心肌肌钙蛋白I在冠心病中的临床意义
作者：孟磊 高炜
单位：孟磊(北京大学第一医院心内科 100034)；高炜(北京大学第一医院心内科 100034)
关键词：
中国介入心脏病学杂志000329 心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)是心肌肌钙蛋白复合物的亚单位之一，具有较高的心肌特异性及敏感度，已越来越多地用于心肌梗死、心绞痛的诊断和鉴别诊断，并逐渐有取代心肌酶的趋势[3，4]。
1.cTnI的特点及检测
肌钙蛋白复合物位于横纹肌收缩单位细肌丝上，包括三个亚单位：原肌凝蛋白亚单位TnT(39 kDa)、肌动球蛋白-ATP酶抑制亚单位TnI(26.5 kDa)、钙结合亚单位TnC(18 kDa)[5，6]。其中TnI结合于肌动蛋白，在无钙离子时抑制肌动蛋白和肌凝蛋白的相互作用[2]。在生理条件下，用现有的免疫学方法不能测出这些蛋白的浓度(正常<0.1 ng/mL)。在缺血时，细胞膜的完整性受损，这些细胞内的蛋白可从损伤的肌细胞中释放入血[5]。
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cTnI的检测方法主要为免疫分析法。这种方法使用两种cTnI特异的单克隆抗体，分别识别cTnI分子上不同的抗原决定簇。此法与健康人骨骼肌的肌钙蛋白无交叉反应[5]。因为所用试剂不同，不同的文献报道cTnI的最低检测限不同，大约为0.03～0.1 ng/ml。正常下限值也不一样，自0.1至2.5 ng/ml均有报道。由于cTnI在所有的免疫分析仪上都能测定，故将有可能得到广泛的应用[6]。另外，Hamm等[7]报道了利用固相免疫层析技术定性测定cTnI，>0.1 ng/ml显示为阳性，15 min得出结果。这种床旁检测可用于胸痛病人的快速诊断。
2.cTnI与急性心肌梗死
Zaninotto等[8]通过对23例诊断急性心肌梗塞病人的分析，归纳出cTnI在急性心肌梗塞时的释放动力学：在心梗开始后3.25～6 h开始升高，11.5～24 h(平均18 h)达峰，持续时间大于96 h。cTnI升高的数值可超过测定低限的158倍。cTnI 在急性心肌梗死后的释放呈单向时间依赖曲线，第2～4天有一长的平台期。溶栓的急性心肌梗死病人，与未溶栓者相比，cTnI开始升高的时间与峰值差异无显著性，但峰时前移，分别为(12.2±4.6)h和(16±6.0)h，cTnI升高持续时间溶栓者少于未溶栓者，分别为(117±46)h和(166±62)h[9]。因此，cTnI不仅可以用于诊断急性心肌梗死，对判断心梗病人溶栓是否成功也有一定指导意义。
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与传统的心肌酶CK、CK-MB、LDH等相比，cTnI在诊断急性心肌梗死方面显示出较高的敏感度。在发病12～72 h内cTnI的敏感度达100?，72～150 h内为70%。而发病12 h肌红蛋白的敏感度开始下降，到24 h已不能用于诊断。CK-MB的敏感度在48 h开始下降，72～150 h内仅为18%[1]。
Martins等[4]比较了cTnI与LDH1/LDH2对诊断晚期心梗的意义。在心梗后4天内cTnI敏感度为93%～100%，第5天降至84%。同时LDH1/LDH2的敏感度为56%～79%。由于心肌收缩单位损伤后降解所需的时间长，cTnI释放入血的时间也长，阳性结果可持续至心梗后7～10天。上述几种标志物中cTnI可用于检测的时间最长，对回顾性诊断有意义，尤其是适用于那些就诊时间晚、心肌酶已经正常的心梗病人。
除敏感度高以外，特异性高也是cTnI的特点之一。由于cTnI在心肌和心肌外组织的形式不同，因而是理想的心肌损伤时的血清学标志物。相比之下，传统的心肌酶CK、CK-MB、LDH、AST等由于在心肌外组织也有表达，特异性不如cTnI。cTnI更适合用于一些特殊情况下心肌梗死的诊断：如围手术期、终末肾衰、骨骼肌外伤、横纹肌溶解症、溶血等[3]。Mclaurin等[10]研究了服用可卡因引起急性胸痛的患者，发现大部分患者心电图异常，少数CK-MB升高，而cTnI、 cTnT在正常范围内，临床上也未发生急性心肌梗死。分析胸痛的原因可能为可卡因导致胸部骨骼肌损伤或短暂的冠脉痉挛。Martin等[11]经临床研究发现，在肾功能衰竭伴有心肌损伤的患者中，CK-MB的诊断特异性是56%，cTnI则是100%。另一项研究发现肾功能不全的患者CK、CK-MB、cTnI大多正常，而部分病人cTnT升高，这可能是由于再生的骨骼肌表达了cTnT。故对于肾功能不全的患者，cTnI比cTnT更特异[1]。
