胰岛素抵抗与内皮细胞病变的联系
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中国糖尿病杂志 2000年第3期第8卷 国外研究进展
[TOOKe J.Diabetes Obesity and Metabolism,1999,1(suppl 1):S17]
关键词：
摘要：
中国糖尿病杂志000325[TOOKe J.Diabetes Obesity and Metabolism,1999,1(suppl 1):S17]
血管内皮细胞具有调节血管紧张度、血管通透性及促进血管发生的作用。因此，内皮细胞功能障碍被认为是糖尿病所引起的慢性血管并发症发病的关键因素。但内皮细胞功能障碍也可受胰岛素抵抗的各种表现所影响，如：高血压、血脂紊乱和高糖血症等。因此，内皮细胞功能障碍可能与胰岛素抵抗综合征(IRS)有密切关系，甚至有可能是IRS发生的前兆症状。本文将对关于内皮细胞功能障碍是否是胰岛素抵抗和IRS发病的一个核心机制的假说进行回顾和讨论。
, 百拇医药
一、内皮细胞的功能
内皮细胞作为血液与细胞间质之间的“门户”发挥重要的调节作用。内皮细胞还可以维持血管紧张度(通过产生内皮细胞舒张和收缩因子)，在调节血液流变性、血细胞对血管壁粘附等方面也发挥关键作用。另外，内皮细胞还是血管病变发生的重要决定因素。
内皮细胞舒张因子，或一氧化氮(NO)，作为一种参与一系列生理、病理过程的重要分子，已引起人们的广泛关注。对于血管来说，NO不仅可调节平滑肌紧张度，还有调节细胞粘附和抑制平滑肌细胞有丝分裂的作用。此外，多种激动剂可作用于内皮细胞，导致NO释放，并引起生物效应，这可能是与内皮细胞功能障碍和IRS有关的一种重要机制。
内皮细胞病变既可被看作是一种非固有的现象——由与IRS相关的因素所引起的一种损伤，也可看作是IRS自身固有的一种表现。另一方面，内源性内皮细胞病变也可能是由早在IRS临床症状出现前即已存在的原发或固有的功能异常所致。内源性内皮细胞功能障碍可能是普遍细胞膜损伤的表现之一。这种细胞膜损伤可通过改变胰岛素受体的表现或功能，以影响葡萄糖的清除而参与胰岛素抵抗的发生。氧化应激增加是另一机制，两者既参与胰岛素抵抗，又可导致NO生物利用率下降，因而使随后的血管扩张反应受到影响。
, 百拇医药
二、对内皮细胞功能的评价
有三种基本方法可用来研究内皮细胞功能与IRS发生究竟有何关系：检测循环血中损伤或活化的标志物；测定内皮细胞依赖的血管扩张情况——这是NO主要的生物功能；或者测定是否出现微白蛋白尿。然而，在上述这些方法中，微白蛋白尿的测定是最不可靠的指标，因为微白蛋白尿的发生也依赖于肾小球毛细血管内压、血管屏障的电荷情况以及肾小管功能等因素。的确，最近的流行病学研究也表明，微白蛋白尿可能与2型糖尿病和高血压有关，但与IRS的其它表现无关。
三、外源性内皮细胞病变与IRS相关
如果将内皮细胞病变看作是一种与IRS相关的外源进程，则有助于独立研究各种与IRS相关的因素与内皮细胞损伤的关系，而不会仅将其视为这一系列代谢综合征的一部分加以研究。
最近一项研究表明，如果以奥曲肽抑制健康人的胰岛素释放，高浓度的葡萄糖注入肱动脉，可使内皮细胞依赖性地对激动剂—乙酰胆碱的血管扩张作用发生障碍。与此相似，在患有家族性高胆固醇血症的受试者，血胆固醇升高也可引起内皮细胞依赖的血管扩张作用发生障碍，但缺乏IRS的其它表现。
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有人对显性2型糖尿病患者的血流诱导的血管扩张作用进行了测定，并与年龄、性别相匹配的对照组进行了比较。结果显示，糖尿病患者血流介导的血管扩张反应发生障碍。采用离子电渗和激光灌流图谱技术发现，在微血管水平也存在内皮细胞依赖的血管扩张作用障碍的证据。除内皮细胞功能障碍外，还发现对NO直接供体——亚硝基铁氰化钠的血管扩张反应也发生严重障碍，这说明在血管平滑肌水平存在缺陷。因此，有充分的证据表明，高血压、高胆固醇血症和高血糖可分别引起内皮细胞依赖的血管扩张作用发生障碍，进而导致内皮细胞功能障碍，但并不出现IRS的其它表现。于是又有一个问题不可避免地摆在眼前：内皮细胞功能障碍到底是不是发生IRS及其众多特征表现(包括2型糖尿病)的共同前兆呢?
