雷诺现象在系统性红斑狼疮中的临床意义
作者：刘湘源 林俊 黄烽 黄次波
单位：刘湘源(100853 北京，解放军总医院风湿科)；林俊(云南省人民医院 风湿免疫科)；黄烽(100853 北京，解放军总医院风湿科)；黄次波(100853 北京，解放军总医院风湿科)
关键词：
中华风湿病学杂志000316 雷诺现象(RP)是指发作性血管痉挛导致的肢体末端皮肤颜色改变及感觉异常的症状。它是结 缔组织病(CTD)如系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症等较常见的临床表现。为探讨雷诺现 象在SLE中的临床意义，我们对近4年在我院住院的42例伴RP的SLE患者进行了分析，并与116 例无RP的SLE患者进行对照，现分析如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择：1995年5月至1999年6月在我院住院的SLE患者共158例，其中伴RP者42例， 无RP者(对照组)116例。
, http://www.100md.com
1.2 诊断标准：①所有病例诊断均符合美国风湿病协会1982年关于SLE的诊断标准。②RP 诊断根据患者自述和医生观察的结果。③肾炎的诊断根据24 h尿蛋白定量≥0.5 g或肾穿刺 检查结果。神经系统受累根据患者出现神经、精神症状而又排除感染、药物、高血压、糖尿 病和尿毒症等因素所致。血液系统受累则根据白细胞(WBC)<4.0×109/L，血红蛋白(Hb) <100 g/L和/或血小板(PLT)<100×109/L，并无应用骨髓抑制性药物史。④肌炎/肌病 诊断根据患者有肌痛、肌无力表现，结合肌酶和肌电图检查异常。心脏受累根据有心电图异 常并除外原发性心脏病，肺动脉高压则根据1992年Langevizy等提出的诊断标准[1] 。
1.3 实验方法：抗核抗体(ANA)用间接免疫荧光法，抗双链DNA抗体(ds-DNA)用放射免疫法，抗Sm、RNP、SSA和SSB抗体用单向免疫扩散法。类风湿因子(RF)、C3和C4用特种蛋白检测仪检测。
, 百拇医药
1.4 随访：以门诊随诊、通信或电话方式进行随访。
1.5 统计学处理：正态分布的计量资料采用t检验，非正态分布的计量资料采用秩和 检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为显著性界值。
2 结果
2.1 一般情况：42例RP组患者中，女性40例，男性2例，发病年龄14～45岁，平均(28±9) 岁，发病年龄分布：<20岁7例，20～40岁29例，>40岁6例，病程2个月～17年，平均3.5 年。116例无RP组患者中，男性16例，女性100例，发病年龄5岁～56岁，发病年龄分布：<2 0岁35例，20～40岁64例，>40岁17例，平均(26±11)岁。病程1个月～23年，平均2.5年。 尽管RP组的女性与男性的比例更高，但两组间差异尚未达到显著性(P>0.05)。平均发 病年龄、发病高峰年龄及平均病程在两组间差异均无显著性(P均>0.05)。
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2.2 临床表现及实验室检查：见表1。RP组中，以RP为首发症状者有35.7%(15/42)。该组 出现脱发、肌炎/肌病、心脏受累和肺动脉高压的机率明显高于无RP组(P均<0.05或0 .01)。γ-球蛋白升高、ANA、抗RNP和抗Sm抗体的阳性率也明显高于无雷诺组(P均<0 .05或0.01)。而平均发病年龄、平均病程、关节痛(炎)、皮损、肾炎、神经系统受累、血液系统受累、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB抗体和RF的阳性率在两组间差异无显著性(P均>0.05)。
表1 有RP和无RP的SLE患者的临床资料比较 症状
雷诺现象组
非雷诺现象组
例数
%
例数
, 百拇医药
%
皮疹
33
78.6
99
85.3
关节痛(炎)
36
85.7
88
75.9
口腔溃疡
15
, 百拇医药
35.7
52
44.8
浆膜炎
19
45.2
42
36.2
神经系统受累
5
11.9
18
15.5
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肾受累
26
61.9
81
69.8
肌痛/肌炎
10
23.8
11
9.5
脱发
35
83.3
, 百拇医药
66
56.9**
肺动脉高压
9
21.4
2
1.7**
心脏受累
25
59.5
34
29.3**
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白细胞(<4×109/L)
20
47.6
53
45.7
血红蛋白(<100 g/L)
22
52.4
43
37.1
血小板(<100×109/L)
