心肌梗死的实验室诊断进展:心肌损伤标志物
作者:王太重 崔敏 王文武 刘泽金
单位:亚洲心脏病医院 430022
关键词:
中国介入心脏病学杂志000328 心肌梗死(myocardial infarction,MI)的实验室诊断问题本质上就是心肌损伤的生化标志物的问题。
WHO推荐的AMI诊断标准包括三个方面:病史与症状、ECG表现和生化标志物。生化标志物在MI的诊断中占有重要的地位。Wu指出生化标志物在心肌缺血性疾病的诊断中的作用至少有以下几个方面:①早期诊断AMI,为及早制定治疗方案提供依据;②不稳定性心绞痛病人危险性分层;③溶栓治疗冠状动脉再灌注的判断;④冠状动脉旁路移植术(CABG)、PTCA围手术期心肌损伤的监测;⑤心绞痛患者,尤其是不稳定性心绞痛患者预后判断[1]。
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IFCC的心肌损伤标志物标准化委员会(C-SMCD)指出心肌损伤理想的标志物(MI Marker)应是:①在心肌中以高浓度出现,在其他组织中不出现,或在病理情况下只以微量出现;②在心肌损伤后迅速释放;③其释放量与心肌损伤的范围直接呈比例;④在血浆中可持续几个小时,以提供常规诊断的时间窗口[2]。
选择能早期诊断心肌梗死的生化标志物是检验医学的一项重要工作,这是因为不少研究都指出溶栓治疗的疗效和进行治疗时间的迟早密切相关。如果检验工作者能够找出一些更有效的心肌损伤早期生化标志物,无疑会给临床以莫大的帮助。以下从现在和未来两个方面介绍MI Marker。
一、传统MI Marker再认识
传统MI Marker见表1。现在认为AST、总LD活力、LD同工酶和总CK活力测定,用于早期诊断MI这个目的被认为是过时的,因为AST、LDH、CK及LDH1的组织特异性较差,而且在血清中出现的时间较晚。
, 百拇医药
表1 目前应用的心肌损伤标志物 MI Marker
发病后达诊断
水平时间(h)
达峰值时间
(h)
恢复到正常
水平时间(h)
m-AST/s-AST
2.9±1.6
36
180
CK
, 百拇医药
3~8
10~36
18~30
CK-MB
3~8
9~36
72~96
CK-MB亚型
1~4
4~8
12~24
LDH
8~18
, 百拇医药
24~72
164~240
LDH1
8~18
24~72
164~240
Myoglobin
0.5~2
5~12
18~30
cTnI
3~6
10~20
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120~148
cTnT
3~6
10~24
240~360
80年代出现的CK-MB一度被认为是AMI诊断的“金标准”,CK-MB和LDH1都曾被认为是心肌特异的。目前的研究证明,CK-MB和LDH1并非心肌特异,因为在骨骼肌损伤修复期,分化较差骨骼肌亦可大量表达CK-MB、LDH1[3]。
90年代以来,肌红蛋白(myoglobin),肌钙蛋白T(cTnT),肌钙蛋白I(cInI)相继出现,成为目前优秀的MI Marker, 被临床广泛应用。据报道Myoglobin可在胸痛发作后1 h即可在血清中出现,然而其组织特异性差,在骨骼肌损伤时也可大量释放入血。Myoglobin作为MI Marker的另一个缺点是诊断窗口期短,它在MI发生后4 h即回复到正常水平[4]。cTnT和cTnI是心肌钙蛋白的亚单位,具有高度的特异性,在MI发作的早期(3~6 h)即可在血清中出现,而且持续时间较CK-MB长,因此,被认为是较CK-MB更优秀的MI Marker。不少研究者发现,cTnT在肾功能衰竭、肺部疾病、骨骼肌损伤时也升高[5,6]。因此,从早期诊断、灵敏度、特异性和诊断时间窗口四个方面考虑,cTnI是目前效率最高的MI Marker。
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二、MI Marker进展
以往寻找心肌损伤的生化标志物工作,往往集中在寻找由于心肌坏死后,释放出来的心脏特异的酶或蛋白质。但是坏死病变不是患病后立即出现的,在坏死出现前先经过一个可逆的缺氧阶段,所以如果只注意检查坏死损伤所释放的物质,很难在发病后短时间内发现心肌损伤释放的物质。