四、内源性内皮细胞病变发生的核心机制
1.糖尿病前期的内皮细胞功能障碍：为决定内皮细胞功能障碍是否的确与IRS和2型糖尿病有内在联系，而不是继发于IRS和2型糖尿病已知的对内皮细胞的损害，必须搞清楚内皮细胞功能受损是否发生在有患糖尿病危险的人出现明显代谢障碍和高血压之前。为验证这一假说，有人将空腹血糖升高者的微血管舒张反应与其年龄和性别匹配的对照组进行了比较，结果显示，血管扩张能力贮备发生严重缺陷。而且，当测定胰岛素敏感性时，还发现血管扩张能力贮备与胰岛素敏感指数有关系，胰岛素抵抗越严重，血管扩张能力就越低。随后进行的一项研究旨在探索血管扩张功能受损的原因到底是什么。在这项研究中，空腹血糖升高的受试者对乙酰胆碱离子电渗的反应缺陷，反映内皮细胞依赖的血管扩张功能受损；然而，在观察对硝普钠的反应时，以前在显性2型糖尿病患者观察到的血管平滑肌功能的明显缺陷在本组受试者并未见到。因此，在葡萄糖耐量异常的早期，明显存在内皮细胞功能障碍的证据，而对NO直接供体的血管平滑肌反应却得以维持正常。
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另一组有发生2型糖尿病危险的人群是曾有妊娠糖尿病史的妇女。与年龄匹配的对照组相比，那些在孕期曾发生妊娠糖尿病，但目前葡萄糖耐量正常的妇女，无论是否肥胖，其内皮细胞依赖血流介导的血管扩张功能都发生了明显障碍。
2.胰岛素抵抗是内皮细胞病变的基本病因吗?
为探索胰岛素抵抗与内皮细胞病变的关系，有人对胰岛素抵抗的其它原因进行了研究。多囊卵巢病(PCO)就是一种可能与胰岛素抵抗和糖尿病有关的疾病，患多囊卵巢病的妇女将来发生糖尿病的危险性增大。Liddell等进行的研究对患PCO的妇女和年龄与BMI(体重指数)匹配的对照妇女的血管扩张能力贮备进行了评价。结果表明，两组反应相同。然而，在患PCO的妇女发现血管扩张能力贮备与腰臀比之间呈负相关，但对照组则没有这种相关性。
五、IRS危险因素
已有人提出假设，低出生体重的婴儿在由儿童期向成人期过渡时，发生IRS的危机性增高。如能证实低出生体重的儿童在出现代谢紊乱的最早迹象之前就存在内皮细胞依赖的血管扩张功能障碍，将提供有关内皮细胞功能障碍是一种原发或内在病损的有力证据。已有证据支持这种假说，在一项对333例年龄9～11岁的学龄期儿童进行的研究中，通过评价肱动脉血流介导的血管扩张功能，发现最低出生体重的儿童的确有人存在血管扩张功能缺陷。在同一研究中，还对IRS的其它表现进行了测定。尽管低出生体重儿童的HDL胆固醇水平略有降低，但所观察到的血管扩张功能缺陷不能以这一异常或其它危险因素(如甘油三酯、血压)来解释。这些资料说明，低出生体重与内源性内皮细胞病变相关，而且可能是成年期发生IRS的一个前兆。
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关于内皮细胞依赖的血管扩张障碍是否可导致糖尿病，目前尚未明确。迄今为止，可能是由于方法困难，很少有研究能对导致胰岛素抵抗的重要血管因素进行解释。与胰岛素抵抗有关的血管缺陷好象位于微血管水平，如毛细血管密度降低或功能下降，毛细血管对胰岛素的通透性改变。
虽然已发现可引起内皮细胞病变的基本缺陷的证据，但目前还不清楚这一缺陷的根本机制。Feener和King利用胰岛素抵抗的大鼠模型进行的研究表明，不同的血管组织具有各异的胰岛素敏感性。在这个大鼠模型中，胰岛素通过IRS-2/PI-3激酶系统发生作用，导致NO产生。已发现这种特殊的途径对胰岛素作用有抵抗性，因而可降低NO的生物利用度。这一途径也参与胰岛素介导的葡萄糖摄取。这个大鼠模型似乎对胰岛素可能的副作用依然敏感(如血管平滑肌细胞有丝分裂)，因为这些作用是由MAP激酶信号传导途径所介导的。对人类来说，不同的组织胰岛素敏感性不同的概念对我们彻底搞清楚先天性内皮细胞病变的本质似乎具有重大意义。然而，内在的内皮细胞功能障碍不可能是内皮细胞病变的唯一病因。起初的内在缺陷可能和其它外在因素相互作用，随着时间推移，可能导致内皮细胞功能的进行性缺失，终于导致血管功能障碍的发生。