10
, 百拇医药
23.8
22
19.0
γ-球蛋白(>20%)
28
73.7(28/38)
49
50.5(49/97)*
抗核抗体(>1∶20)
36
87.8(36/41)
76
, 百拇医药
68.5(76/111)*
抗ds-DNA(>0.2)
25
69.4(25/36)
58
60.4(58/96)
抗SSA(+)
17
43.6(17/39)
55
52.9(55/104)
抗SSB(+)
, 百拇医药
3
7.7(3/39)
7
6.8 (7/103)
抗RNP(+)
28
70.0(28/40)
25
24.0(25/104)**
抗Sm(+)
14
35.0(14/40)
, http://www.100md.com
8
7.7(8/104) **
C3(<850 mg/L)
36
87.8(36/41)
85
82.5(85/103)
C4(<120 mg/L)
25
62.5(25/40)
54
54.0(54/100)
, 百拇医药
RF(>30 IU/L)
17
41.5(17/41)
27
25.7(27/105)
注：*P<0.05；**P<0.01
2.3 随访：共有125例患者进行了随访，其中有RP组34例，无RP组91例，包括 全部的11例肺动脉高压患者，平均随访(2.2±1.4)年。死亡3例，其中1例死于肺动脉高压 并发右心衰竭(有RP组)，另外2例分别死于并发结核感染和狼疮脑病。
3 讨论
本文两组患者在平均发病年龄、男女比例及平均病程差异均无显著性，提示两组资料的比较 具备可比性。
, 百拇医药
本文发现，有RP与无RP的SLE患者在临床上有许多差异，前者出现脱发、肌炎/肌病、心脏受 累和肺动脉高压均明显多于后者。这些结果与国外研究[2，3]结论一致。但我们未 观察到有RP的患者，出现皮损(特别是指和趾部位皮损)的机率更高[4]，以及成年 发病的SLE患者更有可能出现RP[5]。另外，我们还发现，有RP的患者，血清中出现 ANA、抗RNP和抗Sm抗体及γ-球蛋白升高的阳性率更高，这与文献[4]观察到的“ANA等免 疫学指标无明显差异”的结论不一致。
目前普遍认为，雷诺现象不仅可出现在肢体末端，而且也可出现在内脏血管，如心脏和肺脏 等，这可以解释有RP的患者更容易发生肺动脉高压。本文11例肺动脉高压患者中，有9例伴 有RP，说明肺小血管的反复痉挛可能是导致肺动脉高压的原因之一[4]。心脏的异 常也是如此，冠状血管反复痉挛可能也是造成心脏受累的原因之一。但同样含有丰富血管的 肾脏和神经系统为何受累的发生率无明显升高?其原因尚不清楚，推测有RP组的抗RNP抗体阳 性率较高是其原因之一。有报道认为，抗RNP抗体可能是一种保护性抗体，RNP抗体阳性者， 发生肾脏和神经系统受累的机率较低，而肌炎发生率较高[6，7]。因此，RP的出现 与肾脏和神经系统受累无关[4，7]。
, 百拇医药
雷诺现象可出现在许多疾病，其中在结缔组织病者高达47%～56.7%[8]。作为 最常见的结缔组织病之一的SLE，出现RP的机率也高达10%～45%[6，9，10](本 组患者为26.6%)。SLE出现RP的机制至今仍不清楚，Bunker等[11]认为可能与局部 的神经血管异常有关，他发现有雷诺现象的自身免疫性疾病患者的血循环中，对肢端皮肤微 血管具有强大血管收缩性能的内皮素-1水平明显升高，而微血管周围的末梢神经中对肢端 皮肤血管具有强大扩血管性能的降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，C GRP)明显减少。近来有报道[12]认为，狼疮患者的雷诺现象可能还与血循环中存在 的抗纤维蛋白结合性组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA )的抗体相关，该抗体与纤维蛋白结合性t-PA相结合，使t-PA活性降低，加上纤维蛋白溶 酶原抑制剂活性升高，使机体的纤溶活性下降，肢端或内脏的末梢血管内血液容易凝固，而 触发雷诺现象。
, 百拇医药
总之，雷诺现象对于SLE患者有较大的临床意义。尽管有RP的SLE患者发生肾炎、神经系统受 累及血液系统受累无明显升高，但并发肺动脉高压和心脏受累的发生率较高，且有更多的免 疫学异常。因肺动脉高压和心脏受累是SLE预后不良的指标之一[4]，本文便有1例 患者因肺动脉高压并发右心衰竭而死亡，因此RP也可作为狼疮预后不良的指标之一。对伴有 RP的SLE患者应注意心肺状态，及有无肺动脉高压，以便早期诊断和早期治疗。
参 考 文 献
1，Langevixzy P,Buskila D,Gladman DD,et al.HLA alleles in system ic sclerosis:association with pulmonary hyperension and outcome.Br J Rheumatol,1 992,31:609-613.
