抗高血压药－血管紧张素Ⅱ受体阻断剂依贝沙坦(Irbesartan)
作者：孙路路 潘启超
单位：孙路路(北京铁路总医院，北京 100038)；潘启超(中山医科大学肿瘤研究所，广州 510060)
关键词：依贝沙坦；高血压；肾素-血管紧张素系统
中国临床药理学杂志000318摘 要 在高血压的发病机制中肾素-血管紧张素系统(RAS)起着重要的作用，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂通过抑制此系统减少了使血管收缩的血管紧张素II的产生，但同时又可形成一些病人不能耐受的如咳嗽的副作用。血管紧张素-II受体拮抗剂是新一类的降压药，其直接阻滞血管紧张素-II的AT1受体，降压作用强，且不良反应低，病人耐受性好。本文对此类药物中的新品种依贝沙坦(Irbesartan)的临床前基础研究、健康志愿者体内进行的药效动力学和药代动力学研究，以及对轻、中度高血压的临床疗效和安全性进行了较全面的综述。
Irbesartan-antihypertensive Drug of Angiotension II Receptor Antagonist
, http://www.100md.com
SUN Lu -Lu
(Beijing General Railway Hospital, Beijing 100038)
PAN Qi-CHao
(Institute of Cancer, Zhongshan Medical University, Guangzhou 510060)
Abstract Renin-Angiotensin-System(RAS) exhibits a keen role in the pathogenesis of hypertension. Angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitor reduce the formation of angiotension-II of RAS, and it also induce some adverse drug effect such as cough, sometimes the patient could not tolerance. Angiotensin-II receptor antagonist is a new kind of antihypertensive drug. It direct inhibit angiotension II AT1 receptor, it’s antihypertensive is effective and safety, and lower adverse drug effect, the patient can tolerant very well. In this article, for the one of new drug of angiotensin-II –irbesartan, we summarized the pre-clinical-basic study, the pharmacodynamics and pharmacokinetics studied in the volunteer, and the effective and safety to the mild to moderate hypertension.
, 百拇医药
Key words Irbesartan; hypertension; Renin-Angiotension-System
近几年来，国内外对肾素血管紧张素系统(Renin-Angiotension-System, RAS)的功能及其阻断剂对于高血压的影响的研究越来越多。RAS的终产物血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)通过直接地或经肾上腺素系统使血管收缩，加上其通过醛固醇分解使水盐潴留增加，血容量上升，均可使血压升高。通过抑制血管紧张素转换酶(ACE)，减少AngⅡ的形成，可以降低血压。因此，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)就成为近年发展很快的一类抗高血压药物。