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然而cTnI也有一定局限性：(1)FDA认证的几种测定cTnI的方法没有标准化，不同方法cTnI的绝对值可相差3～4倍[1]，这一点不如cTnT，后者的试剂由同一家公司生产，有单一的测定标准；(2)在心梗早期(0～6 h)内，其敏感度仅25%，不及肌红蛋白，后者敏感度为50%[1]。故而有人认为cTnI联合肌红蛋白可以可靠地诊断急性心肌梗死，并在治疗中监测心肌损伤情况[8]。(3)由于cTnI 较长的半衰期，不适合用于诊断再梗塞。(4)也有试验发现cTnI在一些非冠心病的其他疾病时升高，包括：肌肉相关疾病、中枢神经系统疾病、艾滋病、败血症、心脏病(主要为非缺血的扩张性心肌病)、系统性红斑狼疮等。但这些疾病中cTnI升高不明显(2.0±1.9)ng/ml，如临界正常值升至3.5 ng/ml，阳性预测值可达93%[12]。因此，用cTnI诊断急性冠脉综合征时也应谨慎，特别是当cTnI升高幅度较小并缺乏典型表现的时候。
3.cTnI与不稳定心绞痛
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不稳定心绞痛是冠心病的一个特殊类型，其死亡率介于稳定心绞痛和Q波心梗之间。尸检发现不稳定心绞痛患者罪犯血管内有不同程度的血栓形成，心肌内亦有微小梗塞形成。
Galvani等[13]的一项前瞻性研究观察了91例不稳定心绞痛病人，CK、CK-MB不高，但心电图有客观缺血证据。随访30天，cTnI正常和cTnI升高两组心脏事件(包括心原性死亡、非致死性心梗)的发生率分别为5.8%、27.3%(P<0.02)。多元回归分析显示T波倒置及cTnI>3.1 ng/ml是独立的心脏事件的预测因子。随访1年，cTnI升高组中68%未发生心脏事件，而cTnI正常组中90%未发生心脏事件(P<0.01)。因此CK-MB不高而cTnI升高提示可能有灶性心肌损害，预示发生心脏事件的风险增加，对此类患者应采取积极的治疗措施[14]。
另一项试验选择106例病人，74例最终诊断为不稳定心绞痛，比较他们cTnI和cTnT的变化。入院时cTnT升高的患者多于cTnI升高者(72%对44%，P=0.176)。30天内，cTnI升高组与cTnI正常组心脏事件的发生率分别为27.7%和5.3%(P=0.02)，对于cTnT此二值分别为17%和8.5%(P=0.2)。但在cTnI升高和cTnT升高两个高危组中心脏事件的发生率无统计学差异。结论是cTnI和cTnT均可敏感地诊断小面积心肌损伤并判断预后，二者比较，cTnT 升高早于cTnI，但cTnI对预后的预测值高于cTnT[18]。这两者在临床上的区别还有待进一步的大规模临床研究。
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4.cTnI与冠脉病变
关于这方面的研究不多。Benamer等[15]选择100例不稳定心绞痛病人，CK、CK-MB均正常，入院即刻、12 h、24 h取血测cTnI，并行冠脉造影检查。综合分析显示入院24小时内cTnI升高(>0.4 ng/ml)是严重冠脉病变(high-risk angiographic anatomy, HRAA)独立的预测因子。其中HRAA定义为罪犯血管内有阻塞(TIMI分级0-1级)、C型病变和(或)罪犯血管内可见血栓。这可部分解释cTnI与预后负相关的原因。另一项研究也发现，不稳定心绞痛患者(CK正常)分为cTnI>0.6 ng/ml与cTnI<0.6 ng/ml两组，冠脉造影检查前者比后者更多见C型病变、左主干病变，且平均管腔狭窄程度也较后者为重[16]。因此，根据cTnI可对不稳定心绞痛病人进行分类，筛选出冠脉病变严重的高危患者，有利于指导进一步治疗。
结论
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心肌肌钙蛋白I(cTnI )因具有较高的敏感度及心肌特异性，优越性超过CK、CK-MB、LDH、AST等传统心肌酶，已越来越多地应用于临床，不仅用于诊断冠心病，其数值还预示患者的预后情况，为医生制定治疗方案提供依据。但是cTnI与cTnT在冠心病诊断中的区别以及cTnI与冠脉病变程度的相关关系，目前研究不多，尚有待于进一步的探讨。
参 考 文 献
1，Falahati A, Sharkey SW, Christensen D. Implementation of serum cardiac troponin I as marker for detection of acute myocardial infarction. Am Heart J, 1999,137:332-337.
2，Bhagavan NV, Goldstein AP, Honda SA, et al. Role of cardiac troponin I in the evaluation of myocardial injury. J Clin Lab Anal, 1998,12:276-279.
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3，Stevanovich CA, Katus HA. Are cardiac troponins reliable serodiagnostic markers of cardiac ischemia in end-stage renal disease? Nephrol Dial Transplant, 1996,11:941-944.