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六、噻唑烷二酮类药物在IRS治疗中的作用
对于2型糖尿病患者，已发现噻唑烷二酮类药物可直接使其肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素作用增强，改善空腹和餐后高血糖，脂类代谢也得到改善。越来越多的证据表明，对2型糖尿病患者采取旨在减轻胰岛素抵抗的治疗措施而不是只去控制血糖，可收到更好的临床效果。然而，关于噻唑烷二酮类药物治疗对内皮细胞病变可能的效果，目前资料还极其有限。最近有一项设立安慰剂对照的横断面研究对胖者的血管扩张反应是否受曲格列酮的影响进行了分析，发现曲格列酮的作用十分有限，未能证实对前臂血管床注入乙酰胆碱后发生的血管扩张反应有任何影响。应该提出的是，相同的研究也未能证实胖人与瘦人之间胰岛素介导的血管扩张反应有任何差别。
七、结论
内皮细胞功能障碍已被认为是IRS众多特征中共有的一个因素，而且被高血糖症复杂化了。越来越多的证据表明，内皮细胞功能障碍经常是IRS的前兆，但由于外源因素的影响而更为复杂化，并表现出功能异常。对2型糖尿病患者IRS的治疗不仅应针对代谢障碍，还应着眼于纠正内皮细胞功能障碍或增强NO的生物利用度。
(本文由Smith Kine Beecham公司供稿), http://www.100md.com
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中国糖尿病杂志000325[TOOKe J.Diabetes Obesity and Metabolism,1999,1(suppl 1):S17]
血管内皮细胞具有调节血管紧张度、血管通透性及促进血管发生的作用。因此，内皮细胞功能障碍被认为是糖尿病所引起的慢性血管并发症发病的关键因素。但内皮细胞功能障碍也可受胰岛素抵抗的各种表现所影响，如：高血压、血脂紊乱和高糖血症等。因此，内皮细胞功能障碍可能与胰岛素抵抗综合征(IRS)有密切关系，甚至有可能是IRS发生的前兆症状。本文将对关于内皮细胞功能障碍是否是胰岛素抵抗和IRS发病的一个核心机制的假说进行回顾和讨论。
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一、内皮细胞的功能
内皮细胞作为血液与细胞间质之间的“门户”发挥重要的调节作用。内皮细胞还可以维持血管紧张度(通过产生内皮细胞舒张和收缩因子)，在调节血液流变性、血细胞对血管壁粘附等方面也发挥关键作用。另外，内皮细胞还是血管病变发生的重要决定因素。
内皮细胞舒张因子，或一氧化氮(NO)，作为一种参与一系列生理、病理过程的重要分子，已引起人们的广泛关注。对于血管来说，NO不仅可调节平滑肌紧张度，还有调节细胞粘附和抑制平滑肌细胞有丝分裂的作用。此外，多种激动剂可作用于内皮细胞，导致NO释放，并引起生物效应，这可能是与内皮细胞功能障碍和IRS有关的一种重要机制。
内皮细胞病变既可被看作是一种非固有的现象——由与IRS相关的因素所引起的一种损伤，也可看作是IRS自身固有的一种表现。另一方面，内源性内皮细胞病变也可能是由早在IRS临床症状出现前即已存在的原发或固有的功能异常所致。内源性内皮细胞功能障碍可能是普遍细胞膜损伤的表现之一。这种细胞膜损伤可通过改变胰岛素受体的表现或功能，以影响葡萄糖的清除而参与胰岛素抵抗的发生。氧化应激增加是另一机制，两者既参与胰岛素抵抗，又可导致NO生物利用率下降，因而使随后的血管扩张反应受到影响。