它们与现有若干同类药的特点相比：①不引起精神抑郁、精神不集中，不干扰睡眠、不使性功能减退；②不会加剧心衰、使心跳过缓、外周血管收缩、鼻塞、面红等；③不引起血钾过低、高尿酸血症、高血脂症等代谢性药物不良反应；④无体液潴留、反射性心率加快及高血压反跳等，因此是一类良好的抗高血压药物。然而，ACEⅠ类同时会抑制缓激肽的降解，引起干咳，则是本类药物共同的不良反应，难于免除。最近发展起来的一类不致咳的血管紧张素受体(尤其是AT1R)阻断剂，研究用药物有Saxalasin,临床首先使用的药物为氯沙坦。(losartan)，随后又有缬沙坦(vasartan)[1]、爱普沙坦(epreoartan)及本文介绍的依贝沙坦(Irbesartan )，克服了此类药物这一共有的药物不良反应。
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1. 化学[2]
本药的化学名为2-12-丁基-3-[2-(14-四唑-S基)-双酚-4基)甲基] 1, 3-二唑-螺栓[4，4]-non-1-烯-4-酮。代号SR47436、即BMS189295。
结构式如下
Fig.1 Chemical structure of loracabef
2. 药效学[3]
2. 1 体外试验-AngⅡ结合实验
用大鼠肝细胞在25℃下，做[125Ⅰ]饱和试验。加入依贝沙坦3nmol·L-1结合的Kd为1.26±0.2nmol·L-1-±3.17±0.49nmol·L-1，但Bmax(1392±123～1378±123fmol·mg-1蛋白)则不受影响。依贝沙坦对[125Ⅰ] Ang的亲和力为Ki＝1.56±0.15nmol·L-1，nH=0.95±0.02nmol·L-1，约与Saralasin的Ki＝1.70±0.03nmol·L-1，nH=0.99±0.01相当，而比氯沙坦的Ki＝14.80±1.70nmol·L-1，nH=0.88±0.01，约大10倍。
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对于AT1及AT2两型受体的亲和力又进行了大鼠肾上腺皮质膜试验，在二硫苏糖醇的存在与不存在的条件下进行试验。此膜中主要含有AT1受体，二硫苏糖醇存在下AT1受体可被灭活。实验表明，Saralasin在有无二硫苏糖醇存在时抑制[125Ⅰ] AngⅡ均很强，其IC50为0.91±0.1nmol·L-1，在二硫苏糖醇存在下依贝沙坦和氯沙坦的抑制较弱，IC50>10-5mol·L-1。此时，PD123177的IC50则为42.3±11.7nmol·L-1，Saralasin的IC50为1.10±0.1nmol·L-1，这表明它与AT2受体的亲和力强，但依贝沙坦和氯沙坦则与AT1受体亲的和力强，而与AT2受体的亲和力弱。Saralasin有激动作用不适于降血压作用。
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2. 2 生化实验-特异性试验
依贝沙坦在10-30μmol·L-1浓度下，不影响肾上腺α1及α2 5-羟色胺5HT2，大鼠脑皮层膜的内皮素(Endothelin)结合，组胺与大鼠大脑皮层膜结合，对牛尾状核的5HT1的结合，缓激肽(BK2)对豚鼠回肠膜的结合，神经加压素(Nenrotensin)对豚鼠大脑膜的结合，血管加压素(V1和V2)对大鼠肝及牛肾膜的结合，或咪唑啉与大鼠肾膜的结合。此外，依贝沙坦在10μmol·L-1下，在大鼠心脏结合试验中不影响钙通道或Na+/Ca+及Na+/H+分别在狗心室及鸡心胚胞细胞中的交换。另一方面，依贝沙坦在10-30μmol· L-1下，不干扰RAS系统，如与人肾素的结合，抑制狒狒血浆肾素活性及抑制兔肺转化酶。以血红蛋白为底物30μmol·L-1 依贝沙坦对猪胃蛋白酶及牛组织蛋白酶D活性无影响[1~4]。
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2. 3对兔主动脉的试验：