2，Wyseenbeek AJ,Leibovici L,Amit M,et al.Alopecia in systemic l upus erythematosus:relation to diseases manifestations.J Rheuma-tol,1991,18:118 5-1186.
, 百拇医药
3，Foote RA,Kimbrough SM,Stevens JC.Lupus myositis.Muscle Ne-rv e,1982,5:65-68.
4，Lavras-Costallat LT,Valente-Coimbra AM.Raynaud′s phenomeno n in systemic lupus erythematosus.Rev Rhum Engl Ed,1995,62:349-353.
5，Hashimoto H,Tsuda H,Hirano T,et al,Differences in clinical an d immunological findings of systemic lupus erythematosus related to age.J Rheuma tol,1987,14:497-501.
6，Cervera R,Khamashta MA,Font J,et al.Systemic lupus erythemato sus:clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1 000 patients.Medicine,1993,72:113-124.
, 百拇医药
7，Dimant J,Ginzler MS,Sterba G,et al.The clinical significance of Raynaud′s phenomenon in systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,1979,22 :815-819.
8，初洁秋，李春雯，高滨昌.雷诺征对结缔组织病的临床意义.中国中 西医结合风湿病杂志，1998，7：113-114.
9，Pistiner M,Wallace DJ,Nessim S,et al.Lupus erythematosus in t he 1980s:a survey of 570 patients.Semi Arthritis Rheum,1991,21,55-64.
10，Rothfield NF.Systemic lupus erythematosus:clinical and laboratory asp ects.In:McCarthy DJ,eds.Arthritis and allied condition.3rd ed.Philadelphia:Lea and Fiebiger,1989.1022-1047.
, 百拇医药
11，Bunker CB,Goldsmith PC,Leslie TA,et al.Calcitonin gene-related pepti de,endothelin-1,the cutaneous microvasculature and Raynaud′s phenomenon.Br J D ermatol,1996,134:399-406.
12，Salazar PM,de la Garcia-Torre I,Fritzler MJ,et al.Antibodies to fibr in -bound tissue-type plasminogen activator in systemic lupus erythematosus ar e associated with Raynaud′s phenomenon and thrombosis.Lupus,1996,5:275-278.
(收稿日期：1999-12-23), 百拇医药
单位：刘湘源(100853 北京，解放军总医院风湿科)；林俊(云南省人民医院 风湿免疫科)；黄烽(100853 北京，解放军总医院风湿科)；黄次波(100853 北京，解放军总医院风湿科)
关键词：
中华风湿病学杂志000316 雷诺现象(RP)是指发作性血管痉挛导致的肢体末端皮肤颜色改变及感觉异常的症状。它是结 缔组织病(CTD)如系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症等较常见的临床表现。为探讨雷诺现 象在SLE中的临床意义，我们对近4年在我院住院的42例伴RP的SLE患者进行了分析，并与116 例无RP的SLE患者进行对照，现分析如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择：1995年5月至1999年6月在我院住院的SLE患者共158例，其中伴RP者42例， 无RP者(对照组)116例。
, http://www.100md.com
1.2 诊断标准：①所有病例诊断均符合美国风湿病协会1982年关于SLE的诊断标准。②RP 诊断根据患者自述和医生观察的结果。③肾炎的诊断根据24 h尿蛋白定量≥0.5 g或肾穿刺 检查结果。神经系统受累根据患者出现神经、精神症状而又排除感染、药物、高血压、糖尿 病和尿毒症等因素所致。血液系统受累则根据白细胞(WBC)<4.0×109/L，血红蛋白(Hb) <100 g/L和/或血小板(PLT)<100×109/L，并无应用骨髓抑制性药物史。④肌炎/肌病 诊断根据患者有肌痛、肌无力表现，结合肌酶和肌电图检查异常。心脏受累根据有心电图异 常并除外原发性心脏病，肺动脉高压则根据1992年Langevizy等提出的诊断标准[1] 。
1.3 实验方法：抗核抗体(ANA)用间接免疫荧光法，抗双链DNA抗体(ds-DNA)用放射免疫法，抗Sm、RNP、SSA和SSB抗体用单向免疫扩散法。类风湿因子(RF)、C3和C4用特种蛋白检测仪检测。
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1.4 随访：以门诊随诊、通信或电话方式进行随访。