冠状动脉心脏病的发展有两个阶段,第一个阶段是动脉粥样斑块的形成,第二阶段则是由于斑块破裂引起一系列病变,最终形成冠状动脉血栓。一旦血栓形成,冠状动脉血流受限可能引起心肌缺血,出现心肌梗死[1]。表2列出了近期研究的可能的MI Marker。表2 正在研究的可能的心肌损伤标志物 MI Marker
分子量(KDt)
临床意义
Alpha-actin
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43
检测微小心肌损伤
GPBB
188
心肌缺血的早期
FABP
15
心肌缺血的早期,判断再灌注
TpP
300
血栓形成的早期
P-Selection
140
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血栓形成的早期
CRP
130
判断CHD病变是否仍在进展
表2中大部分标志物都出现在目前公认心肌坏死标志物之前。其中有一部分可能为冠心病早期诊断指标。
1.心肌坏死标志物:除了cTnT和cTnI之外,最近较受关注的是肌动蛋白(alpha-actin)。alpha-action是细丝的结构蛋白,分子量43?000 Dt,其特点是心肌含量很高,有希望能查出微小的心肌损伤。alpha-actin在胸痛发作后约1 h即升高,并持续180 h。Alpha-actin在血中的变化呈双峰特征,第一峰在1 h(112 mg/L),第二峰出现在第50 h(82 mg/L)。AMI血中alpha-actin平均浓度为40 mg/L,大约是正常者的四倍。初步的应用显示有一定的前景,在29例不稳定性心绞痛患者中,有19例血中alpha-actin升高,70例AMI患者血中alpha-actin阳性率为95%[7,8]。
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2.心肌缺血指标:目前研究较多的有糖原磷酸化酶同工酶BB(aPBB)、脂肪酸结合蛋白(FABP)等。冠状动脉血栓形成将引起相应组织的缺氧损伤。在开始阶段此损伤是可逆的,如出现再灌注,损伤组织可以恢复正常,但如无再灌注,组织产生不可逆损伤,大分子的酶和蛋白质释放入血。所以如能早期查出缺血指标,无疑有重要意义。
糖原磷酸化酶同工酶BB:糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase,GP)是糖原分解的一种关键酶,它在调节碳水化合物代谢方面起有重要作用。GP的生理作用是为肌肉收缩所需要的能量供应提供燃料。
在心肌细胞中,GP同糖原和肌浆网状物结合,形成一种巨分子复合物——肌浆网状物糖原分解复合物。GP同这种复合物结合的程度主要取决于心肌的代谢状况,当组织缺氧时,GP由一种微粒、结构上结合型转变成可溶性的胞浆型。
GP的生理型是二聚体,它由两个相同的亚单位组成。在人类组织中已报道有三种不同的GP同工酶:GPBB(脑)、GPBM(肌肉)和GPLL(肝)。GPBB只存在于心脏与脑。
, 百拇医药
据Mair报告,在大多数AMI患者中,GPBB增加在胸痛发作后1和4 h之间升高,峰值通常在CK、CK-MB或心肌肌钙蛋白T(cTnT)之前,在AMI发作后1~2天内返回到参考值内。对于AMI的早期,GPBB可能是一个很重要的生化标志物。在AMI发作后前4 h,其敏感度明显优于肌红蛋白、CK-MB、总CK活力和cTnT。GPBB的敏感度是77%,CK-MB和肌红蛋白是47%,cTnT是40%,总CK活力是20%。在心源性胸痛患者中,GPBB的特异性与CK-MB相同[3,9,10]。
脂肪酸结合蛋白:脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding protein,FABP)属于细胞内小的疏水基配体结合蛋白家族,它可以结合长链未酯化的脂肪酸。在体内,FABP涉及脂肪酸的吸收、转运和代谢。
FABP是一种低分子量的胞浆蛋白,分子量约15?000 Dt,是重要的细胞内脂肪酸载体蛋白。它在心脏及某些骨骼肌中含量丰富,心脏和骨骼肌中含有相同类型的FABP,但是在心肌中它的含量比骨骼肌中要高几倍。每克湿重心肌含FABP约(0.52±0.06)mg。而每克湿骨骼肌含FABP仅0.14 mg[11]。
, 百拇医药
从人心肌中纯化的FABP,已制备出单克隆抗体,建立了非竞争Sandwich ELISA法测定组织和血浆中的FABP浓度。Glatz等[12]报告健康人血浆FABP水平为:(2.1±1.1)μg/L,上限(鉴别值)为5 μg/L。