用1enM AngⅡ引起兔主动脉收缩，用依贝沙坦可抑制之，IC50＝4.05±0.5nmol· L-1，Saralasin的作用大致相同IC50＝2.24±0.7nmol·L-1，强于DuP753多倍，其IC50＝26.4±3.7nmol·L-1，曾报告Saralasin的IC50为3nmol·L-1。依贝沙坦可使AngⅡ引起主动脉收缩曲线平行右移，而对最大反应的抑制仅约 20%。较大(3μmol·L-1)浓度的依贝沙坦不会改变曲线的斜度，亦不改变抑制的程度。可见PA2值为8.64±0.06，斜率为1.29与1接近。在相同的实验条件下，DuP753使曲线平行右移，不减低最大反应效果，PA2值为7.96±0.06，斜率值为1.12。文献中DuP753的PA2值为8.48。Saralasin使AngⅡ曲线右移，但不平行，并引起明显的最大效应减低。PA2为(9.5~9.4)。另一方面，依贝沙坦在3×10-6μmol·L-1浓度下，对去甲肾上腺素(NE)及氯化钾(KCV)的收缩作用无明显影响。而且在同浓度下，不对兔主动脉发生直接的激动作用。
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2. 4 对清醒大鼠的作用
对在每组6~8只大鼠，用0.1，0.3，1.0，3.0mg ·kg-1剂量静注，依贝沙坦可按剂量依赖性地抑制AngⅡ所致升压反应。除最低剂量外，差异均显著。0.3 mg·kg-1组作用维持120min；1 及3mg·kg-1的维持>180min。
口服依贝沙坦 0.3，1，3、10及30mg·kg-1，每组6~8只大鼠，可抑制AngⅡ的升压效应，且是剂量依赖性的从1mg·kg-1开始，抑制有显著性差异。DuP753同等剂量口服或静注有类似的作用。基础血压与心率治疗后不变。且本药1及3mg·kg-1静注，每组5只大鼠并不抑制由AVP20ng·kg-1静注及NE100ng·kg-1静注的升压作用。用到30mg·kg-1亦不呈现直接激动作用。
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Lacour C等(1994)(5)在清醒的多种高血压大鼠模型中试验了依贝沙坦的降压效果
2.4.1 自发高血压鼠(SHR)静注依贝沙坦10mg·kg-1后30分钟MAP由162±7mmHg(下同)最低下降11±2；用30mg·kg-1后45分钟由156±4最大降低20±2。心率均加快。降压效果与氯沙坦10或30mg·kg-1或依那普利(Enalapril)10mg·kg-1相仿。降压作用维持不及1h。口服依贝沙坦10mg·kg-1后降压效果维持8h，最大降低效果见于第3-5h，为16±3(P<0.05)，24h 仍低于基线10±4(P>0.05)。心衰变化不大。口服依贝沙坦10mg·kg-1·d-1×2周后，血压为156±4，低于对照的173±3(P<0.05)，用第15剂量血压不再降低。心率无显著化。
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2.4.2 在Wistar-Kyoto大鼠静注依贝沙坦 30mg·kg-1时对MAP影响不大，基线133±4，下降5±2。对心率影响亦不大约增10%。
2.4.3 对肾动脉结扎高血压大鼠静注依贝沙坦 0.3-10mg·kg-1后，MAP的下降有明显剂量依赖性，用3mg·kg-1时达到最大效果(40±6)，加到10mg·kg-1时，不再降低。用氯沙坦对照效果相仿(P>0.05)，用两药心率均见增加，但依贝沙坦更显著(P<0.05)。同量依那普利拉(Enalaprilat)亦见降压与心率加快。第2次实验结果相似，在依贝沙坦达到最大降压效果时，用依那普利拉亦不会使血压进一步下降。
口服依贝沙坦1、3及10mg·kg-1，可使 MAP发生剂量依赖性下降。降压的起效由0.5～4h，最大降压效果发生于5~6h。10mg·kg-1时，血压降至正常水平，约100mmHg。口服后心率变化不大。
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口服10mg·kg-1后血压比基线降低23±3(P<0.05)，比对照(P>0.05)。氯沙坦的降压曲线与此相似，而依那普利降压较早些。