4，Martins JT, Li DJ, Baskin LB. Comparison of cardiac troponin I and lactate dehydrogenase isoenzymes for the late diagnosis of myocardial injury. Am J Clin Pathol, 1996,106:705-708.
5，Bodor GS, Poter S, Landt Y. The development of monoclonal antibodies and an assay for cardiac troponin I with preliminary results in suspected myocardial infarction. Clin Chem, 1992,11:2203-2214.
, 百拇医药
6，Wu AH. A comparison of cardiac troponin T and cardiac troponin I in patients with acute coronary syndromes. Coron Artery Dis, 1999,10:69-74.
7，Hamm CW, Goldmann BU, Heeschen C. Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for cardiac troponin T or troponin I. N Eng J Med, 1997,337:1648-1653.
8，Zaninotto M, Altinier S, Lanchin M. Fluoroenzy-mometric method to measure cardiac troponin I in sera of patients with myocardial infarction. Clin Chem, 1996,42:1460-1466.
, 百拇医药
9，Bertinchant JP, Larue C, Pernel I. Release kinetics of serum cardiac troponin I in ischemic myocardial injury. Clin Biochem, 1996,29:587-594.
10，McLaurin M, Apple FS, Henry TD, et al. Cardiac troponin I and T concentrations in patients with cocaine associated chest pain. Ann Clin Biochem, 1996,33:183-186.
11，Martin GS, Becker BN, Schulman G. Cardiac troponin I accurately predicts myocardial injury in renal failure. Nephrol Dial Tramplant, 1998,13:1709-1712.
, 百拇医药
12，Khan IA, Tun A, Wattanasauwan N, et al. Elevation of serum cardic troponin I in noncardiac and diseases other than acute coronary syndromes. Am J Emerg Med, 1999,17:225-229.
13，Galvani M, Ottani, Ferrini D. Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina. Circulation, 1997,95:2053-2059.
14，Tanasijevic MJ, Cannon CP, Antman EM. The role of cardiac troponin I (cTnI) in risk stratification of patients with unstable coronary artery diaease. Clin Cardiol, 1999,22:13-16.
, 百拇医药
15，Benamer H, Steg PG, Benessiano J. Elevated cardiac troponin I predicts a high-risk angiographic anatomy of the culprit lesion in unstable angina. Am Heart J, 1999,137:815-820.
16，Janorkar S, Koning R, Eltchaninoff H, et al. Relation between serum cardiac troponin I values and severity of clinical, electrocardiographic and quantitative angiographic features in unstable angina. Indian Heart J, 1999,51:31-34.
