对象
10名男性健康志愿者，年龄20.5± 1.2岁，体重57.6± 4.6 kg，身高166± 4.4 cm。受试者无心、肝、肾病史，无低血压史。试验期间不用任何其他药物。经全面体检, 血尿常规、肝肾功能、血压及心电图均正常。受试者均签署知情同意书。
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2.2 试验方法
受试者随机分为两组，每组5人，并随机确定服药顺序，进行自身对照交叉试验。禁食过夜后，于次日清晨7：30～8：00分别空腹口服试验药或对照药各20 mg，用150 ml温开水送服。服药后4 h进食统一食谱的饮食，晚餐仍统一用餐。试验期间固定饮水时间和饮水量，禁饮各种饮料。停药清洗期为一周。
2.3 血样采集
于服药前和服药后0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，10，12，24 h肘静脉采血4 ml，血样置于肝素化采血管，离心后分离血浆，于-20℃以下贮存待测。
3 血药浓度测定
3.1色谱条件
本试验改良文献方法[3] 。流动相：甲醇-0.03 mol.L-1 磷酸二氢钾(70:30)，流速1 ml.min-1。Crom Hypersil ODS 柱 5 m m 250×4.6 mm。荧光检测器激发波长285 nm，发射波长340 nm。
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3.2 样品处理
取1 ml血浆，加入70 m l(1 mg.L-1)内标溶液，0.1 mol.L-1 硼酸缓冲液(pH 8.0)0.5 ml，乙醚5 ml，振荡混合10 min，离心10 min(3000 r.min-1)。吸取有机相，加入0.05 mol.L-1的硫酸300 m l，振荡离心后,取水相50 m l进入HPLC系统。
3.3 方法学考察
取1 ml人空白血浆，准确加入卡维地洛标准液，使其浓度分别为1.56, 3.12, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 m g.L-1，按样品处理项下操作，得血浆标准曲线。在1.56～100 m g.L-1浓度范围内线性关系良好，回归方程：R = - 0.1029+0.04206C(R：卡维地洛与内标峰高比值，C：浓度)，r = 0.9988。最低检测浓度为1.0 m g.L-1。测得本法低、中、高浓度(5、20、50 m g.L-1)的提取回收率为79.64%、75.84%和74.0%，见表1。精密度试验的日内、日间相对标准差分别<4%和<6%(表2)，符合生物样品分析的要求。药物血浆色谱图见图1，卡维地洛与内标分离良好，血浆中杂质对测定无干扰。内标与卡维地洛的Rt分别为5.22 min和6.81min，二者的分离度Rs为2.2。
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Table 1. Extraction recovery of method
Added
Extraction recovery
RSD
m g.L-1
%
%
5
79.64± 1.71
2.15
20
75.84± 2.74
, 百拇医药
3.56
50
74.00± 5.04
6.81
mean± SD, n=5
Table 2. precision of method
Concentration
Within-day
Between-day
m g.L-1
RSD %
, 百拇医药 RSD %
5
2.41
5.03
20
3.18
4.75
50
2.68
4.22
n=5
Fig1. HPLC chromatograms of catvedilol A:carvedilol standard;B:blank plasma;C:blank plasma with internal standard;D:plasma containing carveddilol and internal standarrd(1.internal standard;2.carvedilol)
, 百拇医药
4. 数据分析
采用3p87药代动力学程序进行药时曲线拟合及参数计算，Tmax和Cmax用实测值，AUC0～t和AUC0～∞ 运用梯形法计算，相对生物利用度按下列公式计算：Fr = AUC0～t(国产) ×100%/AUC0～t(进口)。对药代动力学参数采用配对t检验进行统计学处理，并对AUC0～t、AUC0～∞和Cmax值进行方差分析、双单侧t检验及90%置信区间估计，对两种片剂作出生物等效性评价。
结果
1.药代动力学研究
10名健康志愿者单剂量交叉口服国产与进口卡维地洛片20 mg ，其血药浓度经时过程见图2，两种片剂的体内动力学曲线变化趋势基本一致，符合血管外给药二房室模型。所得药代动力学参数见表3，两种片剂的主要药动学参数经配对t检验，均无显著性差异(P >0.05)。方差分析显示，AUC0～t、AUC0～∞ 和Cmax在受试者个体间差异极其显著(P<0.01)。本试验测得药时曲线下面积残余部分(AUC0～∞)<11%。
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Table 3. The pharmacokinetic parameters of carvedilol tablets
after a single oral dose of 20 mg in 10 volunteers
Parameters
Domestic
Imported
T1/2Ka (h)
0.44± 0.39
0.60± 0.97
T1/2a (h)
, 百拇医药 1.06± 0.34
1.07± 0.52
T1/2b (h)
7.57± 2.61
7.74± 3.22
V/F (L)
212.7± 93.2
214.6± 107.3
CL/F (l.h-1)
72.4± 21.4
71.3± 33.6
, 百拇医药 Tmax (h)
1.15± 0.88
1.15± 0.78
Cmax (m g.L-1)
72.5± 27.3
71.4± 27.9
AUC0~ t ((m g.L-1.h)
281.8± 62.2
308.6± 114.4
AUC0~ ¥ ((m g.L-1.h)
314.9± 67.1
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345.8± 127.9