用依贝沙坦 10mg·kg-1可抑制AngⅡ引起的升压达24h，用药1～2h，即可最大抑制AngⅡ的攻击，使血压降69±7%(P<0.05)，而最大的降压( 降54±6则见于用药的3~4h，此作用维持基本不变达8h。用药后24h，血压仍下降34±3(P<0.05)。而AngⅡ所引起的升压仍被抑制27±9%(P<0.05)。
2.4.4 在两肾一夹(2K1C)高血压大鼠，口服依贝沙坦10mg·kg-1，可使MAP明显下降，其药代动力学约与肾动脉结扎大鼠相似。高峰降压反应发生于6~12h，降50±9。24h后MAP仍降39±10(P<0.05)。心率不变。
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2.4.5 DOCA高血压大鼠 用依贝沙坦10mg·kg不能显著降低大鼠血压。
2.4.6 各组大鼠的MAP与血浆肾素活性(PRA)：可见自发高血压大鼠(SHR)的PRA为4.2±0.4，比Wasteer Kyoto大鼠(WTR)的1.6±0.3为高；血压155±4亦比WKR的115±3及Sprange Dawley 大鼠(SDR)的109±2为高。而DOCA大鼠尽管血压达158±12，但PRA低至0.04±0.02。肾血管结扎大鼠(RALHR)则血压较高为140±6，而PRA为17.4±3。
口服10mg·kg-1，依贝沙坦可抑制AngⅡ的升压作用，且是剂量依赖性的。用1及3mg·kg-1时，最大抑制作用于150min；而用10mg·kg-1则在90分钟。抑制作用维持<5h。只用1个剂量(口服10mg·kg-1)相比，依贝沙坦为较强的抑制剂(82%，P<0.05)而DuP753较弱(45%，P>0.05)。两药均不影响基础血压及心率。
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对大猴的作用：按每组3只，氯沙坦用10mg·kg-1静注与一次注射1mg·kg-1，依贝沙坦相比，可抑制AngⅡ(100ng·kg-1静注)的升压作用，两药效果相仿。注射后约15min达最大抑制效力，依贝沙坦与氯沙坦的抑制率分别为89%及83%。依贝沙坦的维持时间较长，约长2h。平均动脉压(MAP)的基础值两组分别为96±12及106±7mmHg，注药后依贝沙坦的降压效果略大。MAP的降低分别为7%与11%，维持时间相等。
每组4只口服依贝沙坦1或3mg·kg-1，可降低AngⅡ的升压作用，为剂量与时间依赖性。两种剂量都在30min后达最大作用，效果分别为66%及84%。3mg组维持5h，比1 mg组长。与静注一样，MAP分别降低7%及9%。抑制AngⅡ的升压作用比MAP最大减低发生较早。两药无论用何途径给药均不改变心率，亦不升压。
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3. 药代动力学
3. 1年轻年老与男女的药代动力学
国外报告了48例共4组不同人群的药动学：青年男性30±7岁，76±8kg；青年女子为31±7岁，61±10kg；老年男子72±4岁，71±10 kg及老年女子69±4岁，61±10kg。每组各12人，每日均于晚上禁食后服2胶囊，共为依贝沙坦 50mg，血尿样收集到96h，用高效液相色谱(HPLC)/荧光分析。即得Cmax(ng·h-1)、AUC(μg·h·L-1)、tl/2(h)及尿排泄的积累值%依次在青年男性为942、5571、20.0、0.74；在老年男人为1310、7523、17.7及1.1；在青年女子为1096、5641、17.9及1.1；在老年妇女为1583、8531、20.8及0.75。药代动力学在性别上无差别(P>0.05)，而Cmax与AUC在老年则比青年者高，但在临床上仍无显著性。平均半衰期为19.1h。由尿排泄很少。
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3. 2 肝功能正常与肝硬化者的药代动力学