1.5 统计学处理：正态分布的计量资料采用t检验，非正态分布的计量资料采用秩和 检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为显著性界值。
2 结果
2.1 一般情况：42例RP组患者中，女性40例，男性2例，发病年龄14～45岁，平均(28±9) 岁，发病年龄分布：<20岁7例，20～40岁29例，>40岁6例，病程2个月～17年，平均3.5 年。116例无RP组患者中，男性16例，女性100例，发病年龄5岁～56岁，发病年龄分布：<2 0岁35例，20～40岁64例，>40岁17例，平均(26±11)岁。病程1个月～23年，平均2.5年。 尽管RP组的女性与男性的比例更高，但两组间差异尚未达到显著性(P>0.05)。平均发 病年龄、发病高峰年龄及平均病程在两组间差异均无显著性(P均>0.05)。
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2.2 临床表现及实验室检查：见表1。RP组中，以RP为首发症状者有35.7%(15/42)。该组 出现脱发、肌炎/肌病、心脏受累和肺动脉高压的机率明显高于无RP组(P均<0.05或0 .01)。γ-球蛋白升高、ANA、抗RNP和抗Sm抗体的阳性率也明显高于无雷诺组(P均<0 .05或0.01)。而平均发病年龄、平均病程、关节痛(炎)、皮损、肾炎、神经系统受累、血液系统受累、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB抗体和RF的阳性率在两组间差异无显著性(P均>0.05)。
表1 有RP和无RP的SLE患者的临床资料比较 症状
雷诺现象组
非雷诺现象组
例数
%
例数
, 百拇医药
%
皮疹
33
78.6
99
85.3
关节痛(炎)
36
85.7
88
75.9
口腔溃疡
15
, 百拇医药
35.7
52
44.8
浆膜炎
19
45.2
42
36.2
神经系统受累
5
11.9
18
15.5
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肾受累
26
61.9
81
69.8
肌痛/肌炎
10
23.8
11
9.5
脱发
35
83.3
, 百拇医药
66
56.9**
肺动脉高压
9
21.4
2
1.7**
心脏受累
25
59.5
34
29.3**
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白细胞(<4×109/L)
20
47.6
53
45.7
血红蛋白(<100 g/L)
22
52.4
43
37.1
血小板(<100×109/L)
10
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23.8
22
19.0
γ-球蛋白(>20%)
28
73.7(28/38)
49
50.5(49/97)*
抗核抗体(>1∶20)
36
87.8(36/41)
76
, 百拇医药
68.5(76/111)*
抗ds-DNA(>0.2)
25
69.4(25/36)
58
60.4(58/96)
抗SSA(+)
17
43.6(17/39)
55
52.9(55/104)
抗SSB(+)
, 百拇医药
3
7.7(3/39)
7
6.8 (7/103)
抗RNP(+)
28
70.0(28/40)
25
24.0(25/104)**
抗Sm(+)
14
35.0(14/40)
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8
7.7(8/104) **
C3(<850 mg/L)
36
87.8(36/41)
85
82.5(85/103)
C4(<120 mg/L)
25
62.5(25/40)
54
54.0(54/100)
, 百拇医药
RF(>30 IU/L)
17
41.5(17/41)
27
25.7(27/105)
注：*P<0.05；**P<0.01
2.3 随访：共有125例患者进行了随访，其中有RP组34例，无RP组91例，包括 全部的11例肺动脉高压患者，平均随访(2.2±1.4)年。死亡3例，其中1例死于肺动脉高压 并发右心衰竭(有RP组)，另外2例分别死于并发结核感染和狼疮脑病。
3 讨论
本文两组患者在平均发病年龄、男女比例及平均病程差异均无显著性，提示两组资料的比较 具备可比性。
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本文发现，有RP与无RP的SLE患者在临床上有许多差异，前者出现脱发、肌炎/肌病、心脏受 累和肺动脉高压均明显多于后者。这些结果与国外研究[2，3]结论一致。但我们未 观察到有RP的患者，出现皮损(特别是指和趾部位皮损)的机率更高[4]，以及成年 发病的SLE患者更有可能出现RP[5]。另外，我们还发现，有RP的患者，血清中出现 ANA、抗RNP和抗Sm抗体及γ-球蛋白升高的阳性率更高，这与文献[4]观察到的“ANA等免 疫学指标无明显差异”的结论不一致。
目前普遍认为，雷诺现象不仅可出现在肢体末端，而且也可出现在内脏血管，如心脏和肺脏 等，这可以解释有RP的患者更容易发生肺动脉高压。本文11例肺动脉高压患者中，有9例伴 有RP，说明肺小血管的反复痉挛可能是导致肺动脉高压的原因之一[4]。心脏的异 常也是如此，冠状血管反复痉挛可能也是造成心脏受累的原因之一。但同样含有丰富血管的 肾脏和神经系统为何受累的发生率无明显升高?其原因尚不清楚，推测有RP组的抗RNP抗体阳 性率较高是其原因之一。有报道认为，抗RNP抗体可能是一种保护性抗体，RNP抗体阳性者， 发生肾脏和神经系统受累的机率较低，而肌炎发生率较高[6，7]。因此，RP的出现 与肾脏和神经系统受累无关[4，7]。