mean± SD
Fig2. Mean plasma concentration-time curves of catvedilol tablets after a single oral dose of 20mg in voluteers
2.国产片的相对生物利用度研究
按每名受试者单剂量口服20 mg卡维地洛两种片剂的AUC0～t，计算国产片剂的相对生物利用度为98.5± 24.6%。将两种片剂的AUC0～t、AUC0～∞ 和Cmax值经对数转换后方差分析显示，在两种制剂及给药周期间均无显著差异(P >0.05)。生物等效性统计结果见表4。双单侧t检验表明，AUC0～t、AUC0～∞ 和Cmax的检验统计量t1、t2均大于t0.05(1.860)值，故接受两种片剂生物等效的假设；AUC0｀t90%置信区间为83.1～110.8%，AUC0～∞ 为82.2～111.8%，Cmax为87.4～ 121.3%，按照生物等效性判定标准，试验制剂AUC的90%置信区间落在标准参比制剂的80～125%之间，Cmax90% 置信区间落在70~ 145%之间，即可认为生物等效[ 4] ，根据本试验结果，可以认为两制剂生物等效。
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Table 4. Results of bioequivalent analysis
Parameters
Two one-sided t test
t1 t2
90%-confidence
interval
lnAUC0~ t
2.3558*
3.4166*
83.13~ 110.82
lnAUC0~ ¥
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2.1864*
3.2155*
82.19~ 111.75
lnCmax
2.8714*
2.2048*
87.44~ 121.26
*P<0.05, T0.05(8)=1.860
3.临床观察
试验期间同时观察血压及脉率变化，结果表明，健康人服用卡维地洛20 mg后，约0.5 h血压开始下降，2～4 h血压下降达最大值，收缩压及舒张压最大下降幅度分别为14.3± 9.7/11.8± 8.6 mmHg，12～24 h血压基本回复至用药前水平。卡维地洛口服对脉率的影响不大。
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试验过程中，10名受试者未出现任何药物不良反应。
讨论
本文采用HPLC-荧光法测定卡维地洛血浆浓度，选择甲醇-磷酸二氢钾系统为流动相，能达到良好的分离效果，血浆中内源性杂质对卡维地洛及内标均无干扰，且分析周期短，灵敏度高。我们曾试用正己烷和二氯甲烷作为提取溶剂，但正己烷提取物杂质太多，干扰测定；二氯甲烷提取物乳化现象严重，不易分离。采用血样经乙醚提取，再以硫酸反提，该法提取物即无杂质干扰，也易于分离。血浆中加入pH 8.0的缓冲液，可提高提取效率并减少杂质干扰。
研究表明，口服卡维地洛片的体内动力学过程符合血管外给药二房室模型。口服后吸收较为迅速，平均1.15 h血药浓度达峰值，与文献报道接近[ 5，6] ，其末端相消除半衰期约7.5 h，与文献[ 6，7] 值6.4~ 7.9 h基本一致，而与另外报告[ 5] 的1.8 h差距较大，其原因可能与拟合房室数不同或末端相取点及参数计算方法不同等有关[ 1] 。此外，研究发现，两种片剂的经时血药浓度和药代动力学参数在不同受试者间存在较大差异，此现象符合多数b 受体阻滞剂的药代动力学特征，可能与该类药物有较高的“首过效应”有关。故建议临床使用本制剂时，应根据病人的具体情况调整给药剂量，以保证用药的有效性与安全性。
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卡维地洛国产与进口片的主要药动学参数经统计学检验无显著差异，表明两种制剂在人体内的动力学过程及吸收、分布、消除性质相似。国产片与进口片比较的相对生物利用度为98.5± 24.6%，经生物等效性统计分析，两种制剂为生物等效制剂。试验期间，同时观察了健康受试者血压、脉率变化，未发生任何药物不良反应，本项研究结果为国产卡维地洛片剂的临床应用提供了必要的依据。
参考文献
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3，Reiff K. High-performance liquid chromatographic method for the determination of carvedilol and its desmethyl metabolite in body fluids.J Chromatogr, 1987; 413: 355~362.
4，魏树礼，主编. 生物药剂学与药物动力学. 北京: 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997; 138.
5，Von Mollendorff E, Reiff K, Neugebauer G. Pharmacokinetics and bioavailability of carvedilol, a vasodilating beta-blocker. Eur J Clin Pharmacol, 1987; 33: 511~513.
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6，Louis WJ, McNeil JJ, Workman BS, et al. A pharmacokinetic study of carvedilol (BM 14.190) in elderly subjects: preliminary report. J Cardiovasc Pharmacol, 1987; 10(Suppl.11): S89~S93.
7，McPhillips JJ, Schwemer GT, Scott DI, et al. Effects of carvedilol on blood pressure in patients with mild to moderate hypertension. A dose response study. Drugs, 1988; 36(Suppl.6): 82~91.
1999-12-05
2000-03-17, http://www.100md.com