FABP是新推荐的AMI的血浆生化标志物,其血浆动力学同肌红蛋白相似。AMI后3 h内发现其血浆浓度升高,通常12~24 h内返回到正常,这就使得FABP对早期评价或排除AMI成为一个有用的生化标志物。Glatz等[12]报告83例AMI患者,在住院期间作了一系列检查,结果显示:对AMI的诊断灵敏度,FABP为78%,myoglobin为53%,CK-MB为57%。此外,myoglobin和CK-MB活性增加的患者,99%也表现有FABP浓度增加。FABP还可以用作判断围手术期心肌损伤的指标。Suzuki等[13]发现FABP在心肌再灌注后60 min内立即出现高峰,远在CK-MB和cTnT之前。
, 百拇医药
心肌型FABP和myoglobin是低分子量胞浆型蛋白质,不仅存在于心肌中,也存在于骨骼肌中。人类心肌中Mb的含量比骨骼肌低,而心肌中FABP的含量比骨骼肌高。
3.血栓形成标志物
(1)血栓前体蛋白(thrombus precursor protein,TpP):AMI的主要病理变化是血栓形成,如果在冠心病(CHD)患者血中查出形成栓塞的各种因子活动度增高,无疑有助于CHD的诊断和治疗。反之如果没有任何变化能说明患者存在着活跃的血栓病变。则几乎可能排除AMI的诊断。TpP是血凝过程中一个重要产物,血栓形成时不可避免会升高。初步对21例发病6 h内的AMI患者进行测定,TpP都出现升高。另一作者研究了18名不稳定心绞痛病患者,有TpP升高的患者都随后发展为AMI[14,15]。
TpP测定缺点是特异性较差,除AMI外还见于其他栓塞疾病,如深部静脉栓塞、肺梗塞和脑血管意外等。
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(2)P-选择素(p-Selectin):血小板聚集在血栓的形成中起重要作用,在激动剂二磷酸腺苷、凝血酶或花生四烯酸等作用下,促使血小板附着在血管壁,随后通过血小板膜糖原Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原结合,促使血小板相互聚集。在这一过程中有一种物质即CMP-140或者P-选择素,它来自血小板的α颗粒和内皮细胞中的W-P体。其作用为活化血小板和白细胞粘附,促进血栓的固化[20,21]。因此选择素被分泌入血可看成血小板被活化,存在血栓病的一个较好指标。
测定P-选择素的临床价值在于了解患者血小板在疾病过程中的作用,特别在考虑是否选用抗血小板药物治疗时以及判断这些治疗疗效时。P-选择测定价值更大。
4.脂质斑块破裂的标志物
Pietila等[7]发现AMI患者血清中C反应蛋白(CRP)显著升高,其升高程度和梗死面积大小相关。不稳定心绞痛患者CRP阳性率高低和患者并发症和猝死率相关[18]。除CRP急性反应相蛋白外,还有纤维蛋白原在AMI也升高。
, 百拇医药
CRP还被认为是一个独立的心绞痛尤其是不稳定性心绞痛的预后指标。在266例不稳定性心绞痛患者中,有93例CRP升高。93例中的42例(42%)随后都发生了AMI,而在173例CRP不升高的患者中,只有1例发生了AMI。
CRR的最大缺点是特异性较差,它们的升高还见于其他感染、损伤和肿瘤等多种病变。
CHD时测CRR的价值在于,其升高往往说明CHD的病变仍在发展之中,临床医师要加以注意,采取相应的治疗措施。 参 考 文 献
1,Wu AHB, McCord RG. New Biochemical Marker for Heart Disease. Totowa: Human Press, 1998,281-294.
2,Panteghini M. IFCC Committee on standardization of markers of cardiac damage: premises and project presentation. International federation of clinical chemistry and laboratory medicine. Clin Chem Lab Med, 1998,36:887-893.
, 百拇医药
3,Mair J. Glycogen phosphorylase isoenzyme BB to diagnose ischaemic myocardial damage. Clin Chim Acta, 1998,272:79-86.