据Martmo MR等(1997)[6]对肝功能正常及异常各10例测试其药动学，用300mg一次口服或7次(天)口服用药。结果正常人的Cmax(μg·h·L-1)、Tmax(h)、AUC(μg·h·L-1)及t1/2±SD(h)依次为4137±2227(单次)及4073±1692(7次)，1.25(1.0-3.0)(单次)，及(1.0-3.0)(7次)，19809±11752(单次)及20917±14505(7次)及10.0±2.8(单次)及14.2±4.7(7次)，而肝硬化患者依次为4825±1572(单次)及4759±1454(7次)，1.25(1.0-3.0)(单次)及1.5(0.5-3.0)(7次)，25109±8487(单次)及24839±9750(7次)，8.9±2.2(单次)及11.6±5.8。总的看来，以上各指标在肝功能良好与不良者无大差别，亦无临床意义，故对肝硬化者不必减量。当然预期中的AngⅡ及PRA升高亦可见。如在血压正常者，用药后亦末见血压下降。
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4. 临床效果
4. 1 对轻中度高血压者的作用Guthrie R等(1998)(7)报告了219例轻中度高血压者用依贝沙坦的效果，其中病人坐位舒张压(SeDBP)在95~110mmHg，均先经4~5周单肓安慰剂导入期，然后用双肓法分入3组中，每日口服依贝沙坦75(104例)或150mg(98例)或安慰剂(117例)。各组在第6周，如DBP≥90mmHg(下同)者，均加倍用药(包括安慰剂)。至12周治疗结束，依贝沙坦 75/150mg(包括已加倍量者)组血压下降8.3，而150/130mg组为10.5安慰剂组仅降4.2(P<0.01)。在第12周，DBP<90者为血压正常，75/150组占38%病人，150/300组53%，而安慰剂组仅24%(P<0.01)。
上述数据表明，依贝沙坦比安慰组有明显的、剂量依赖性的血压下降，可先用每天150mg，必要时加到300mg，可使轻中度高血压者血压降至正常，且耐受良好(见下)
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4. 2 对正常人肾功能的影响
Burnierm(1995)[8]对24名常压健康志愿者用依贝沙坦10或50mg/d或安慰剂，共用8 d，按双肓法设计。在用药第1次及第8次后8h测定多个指标，结果依贝沙坦可引起剂量依赖性、代偿性PRA及血浆中AngⅡ的增加，血浆醛固酮明显减少，前两者的增加在第8 d较显著，反映了依贝沙坦作用较持久。依贝沙坦引起血压的改变很少，且对肾血流及肾小球过滤率影响很少，但在第1 d及第8 d过滤分数明显下降。依贝沙坦对肾小管的效应特征是剂量依赖性的钠及氯排泄增加。有趣的是，Ang受体阻断剂的积累性利钠作用在第1 d及第8 d相似，提示尽管依贝沙坦的半衰期很长(15~17h)其反复用药后仍要24h才引起阻断作用。依贝沙坦对尿钾及尿酸的排泄无明显效果。这些结果表明依贝沙坦对正常人可降低过滤比率、增加尿钾排泄、不影响尿排泄，且这种肾血流动力学及肾小管作用，在反复给药8天仍然保留。
5. 药物不良反应
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Guthrie R(1998)(7)对117例用安慰剂及202例用依贝沙坦病人观察不良反应，在安慰剂组75%报告有药物不良反应，75/150mg组为71%，而150/300mg组为64%。最常见的药物不良反应为头痛，骨骼肌痛，上呼吸道感染等，每种现象的发生均在安慰剂组比两个依贝沙坦组为多见。其他症状有疲倦、头晕、鼻异常、流感、胸痛、咳嗽、消化不良等，但在安慰剂均不比用药组为少。
因药物不良反应而停药者，安慰剂组5例，用药组6例。安慰剂组的5例中，下列各有1例：¬ 哮喘， 高血压与心脏暂时缺血，® 心肌梗塞，¯ 头晕、恶心、呕吐、焦虑、神经质，° 心衰、肺感染、冠脉及肾血管病。用依贝沙坦停药者为¬ 排尿异常， 腹痛及减重，® 头痛，¯ 焦虑、神经质，° 过敏反应，± 心肌梗塞。此例后死亡，但与用药无关。在实验室检查中安慰剂组与用药组之间亦无统计学差异。
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参 考 文 献
1. 潘启超. 新抗高血压-血管紧张素Ⅱ受体阻断剂-缬沙坦的研究，中国新药杂志 1999，8(9)：231~236.