(收稿:2000-03-09), 百拇医药
单位：孟磊(北京大学第一医院心内科 100034)；高炜(北京大学第一医院心内科 100034)
关键词：
中国介入心脏病学杂志000329 心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)是心肌肌钙蛋白复合物的亚单位之一，具有较高的心肌特异性及敏感度，已越来越多地用于心肌梗死、心绞痛的诊断和鉴别诊断，并逐渐有取代心肌酶的趋势[3，4]。
1.cTnI的特点及检测
肌钙蛋白复合物位于横纹肌收缩单位细肌丝上，包括三个亚单位：原肌凝蛋白亚单位TnT(39 kDa)、肌动球蛋白-ATP酶抑制亚单位TnI(26.5 kDa)、钙结合亚单位TnC(18 kDa)[5，6]。其中TnI结合于肌动蛋白，在无钙离子时抑制肌动蛋白和肌凝蛋白的相互作用[2]。在生理条件下，用现有的免疫学方法不能测出这些蛋白的浓度(正常<0.1 ng/mL)。在缺血时，细胞膜的完整性受损，这些细胞内的蛋白可从损伤的肌细胞中释放入血[5]。
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cTnI的检测方法主要为免疫分析法。这种方法使用两种cTnI特异的单克隆抗体，分别识别cTnI分子上不同的抗原决定簇。此法与健康人骨骼肌的肌钙蛋白无交叉反应[5]。因为所用试剂不同，不同的文献报道cTnI的最低检测限不同，大约为0.03～0.1 ng/ml。正常下限值也不一样，自0.1至2.5 ng/ml均有报道。由于cTnI在所有的免疫分析仪上都能测定，故将有可能得到广泛的应用[6]。另外，Hamm等[7]报道了利用固相免疫层析技术定性测定cTnI，>0.1 ng/ml显示为阳性，15 min得出结果。这种床旁检测可用于胸痛病人的快速诊断。
2.cTnI与急性心肌梗死
Zaninotto等[8]通过对23例诊断急性心肌梗塞病人的分析，归纳出cTnI在急性心肌梗塞时的释放动力学：在心梗开始后3.25～6 h开始升高，11.5～24 h(平均18 h)达峰，持续时间大于96 h。cTnI升高的数值可超过测定低限的158倍。cTnI 在急性心肌梗死后的释放呈单向时间依赖曲线，第2～4天有一长的平台期。溶栓的急性心肌梗死病人，与未溶栓者相比，cTnI开始升高的时间与峰值差异无显著性，但峰时前移，分别为(12.2±4.6)h和(16±6.0)h，cTnI升高持续时间溶栓者少于未溶栓者，分别为(117±46)h和(166±62)h[9]。因此，cTnI不仅可以用于诊断急性心肌梗死，对判断心梗病人溶栓是否成功也有一定指导意义。
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与传统的心肌酶CK、CK-MB、LDH等相比，cTnI在诊断急性心肌梗死方面显示出较高的敏感度。在发病12～72 h内cTnI的敏感度达100?，72～150 h内为70%。而发病12 h肌红蛋白的敏感度开始下降，到24 h已不能用于诊断。CK-MB的敏感度在48 h开始下降，72～150 h内仅为18%[1]。
Martins等[4]比较了cTnI与LDH1/LDH2对诊断晚期心梗的意义。在心梗后4天内cTnI敏感度为93%～100%，第5天降至84%。同时LDH1/LDH2的敏感度为56%～79%。由于心肌收缩单位损伤后降解所需的时间长，cTnI释放入血的时间也长，阳性结果可持续至心梗后7～10天。上述几种标志物中cTnI可用于检测的时间最长，对回顾性诊断有意义，尤其是适用于那些就诊时间晚、心肌酶已经正常的心梗病人。
除敏感度高以外，特异性高也是cTnI的特点之一。由于cTnI在心肌和心肌外组织的形式不同，因而是理想的心肌损伤时的血清学标志物。相比之下，传统的心肌酶CK、CK-MB、LDH、AST等由于在心肌外组织也有表达，特异性不如cTnI。cTnI更适合用于一些特殊情况下心肌梗死的诊断：如围手术期、终末肾衰、骨骼肌外伤、横纹肌溶解症、溶血等[3]。Mclaurin等[10]研究了服用可卡因引起急性胸痛的患者，发现大部分患者心电图异常，少数CK-MB升高，而cTnI、 cTnT在正常范围内，临床上也未发生急性心肌梗死。分析胸痛的原因可能为可卡因导致胸部骨骼肌损伤或短暂的冠脉痉挛。Martin等[11]经临床研究发现，在肾功能衰竭伴有心肌损伤的患者中，CK-MB的诊断特异性是56%，cTnI则是100%。另一项研究发现肾功能不全的患者CK、CK-MB、cTnI大多正常，而部分病人cTnT升高，这可能是由于再生的骨骼肌表达了cTnT。故对于肾功能不全的患者，cTnI比cTnT更特异[1]。