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5,Rifai N, Douglas PS. Cardiac troponin T and I, echocardiographic [correction of electrocardiographic] wall motion analyses, and ejection fractions in athletes participating in the Hawaii Ironman Triathlon. Am J Cardiol, 1999,83:1085-1089.
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19,de Winter RJ, Bholasingh R. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocrdial infarction. Cardiovasc Res, 1999,42:240-245.
(收稿:2000-03-05), http://www.100md.com
单位:亚洲心脏病医院 430022
关键词:
中国介入心脏病学杂志000328 心肌梗死(myocardial infarction,MI)的实验室诊断问题本质上就是心肌损伤的生化标志物的问题。
WHO推荐的AMI诊断标准包括三个方面:病史与症状、ECG表现和生化标志物。生化标志物在MI的诊断中占有重要的地位。Wu指出生化标志物在心肌缺血性疾病的诊断中的作用至少有以下几个方面:①早期诊断AMI,为及早制定治疗方案提供依据;②不稳定性心绞痛病人危险性分层;③溶栓治疗冠状动脉再灌注的判断;④冠状动脉旁路移植术(CABG)、PTCA围手术期心肌损伤的监测;⑤心绞痛患者,尤其是不稳定性心绞痛患者预后判断[1]。
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IFCC的心肌损伤标志物标准化委员会(C-SMCD)指出心肌损伤理想的标志物(MI Marker)应是:①在心肌中以高浓度出现,在其他组织中不出现,或在病理情况下只以微量出现;②在心肌损伤后迅速释放;③其释放量与心肌损伤的范围直接呈比例;④在血浆中可持续几个小时,以提供常规诊断的时间窗口[2]。
选择能早期诊断心肌梗死的生化标志物是检验医学的一项重要工作,这是因为不少研究都指出溶栓治疗的疗效和进行治疗时间的迟早密切相关。如果检验工作者能够找出一些更有效的心肌损伤早期生化标志物,无疑会给临床以莫大的帮助。以下从现在和未来两个方面介绍MI Marker。
一、传统MI Marker再认识
传统MI Marker见表1。现在认为AST、总LD活力、LD同工酶和总CK活力测定,用于早期诊断MI这个目的被认为是过时的,因为AST、LDH、CK及LDH1的组织特异性较差,而且在血清中出现的时间较晚。
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表1 目前应用的心肌损伤标志物 MI Marker
发病后达诊断
水平时间(h)
达峰值时间
(h)
恢复到正常
水平时间(h)
m-AST/s-AST
2.9±1.6
36
180
CK
, 百拇医药
3~8
10~36
18~30
CK-MB
3~8
9~36
72~96
CK-MB亚型
1~4
4~8
12~24
LDH
8~18
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24~72
164~240
LDH1
8~18
24~72
164~240
Myoglobin
0.5~2
5~12
18~30
cTnI
3~6
10~20
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120~148
cTnT
3~6
10~24
240~360
80年代出现的CK-MB一度被认为是AMI诊断的“金标准”,CK-MB和LDH1都曾被认为是心肌特异的。目前的研究证明,CK-MB和LDH1并非心肌特异,因为在骨骼肌损伤修复期,分化较差骨骼肌亦可大量表达CK-MB、LDH1[3]。
90年代以来,肌红蛋白(myoglobin),肌钙蛋白T(cTnT),肌钙蛋白I(cInI)相继出现,成为目前优秀的MI Marker, 被临床广泛应用。据报道Myoglobin可在胸痛发作后1 h即可在血清中出现,然而其组织特异性差,在骨骼肌损伤时也可大量释放入血。Myoglobin作为MI Marker的另一个缺点是诊断窗口期短,它在MI发生后4 h即回复到正常水平[4]。cTnT和cTnI是心肌钙蛋白的亚单位,具有高度的特异性,在MI发作的早期(3~6 h)即可在血清中出现,而且持续时间较CK-MB长,因此,被认为是较CK-MB更优秀的MI Marker。不少研究者发现,cTnT在肾功能衰竭、肺部疾病、骨骼肌损伤时也升高[5,6]。因此,从早期诊断、灵敏度、特异性和诊断时间窗口四个方面考虑,cTnI是目前效率最高的MI Marker。