2. 潘启超. 新抗高血压-血管紧张素Ⅱ受体阻断剂-依普沙坦的研究，中国新药杂志 1999，8(10)：247~250
3，Cazaubon c ,Gaugat J, bousquei F,et al. Pnarmacological characteration of SR 47436, a new nonpeptide AT sunbtype angiotensin Ⅱ receptor antagonist .J pharm Exp Ther 1993，265(2):862~834.
4. Lacour C, Canals F,Galindo G,et al Effect of SR 47435(BMS-6295),a nonpeptide angiotensin AT. receptor antagonist in hyperten sive rat models .Eur J Pharmacol 1994,264:307~316.
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5. Ziai F, Ots M, Provoost AP, et al . The angiotensin receptor tantagonis t , irbesartan , reduces renal injury in experimental Chronic( hal)? failure kidney Int. 1996,50(Suppl 57):S132~S136.
6. Marino MR , Langenbacher KM , Raymond RH , et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irbesartan in subjects with hepatic cirrhosis . Clin Pharmacol 1997,37:871.
7. Guthrie R, Saini R,Herman T , et al .Efficacy and tolerability Irbesartan an , angiotensin Ⅱ receptor antagonist in primaryhg pertension .clin Drug Invest 1008 , 15:217~227.
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8. Burnier M,Hagman M , Nussberger J ,et al,Short-term and sustained?l effects of angiotensin Ⅱreceptor blockade in Healthy subjects ?pertension 1995,25(part 1):602~609.
9，Chin AT , Mc call DE,NguyenTT , et al . Diserimination of angiotensin Ⅱreceptor Subtypes hy dithio threitol . Eur J pharmaco 1989,170:117~118.
1999-10-07
2000-02-25, 百拇医药
单位：孙路路(北京铁路总医院，北京 100038)；潘启超(中山医科大学肿瘤研究所，广州 510060)
关键词：依贝沙坦；高血压；肾素-血管紧张素系统
中国临床药理学杂志000318摘 要 在高血压的发病机制中肾素-血管紧张素系统(RAS)起着重要的作用，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂通过抑制此系统减少了使血管收缩的血管紧张素II的产生，但同时又可形成一些病人不能耐受的如咳嗽的副作用。血管紧张素-II受体拮抗剂是新一类的降压药，其直接阻滞血管紧张素-II的AT1受体，降压作用强，且不良反应低，病人耐受性好。本文对此类药物中的新品种依贝沙坦(Irbesartan)的临床前基础研究、健康志愿者体内进行的药效动力学和药代动力学研究，以及对轻、中度高血压的临床疗效和安全性进行了较全面的综述。
Irbesartan-antihypertensive Drug of Angiotension II Receptor Antagonist
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SUN Lu -Lu
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PAN Qi-CHao
(Institute of Cancer, Zhongshan Medical University, Guangzhou 510060)
Abstract Renin-Angiotensin-System(RAS) exhibits a keen role in the pathogenesis of hypertension. Angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitor reduce the formation of angiotension-II of RAS, and it also induce some adverse drug effect such as cough, sometimes the patient could not tolerance. Angiotensin-II receptor antagonist is a new kind of antihypertensive drug. It direct inhibit angiotension II AT1 receptor, it’s antihypertensive is effective and safety, and lower adverse drug effect, the patient can tolerant very well. In this article, for the one of new drug of angiotensin-II –irbesartan, we summarized the pre-clinical-basic study, the pharmacodynamics and pharmacokinetics studied in the volunteer, and the effective and safety to the mild to moderate hypertension.