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然而cTnI也有一定局限性：(1)FDA认证的几种测定cTnI的方法没有标准化，不同方法cTnI的绝对值可相差3～4倍[1]，这一点不如cTnT，后者的试剂由同一家公司生产，有单一的测定标准；(2)在心梗早期(0～6 h)内，其敏感度仅25%，不及肌红蛋白，后者敏感度为50%[1]。故而有人认为cTnI联合肌红蛋白可以可靠地诊断急性心肌梗死，并在治疗中监测心肌损伤情况[8]。(3)由于cTnI 较长的半衰期，不适合用于诊断再梗塞。(4)也有试验发现cTnI在一些非冠心病的其他疾病时升高，包括：肌肉相关疾病、中枢神经系统疾病、艾滋病、败血症、心脏病(主要为非缺血的扩张性心肌病)、系统性红斑狼疮等。但这些疾病中cTnI升高不明显(2.0±1.9)ng/ml，如临界正常值升至3.5 ng/ml，阳性预测值可达93%[12]。因此，用cTnI诊断急性冠脉综合征时也应谨慎，特别是当cTnI升高幅度较小并缺乏典型表现的时候。
3.cTnI与不稳定心绞痛
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不稳定心绞痛是冠心病的一个特殊类型，其死亡率介于稳定心绞痛和Q波心梗之间。尸检发现不稳定心绞痛患者罪犯血管内有不同程度的血栓形成，心肌内亦有微小梗塞形成。
Galvani等[13]的一项前瞻性研究观察了91例不稳定心绞痛病人，CK、CK-MB不高，但心电图有客观缺血证据。随访30天，cTnI正常和cTnI升高两组心脏事件(包括心原性死亡、非致死性心梗)的发生率分别为5.8%、27.3%(P<0.02)。多元回归分析显示T波倒置及cTnI>3.1 ng/ml是独立的心脏事件的预测因子。随访1年，cTnI升高组中68%未发生心脏事件，而cTnI正常组中90%未发生心脏事件(P<0.01)。因此CK-MB不高而cTnI升高提示可能有灶性心肌损害，预示发生心脏事件的风险增加，对此类患者应采取积极的治疗措施[14]。
另一项试验选择106例病人，74例最终诊断为不稳定心绞痛，比较他们cTnI和cTnT的变化。入院时cTnT升高的患者多于cTnI升高者(72%对44%，P=0.176)。30天内，cTnI升高组与cTnI正常组心脏事件的发生率分别为27.7%和5.3%(P=0.02)，对于cTnT此二值分别为17%和8.5%(P=0.2)。但在cTnI升高和cTnT升高两个高危组中心脏事件的发生率无统计学差异。结论是cTnI和cTnT均可敏感地诊断小面积心肌损伤并判断预后，二者比较，cTnT 升高早于cTnI，但cTnI对预后的预测值高于cTnT[18]。这两者在临床上的区别还有待进一步的大规模临床研究。
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4.cTnI与冠脉病变
关于这方面的研究不多。Benamer等[15]选择100例不稳定心绞痛病人，CK、CK-MB均正常，入院即刻、12 h、24 h取血测cTnI，并行冠脉造影检查。综合分析显示入院24小时内cTnI升高(>0.4 ng/ml)是严重冠脉病变(high-risk angiographic anatomy, HRAA)独立的预测因子。其中HRAA定义为罪犯血管内有阻塞(TIMI分级0-1级)、C型病变和(或)罪犯血管内可见血栓。这可部分解释cTnI与预后负相关的原因。另一项研究也发现，不稳定心绞痛患者(CK正常)分为cTnI>0.6 ng/ml与cTnI<0.6 ng/ml两组，冠脉造影检查前者比后者更多见C型病变、左主干病变，且平均管腔狭窄程度也较后者为重[16]。因此，根据cTnI可对不稳定心绞痛病人进行分类，筛选出冠脉病变严重的高危患者，有利于指导进一步治疗。
结论
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心肌肌钙蛋白I(cTnI )因具有较高的敏感度及心肌特异性，优越性超过CK、CK-MB、LDH、AST等传统心肌酶，已越来越多地应用于临床，不仅用于诊断冠心病，其数值还预示患者的预后情况，为医生制定治疗方案提供依据。但是cTnI与cTnT在冠心病诊断中的区别以及cTnI与冠脉病变程度的相关关系，目前研究不多，尚有待于进一步的探讨。
参 考 文 献
1，Falahati A, Sharkey SW, Christensen D. Implementation of serum cardiac troponin I as marker for detection of acute myocardial infarction. Am Heart J, 1999,137:332-337.