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二、MI Marker进展
以往寻找心肌损伤的生化标志物工作,往往集中在寻找由于心肌坏死后,释放出来的心脏特异的酶或蛋白质。但是坏死病变不是患病后立即出现的,在坏死出现前先经过一个可逆的缺氧阶段,所以如果只注意检查坏死损伤所释放的物质,很难在发病后短时间内发现心肌损伤释放的物质。
冠状动脉心脏病的发展有两个阶段,第一个阶段是动脉粥样斑块的形成,第二阶段则是由于斑块破裂引起一系列病变,最终形成冠状动脉血栓。一旦血栓形成,冠状动脉血流受限可能引起心肌缺血,出现心肌梗死[1]。表2列出了近期研究的可能的MI Marker。表2 正在研究的可能的心肌损伤标志物 MI Marker
分子量(KDt)
临床意义
Alpha-actin
, 百拇医药
43
检测微小心肌损伤
GPBB
188
心肌缺血的早期
FABP
15
心肌缺血的早期,判断再灌注
TpP
300
血栓形成的早期
P-Selection
140
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血栓形成的早期
CRP
130
判断CHD病变是否仍在进展
表2中大部分标志物都出现在目前公认心肌坏死标志物之前。其中有一部分可能为冠心病早期诊断指标。
1.心肌坏死标志物:除了cTnT和cTnI之外,最近较受关注的是肌动蛋白(alpha-actin)。alpha-action是细丝的结构蛋白,分子量43?000 Dt,其特点是心肌含量很高,有希望能查出微小的心肌损伤。alpha-actin在胸痛发作后约1 h即升高,并持续180 h。Alpha-actin在血中的变化呈双峰特征,第一峰在1 h(112 mg/L),第二峰出现在第50 h(82 mg/L)。AMI血中alpha-actin平均浓度为40 mg/L,大约是正常者的四倍。初步的应用显示有一定的前景,在29例不稳定性心绞痛患者中,有19例血中alpha-actin升高,70例AMI患者血中alpha-actin阳性率为95%[7,8]。
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2.心肌缺血指标:目前研究较多的有糖原磷酸化酶同工酶BB(aPBB)、脂肪酸结合蛋白(FABP)等。冠状动脉血栓形成将引起相应组织的缺氧损伤。在开始阶段此损伤是可逆的,如出现再灌注,损伤组织可以恢复正常,但如无再灌注,组织产生不可逆损伤,大分子的酶和蛋白质释放入血。所以如能早期查出缺血指标,无疑有重要意义。
糖原磷酸化酶同工酶BB:糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase,GP)是糖原分解的一种关键酶,它在调节碳水化合物代谢方面起有重要作用。GP的生理作用是为肌肉收缩所需要的能量供应提供燃料。
在心肌细胞中,GP同糖原和肌浆网状物结合,形成一种巨分子复合物——肌浆网状物糖原分解复合物。GP同这种复合物结合的程度主要取决于心肌的代谢状况,当组织缺氧时,GP由一种微粒、结构上结合型转变成可溶性的胞浆型。
GP的生理型是二聚体,它由两个相同的亚单位组成。在人类组织中已报道有三种不同的GP同工酶:GPBB(脑)、GPBM(肌肉)和GPLL(肝)。GPBB只存在于心脏与脑。
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据Mair报告,在大多数AMI患者中,GPBB增加在胸痛发作后1和4 h之间升高,峰值通常在CK、CK-MB或心肌肌钙蛋白T(cTnT)之前,在AMI发作后1~2天内返回到参考值内。对于AMI的早期,GPBB可能是一个很重要的生化标志物。在AMI发作后前4 h,其敏感度明显优于肌红蛋白、CK-MB、总CK活力和cTnT。GPBB的敏感度是77%,CK-MB和肌红蛋白是47%,cTnT是40%,总CK活力是20%。在心源性胸痛患者中,GPBB的特异性与CK-MB相同[3,9,10]。
脂肪酸结合蛋白:脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding protein,FABP)属于细胞内小的疏水基配体结合蛋白家族,它可以结合长链未酯化的脂肪酸。在体内,FABP涉及脂肪酸的吸收、转运和代谢。