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雷诺现象可出现在许多疾病，其中在结缔组织病者高达47%～56.7%[8]。作为 最常见的结缔组织病之一的SLE，出现RP的机率也高达10%～45%[6，9，10](本 组患者为26.6%)。SLE出现RP的机制至今仍不清楚，Bunker等[11]认为可能与局部 的神经血管异常有关，他发现有雷诺现象的自身免疫性疾病患者的血循环中，对肢端皮肤微 血管具有强大血管收缩性能的内皮素-1水平明显升高，而微血管周围的末梢神经中对肢端 皮肤血管具有强大扩血管性能的降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，C GRP)明显减少。近来有报道[12]认为，狼疮患者的雷诺现象可能还与血循环中存在 的抗纤维蛋白结合性组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA )的抗体相关，该抗体与纤维蛋白结合性t-PA相结合，使t-PA活性降低，加上纤维蛋白溶 酶原抑制剂活性升高，使机体的纤溶活性下降，肢端或内脏的末梢血管内血液容易凝固，而 触发雷诺现象。
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总之，雷诺现象对于SLE患者有较大的临床意义。尽管有RP的SLE患者发生肾炎、神经系统受 累及血液系统受累无明显升高，但并发肺动脉高压和心脏受累的发生率较高，且有更多的免 疫学异常。因肺动脉高压和心脏受累是SLE预后不良的指标之一[4]，本文便有1例 患者因肺动脉高压并发右心衰竭而死亡，因此RP也可作为狼疮预后不良的指标之一。对伴有 RP的SLE患者应注意心肺状态，及有无肺动脉高压，以便早期诊断和早期治疗。
参 考 文 献
1，Langevixzy P,Buskila D,Gladman DD,et al.HLA alleles in system ic sclerosis:association with pulmonary hyperension and outcome.Br J Rheumatol,1 992,31:609-613.
2，Wyseenbeek AJ,Leibovici L,Amit M,et al.Alopecia in systemic l upus erythematosus:relation to diseases manifestations.J Rheuma-tol,1991,18:118 5-1186.
, 百拇医药
3，Foote RA,Kimbrough SM,Stevens JC.Lupus myositis.Muscle Ne-rv e,1982,5:65-68.
4，Lavras-Costallat LT,Valente-Coimbra AM.Raynaud′s phenomeno n in systemic lupus erythematosus.Rev Rhum Engl Ed,1995,62:349-353.
5，Hashimoto H,Tsuda H,Hirano T,et al,Differences in clinical an d immunological findings of systemic lupus erythematosus related to age.J Rheuma tol,1987,14:497-501.
6，Cervera R,Khamashta MA,Font J,et al.Systemic lupus erythemato sus:clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1 000 patients.Medicine,1993,72:113-124.
, 百拇医药
7，Dimant J,Ginzler MS,Sterba G,et al.The clinical significance of Raynaud′s phenomenon in systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,1979,22 :815-819.
8，初洁秋，李春雯，高滨昌.雷诺征对结缔组织病的临床意义.中国中 西医结合风湿病杂志，1998，7：113-114.
9，Pistiner M,Wallace DJ,Nessim S,et al.Lupus erythematosus in t he 1980s:a survey of 570 patients.Semi Arthritis Rheum,1991,21,55-64.
10，Rothfield NF.Systemic lupus erythematosus:clinical and laboratory asp ects.In:McCarthy DJ,eds.Arthritis and allied condition.3rd ed.Philadelphia:Lea and Fiebiger,1989.1022-1047.
, 百拇医药
11，Bunker CB,Goldsmith PC,Leslie TA,et al.Calcitonin gene-related pepti de,endothelin-1,the cutaneous microvasculature and Raynaud′s phenomenon.Br J D ermatol,1996,134:399-406.
12，Salazar PM,de la Garcia-Torre I,Fritzler MJ,et al.Antibodies to fibr in -bound tissue-type plasminogen activator in systemic lupus erythematosus ar e associated with Raynaud′s phenomenon and thrombosis.Lupus,1996,5:275-278.
(收稿日期：1999-12-23), 百拇医药