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Key words Irbesartan; hypertension; Renin-Angiotension-System
近几年来，国内外对肾素血管紧张素系统(Renin-Angiotension-System, RAS)的功能及其阻断剂对于高血压的影响的研究越来越多。RAS的终产物血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)通过直接地或经肾上腺素系统使血管收缩，加上其通过醛固醇分解使水盐潴留增加，血容量上升，均可使血压升高。通过抑制血管紧张素转换酶(ACE)，减少AngⅡ的形成，可以降低血压。因此，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)就成为近年发展很快的一类抗高血压药物。它们与现有若干同类药的特点相比：①不引起精神抑郁、精神不集中，不干扰睡眠、不使性功能减退；②不会加剧心衰、使心跳过缓、外周血管收缩、鼻塞、面红等；③不引起血钾过低、高尿酸血症、高血脂症等代谢性药物不良反应；④无体液潴留、反射性心率加快及高血压反跳等，因此是一类良好的抗高血压药物。然而，ACEⅠ类同时会抑制缓激肽的降解，引起干咳，则是本类药物共同的不良反应，难于免除。最近发展起来的一类不致咳的血管紧张素受体(尤其是AT1R)阻断剂，研究用药物有Saxalasin,临床首先使用的药物为氯沙坦。(losartan)，随后又有缬沙坦(vasartan)[1]、爱普沙坦(epreoartan)及本文介绍的依贝沙坦(Irbesartan )，克服了此类药物这一共有的药物不良反应。
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1. 化学[2]
本药的化学名为2-12-丁基-3-[2-(14-四唑-S基)-双酚-4基)甲基] 1, 3-二唑-螺栓[4，4]-non-1-烯-4-酮。代号SR47436、即BMS189295。
结构式如下
Fig.1 Chemical structure of loracabef
2. 药效学[3]
2. 1 体外试验-AngⅡ结合实验
用大鼠肝细胞在25℃下，做[125Ⅰ]饱和试验。加入依贝沙坦3nmol·L-1结合的Kd为1.26±0.2nmol·L-1-±3.17±0.49nmol·L-1，但Bmax(1392±123～1378±123fmol·mg-1蛋白)则不受影响。依贝沙坦对[125Ⅰ] Ang的亲和力为Ki＝1.56±0.15nmol·L-1，nH=0.95±0.02nmol·L-1，约与Saralasin的Ki＝1.70±0.03nmol·L-1，nH=0.99±0.01相当，而比氯沙坦的Ki＝14.80±1.70nmol·L-1，nH=0.88±0.01，约大10倍。
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对于AT1及AT2两型受体的亲和力又进行了大鼠肾上腺皮质膜试验，在二硫苏糖醇的存在与不存在的条件下进行试验。此膜中主要含有AT1受体，二硫苏糖醇存在下AT1受体可被灭活。实验表明，Saralasin在有无二硫苏糖醇存在时抑制[125Ⅰ] AngⅡ均很强，其IC50为0.91±0.1nmol·L-1，在二硫苏糖醇存在下依贝沙坦和氯沙坦的抑制较弱，IC50>10-5mol·L-1。此时，PD123177的IC50则为42.3±11.7nmol·L-1，Saralasin的IC50为1.10±0.1nmol·L-1，这表明它与AT2受体的亲和力强，但依贝沙坦和氯沙坦则与AT1受体亲的和力强，而与AT2受体的亲和力弱。Saralasin有激动作用不适于降血压作用。
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2. 2 生化实验-特异性试验