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二、对内皮细胞功能的评价
有三种基本方法可用来研究内皮细胞功能与IRS发生究竟有何关系：检测循环血中损伤或活化的标志物；测定内皮细胞依赖的血管扩张情况——这是NO主要的生物功能；或者测定是否出现微白蛋白尿。然而，在上述这些方法中，微白蛋白尿的测定是最不可靠的指标，因为微白蛋白尿的发生也依赖于肾小球毛细血管内压、血管屏障的电荷情况以及肾小管功能等因素。的确，最近的流行病学研究也表明，微白蛋白尿可能与2型糖尿病和高血压有关，但与IRS的其它表现无关。
三、外源性内皮细胞病变与IRS相关
如果将内皮细胞病变看作是一种与IRS相关的外源进程，则有助于独立研究各种与IRS相关的因素与内皮细胞损伤的关系，而不会仅将其视为这一系列代谢综合征的一部分加以研究。
最近一项研究表明，如果以奥曲肽抑制健康人的胰岛素释放，高浓度的葡萄糖注入肱动脉，可使内皮细胞依赖性地对激动剂—乙酰胆碱的血管扩张作用发生障碍。与此相似，在患有家族性高胆固醇血症的受试者，血胆固醇升高也可引起内皮细胞依赖的血管扩张作用发生障碍，但缺乏IRS的其它表现。
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有人对显性2型糖尿病患者的血流诱导的血管扩张作用进行了测定，并与年龄、性别相匹配的对照组进行了比较。结果显示，糖尿病患者血流介导的血管扩张反应发生障碍。采用离子电渗和激光灌流图谱技术发现，在微血管水平也存在内皮细胞依赖的血管扩张作用障碍的证据。除内皮细胞功能障碍外，还发现对NO直接供体——亚硝基铁氰化钠的血管扩张反应也发生严重障碍，这说明在血管平滑肌水平存在缺陷。因此，有充分的证据表明，高血压、高胆固醇血症和高血糖可分别引起内皮细胞依赖的血管扩张作用发生障碍，进而导致内皮细胞功能障碍，但并不出现IRS的其它表现。于是又有一个问题不可避免地摆在眼前：内皮细胞功能障碍到底是不是发生IRS及其众多特征表现(包括2型糖尿病)的共同前兆呢?
四、内源性内皮细胞病变发生的核心机制
1.糖尿病前期的内皮细胞功能障碍：为决定内皮细胞功能障碍是否的确与IRS和2型糖尿病有内在联系，而不是继发于IRS和2型糖尿病已知的对内皮细胞的损害，必须搞清楚内皮细胞功能受损是否发生在有患糖尿病危险的人出现明显代谢障碍和高血压之前。为验证这一假说，有人将空腹血糖升高者的微血管舒张反应与其年龄和性别匹配的对照组进行了比较，结果显示，血管扩张能力贮备发生严重缺陷。而且，当测定胰岛素敏感性时，还发现血管扩张能力贮备与胰岛素敏感指数有关系，胰岛素抵抗越严重，血管扩张能力就越低。随后进行的一项研究旨在探索血管扩张功能受损的原因到底是什么。在这项研究中，空腹血糖升高的受试者对乙酰胆碱离子电渗的反应缺陷，反映内皮细胞依赖的血管扩张功能受损；然而，在观察对硝普钠的反应时，以前在显性2型糖尿病患者观察到的血管平滑肌功能的明显缺陷在本组受试者并未见到。因此，在葡萄糖耐量异常的早期，明显存在内皮细胞功能障碍的证据，而对NO直接供体的血管平滑肌反应却得以维持正常。
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另一组有发生2型糖尿病危险的人群是曾有妊娠糖尿病史的妇女。与年龄匹配的对照组相比，那些在孕期曾发生妊娠糖尿病，但目前葡萄糖耐量正常的妇女，无论是否肥胖，其内皮细胞依赖血流介导的血管扩张功能都发生了明显障碍。
2.胰岛素抵抗是内皮细胞病变的基本病因吗?