2，Bhagavan NV, Goldstein AP, Honda SA, et al. Role of cardiac troponin I in the evaluation of myocardial injury. J Clin Lab Anal, 1998,12:276-279.
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3，Stevanovich CA, Katus HA. Are cardiac troponins reliable serodiagnostic markers of cardiac ischemia in end-stage renal disease? Nephrol Dial Transplant, 1996,11:941-944.
4，Martins JT, Li DJ, Baskin LB. Comparison of cardiac troponin I and lactate dehydrogenase isoenzymes for the late diagnosis of myocardial injury. Am J Clin Pathol, 1996,106:705-708.
5，Bodor GS, Poter S, Landt Y. The development of monoclonal antibodies and an assay for cardiac troponin I with preliminary results in suspected myocardial infarction. Clin Chem, 1992,11:2203-2214.
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6，Wu AH. A comparison of cardiac troponin T and cardiac troponin I in patients with acute coronary syndromes. Coron Artery Dis, 1999,10:69-74.
7，Hamm CW, Goldmann BU, Heeschen C. Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for cardiac troponin T or troponin I. N Eng J Med, 1997,337:1648-1653.
8，Zaninotto M, Altinier S, Lanchin M. Fluoroenzy-mometric method to measure cardiac troponin I in sera of patients with myocardial infarction. Clin Chem, 1996,42:1460-1466.
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9，Bertinchant JP, Larue C, Pernel I. Release kinetics of serum cardiac troponin I in ischemic myocardial injury. Clin Biochem, 1996,29:587-594.
10，McLaurin M, Apple FS, Henry TD, et al. Cardiac troponin I and T concentrations in patients with cocaine associated chest pain. Ann Clin Biochem, 1996,33:183-186.
11，Martin GS, Becker BN, Schulman G. Cardiac troponin I accurately predicts myocardial injury in renal failure. Nephrol Dial Tramplant, 1998,13:1709-1712.
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12，Khan IA, Tun A, Wattanasauwan N, et al. Elevation of serum cardic troponin I in noncardiac and diseases other than acute coronary syndromes. Am J Emerg Med, 1999,17:225-229.
13，Galvani M, Ottani, Ferrini D. Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina. Circulation, 1997,95:2053-2059.
14，Tanasijevic MJ, Cannon CP, Antman EM. The role of cardiac troponin I (cTnI) in risk stratification of patients with unstable coronary artery diaease. Clin Cardiol, 1999,22:13-16.
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15，Benamer H, Steg PG, Benessiano J. Elevated cardiac troponin I predicts a high-risk angiographic anatomy of the culprit lesion in unstable angina. Am Heart J, 1999,137:815-820.
16，Janorkar S, Koning R, Eltchaninoff H, et al. Relation between serum cardiac troponin I values and severity of clinical, electrocardiographic and quantitative angiographic features in unstable angina. Indian Heart J, 1999,51:31-34.
(收稿:2000-03-09), 百拇医药