FABP是一种低分子量的胞浆蛋白,分子量约15?000 Dt,是重要的细胞内脂肪酸载体蛋白。它在心脏及某些骨骼肌中含量丰富,心脏和骨骼肌中含有相同类型的FABP,但是在心肌中它的含量比骨骼肌中要高几倍。每克湿重心肌含FABP约(0.52±0.06)mg。而每克湿骨骼肌含FABP仅0.14 mg[11]。
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从人心肌中纯化的FABP,已制备出单克隆抗体,建立了非竞争Sandwich ELISA法测定组织和血浆中的FABP浓度。Glatz等[12]报告健康人血浆FABP水平为:(2.1±1.1)μg/L,上限(鉴别值)为5 μg/L。
FABP是新推荐的AMI的血浆生化标志物,其血浆动力学同肌红蛋白相似。AMI后3 h内发现其血浆浓度升高,通常12~24 h内返回到正常,这就使得FABP对早期评价或排除AMI成为一个有用的生化标志物。Glatz等[12]报告83例AMI患者,在住院期间作了一系列检查,结果显示:对AMI的诊断灵敏度,FABP为78%,myoglobin为53%,CK-MB为57%。此外,myoglobin和CK-MB活性增加的患者,99%也表现有FABP浓度增加。FABP还可以用作判断围手术期心肌损伤的指标。Suzuki等[13]发现FABP在心肌再灌注后60 min内立即出现高峰,远在CK-MB和cTnT之前。
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心肌型FABP和myoglobin是低分子量胞浆型蛋白质,不仅存在于心肌中,也存在于骨骼肌中。人类心肌中Mb的含量比骨骼肌低,而心肌中FABP的含量比骨骼肌高。
3.血栓形成标志物
(1)血栓前体蛋白(thrombus precursor protein,TpP):AMI的主要病理变化是血栓形成,如果在冠心病(CHD)患者血中查出形成栓塞的各种因子活动度增高,无疑有助于CHD的诊断和治疗。反之如果没有任何变化能说明患者存在着活跃的血栓病变。则几乎可能排除AMI的诊断。TpP是血凝过程中一个重要产物,血栓形成时不可避免会升高。初步对21例发病6 h内的AMI患者进行测定,TpP都出现升高。另一作者研究了18名不稳定心绞痛病患者,有TpP升高的患者都随后发展为AMI[14,15]。
TpP测定缺点是特异性较差,除AMI外还见于其他栓塞疾病,如深部静脉栓塞、肺梗塞和脑血管意外等。
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(2)P-选择素(p-Selectin):血小板聚集在血栓的形成中起重要作用,在激动剂二磷酸腺苷、凝血酶或花生四烯酸等作用下,促使血小板附着在血管壁,随后通过血小板膜糖原Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原结合,促使血小板相互聚集。在这一过程中有一种物质即CMP-140或者P-选择素,它来自血小板的α颗粒和内皮细胞中的W-P体。其作用为活化血小板和白细胞粘附,促进血栓的固化[20,21]。因此选择素被分泌入血可看成血小板被活化,存在血栓病的一个较好指标。
测定P-选择素的临床价值在于了解患者血小板在疾病过程中的作用,特别在考虑是否选用抗血小板药物治疗时以及判断这些治疗疗效时。P-选择测定价值更大。
4.脂质斑块破裂的标志物
Pietila等[7]发现AMI患者血清中C反应蛋白(CRP)显著升高,其升高程度和梗死面积大小相关。不稳定心绞痛患者CRP阳性率高低和患者并发症和猝死率相关[18]。除CRP急性反应相蛋白外,还有纤维蛋白原在AMI也升高。
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CRP还被认为是一个独立的心绞痛尤其是不稳定性心绞痛的预后指标。在266例不稳定性心绞痛患者中,有93例CRP升高。93例中的42例(42%)随后都发生了AMI,而在173例CRP不升高的患者中,只有1例发生了AMI。
CRR的最大缺点是特异性较差,它们的升高还见于其他感染、损伤和肿瘤等多种病变。
CHD时测CRR的价值在于,其升高往往说明CHD的病变仍在发展之中,临床医师要加以注意,采取相应的治疗措施。 参 考 文 献
1,Wu AHB, McCord RG. New Biochemical Marker for Heart Disease. Totowa: Human Press, 1998,281-294.
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(收稿:2000-03-05), http://www.100md.com