为探索胰岛素抵抗与内皮细胞病变的关系，有人对胰岛素抵抗的其它原因进行了研究。多囊卵巢病(PCO)就是一种可能与胰岛素抵抗和糖尿病有关的疾病，患多囊卵巢病的妇女将来发生糖尿病的危险性增大。Liddell等进行的研究对患PCO的妇女和年龄与BMI(体重指数)匹配的对照妇女的血管扩张能力贮备进行了评价。结果表明，两组反应相同。然而，在患PCO的妇女发现血管扩张能力贮备与腰臀比之间呈负相关，但对照组则没有这种相关性。
五、IRS危险因素
已有人提出假设，低出生体重的婴儿在由儿童期向成人期过渡时，发生IRS的危机性增高。如能证实低出生体重的儿童在出现代谢紊乱的最早迹象之前就存在内皮细胞依赖的血管扩张功能障碍，将提供有关内皮细胞功能障碍是一种原发或内在病损的有力证据。已有证据支持这种假说，在一项对333例年龄9～11岁的学龄期儿童进行的研究中，通过评价肱动脉血流介导的血管扩张功能，发现最低出生体重的儿童的确有人存在血管扩张功能缺陷。在同一研究中，还对IRS的其它表现进行了测定。尽管低出生体重儿童的HDL胆固醇水平略有降低，但所观察到的血管扩张功能缺陷不能以这一异常或其它危险因素(如甘油三酯、血压)来解释。这些资料说明，低出生体重与内源性内皮细胞病变相关，而且可能是成年期发生IRS的一个前兆。
, 百拇医药
关于内皮细胞依赖的血管扩张障碍是否可导致糖尿病，目前尚未明确。迄今为止，可能是由于方法困难，很少有研究能对导致胰岛素抵抗的重要血管因素进行解释。与胰岛素抵抗有关的血管缺陷好象位于微血管水平，如毛细血管密度降低或功能下降，毛细血管对胰岛素的通透性改变。
虽然已发现可引起内皮细胞病变的基本缺陷的证据，但目前还不清楚这一缺陷的根本机制。Feener和King利用胰岛素抵抗的大鼠模型进行的研究表明，不同的血管组织具有各异的胰岛素敏感性。在这个大鼠模型中，胰岛素通过IRS-2/PI-3激酶系统发生作用，导致NO产生。已发现这种特殊的途径对胰岛素作用有抵抗性，因而可降低NO的生物利用度。这一途径也参与胰岛素介导的葡萄糖摄取。这个大鼠模型似乎对胰岛素可能的副作用依然敏感(如血管平滑肌细胞有丝分裂)，因为这些作用是由MAP激酶信号传导途径所介导的。对人类来说，不同的组织胰岛素敏感性不同的概念对我们彻底搞清楚先天性内皮细胞病变的本质似乎具有重大意义。然而，内在的内皮细胞功能障碍不可能是内皮细胞病变的唯一病因。起初的内在缺陷可能和其它外在因素相互作用，随着时间推移，可能导致内皮细胞功能的进行性缺失，终于导致血管功能障碍的发生。
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六、噻唑烷二酮类药物在IRS治疗中的作用
对于2型糖尿病患者，已发现噻唑烷二酮类药物可直接使其肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素作用增强，改善空腹和餐后高血糖，脂类代谢也得到改善。越来越多的证据表明，对2型糖尿病患者采取旨在减轻胰岛素抵抗的治疗措施而不是只去控制血糖，可收到更好的临床效果。然而，关于噻唑烷二酮类药物治疗对内皮细胞病变可能的效果，目前资料还极其有限。最近有一项设立安慰剂对照的横断面研究对胖者的血管扩张反应是否受曲格列酮的影响进行了分析，发现曲格列酮的作用十分有限，未能证实对前臂血管床注入乙酰胆碱后发生的血管扩张反应有任何影响。应该提出的是，相同的研究也未能证实胖人与瘦人之间胰岛素介导的血管扩张反应有任何差别。
七、结论
内皮细胞功能障碍已被认为是IRS众多特征中共有的一个因素，而且被高血糖症复杂化了。越来越多的证据表明，内皮细胞功能障碍经常是IRS的前兆，但由于外源因素的影响而更为复杂化，并表现出功能异常。对2型糖尿病患者IRS的治疗不仅应针对代谢障碍，还应着眼于纠正内皮细胞功能障碍或增强NO的生物利用度。
(本文由Smith Kine Beecham公司供稿), http://www.100md.com