依贝沙坦在10-30μmol·L-1浓度下，不影响肾上腺α1及α2 5-羟色胺5HT2，大鼠脑皮层膜的内皮素(Endothelin)结合，组胺与大鼠大脑皮层膜结合，对牛尾状核的5HT1的结合，缓激肽(BK2)对豚鼠回肠膜的结合，神经加压素(Nenrotensin)对豚鼠大脑膜的结合，血管加压素(V1和V2)对大鼠肝及牛肾膜的结合，或咪唑啉与大鼠肾膜的结合。此外，依贝沙坦在10μmol·L-1下，在大鼠心脏结合试验中不影响钙通道或Na+/Ca+及Na+/H+分别在狗心室及鸡心胚胞细胞中的交换。另一方面，依贝沙坦在10-30μmol· L-1下，不干扰RAS系统，如与人肾素的结合，抑制狒狒血浆肾素活性及抑制兔肺转化酶。以血红蛋白为底物30μmol·L-1 依贝沙坦对猪胃蛋白酶及牛组织蛋白酶D活性无影响[1~4]。
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2. 3对兔主动脉的试验：
用1enM AngⅡ引起兔主动脉收缩，用依贝沙坦可抑制之，IC50＝4.05±0.5nmol· L-1，Saralasin的作用大致相同IC50＝2.24±0.7nmol·L-1，强于DuP753多倍，其IC50＝26.4±3.7nmol·L-1，曾报告Saralasin的IC50为3nmol·L-1。依贝沙坦可使AngⅡ引起主动脉收缩曲线平行右移，而对最大反应的抑制仅约 20%。较大(3μmol·L-1)浓度的依贝沙坦不会改变曲线的斜度，亦不改变抑制的程度。可见PA2值为8.64±0.06，斜率为1.29与1接近。在相同的实验条件下，DuP753使曲线平行右移，不减低最大反应效果，PA2值为7.96±0.06，斜率值为1.12。文献中DuP753的PA2值为8.48。Saralasin使AngⅡ曲线右移，但不平行，并引起明显的最大效应减低。PA2为(9.5~9.4)。另一方面，依贝沙坦在3×10-6μmol·L-1浓度下，对去甲肾上腺素(NE)及氯化钾(KCV)的收缩作用无明显影响。而且在同浓度下，不对兔主动脉发生直接的激动作用。
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2. 4 对清醒大鼠的作用
对在每组6~8只大鼠，用0.1，0.3，1.0，3.0mg ·kg-1剂量静注，依贝沙坦可按剂量依赖性地抑制AngⅡ所致升压反应。除最低剂量外，差异均显著。0.3 mg·kg-1组作用维持120min；1 及3mg·kg-1的维持>180min。
口服依贝沙坦 0.3，1，3、10及30mg·kg-1，每组6~8只大鼠，可抑制AngⅡ的升压效应，且是剂量依赖性的从1mg·kg-1开始，抑制有显著性差异。DuP753同等剂量口服或静注有类似的作用。基础血压与心率治疗后不变。且本药1及3mg·kg-1静注，每组5只大鼠并不抑制由AVP20ng·kg-1静注及NE100ng·kg-1静注的升压作用。用到30mg·kg-1亦不呈现直接激动作用。
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Lacour C等(1994)(5)在清醒的多种高血压大鼠模型中试验了依贝沙坦的降压效果
2.4.1 自发高血压鼠(SHR)静注依贝沙坦10mg·kg-1后30分钟MAP由162±7mmHg(下同)最低下降11±2；用30mg·kg-1后45分钟由156±4最大降低20±2。心率均加快。降压效果与氯沙坦10或30mg·kg-1或依那普利(Enalapril)10mg·kg-1相仿。降压作用维持不及1h。口服依贝沙坦10mg·kg-1后降压效果维持8h，最大降低效果见于第3-5h，为16±3(P<0.05)，24h 仍低于基线10±4(P>0.05)。心衰变化不大。口服依贝沙坦10mg·kg-1·d-1×2周后，血压为156±4，低于对照的173±3(P<0.05)，用第15剂量血压不再降低。心率无显著化。
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2.4.2 在Wistar-Kyoto大鼠静注依贝沙坦 30mg·kg-1时对MAP影响不大，基线133±4，下降5±2。对心率影响亦不大约增10%。
2.4.3 对肾动脉结扎高血压大鼠静注依贝沙坦 0.3-10mg·kg-1后，MAP的下降有明显剂量依赖性，用3mg·kg-1时达到最大效果(40±6)，加到10mg·kg-1时，不再降低。用氯沙坦对照效果相仿(P>0.05)，用两药心率均见增加，但依贝沙坦更显著(P<0.05)。同量依那普利拉(Enalaprilat)亦见降压与心率加快。第2次实验结果相似，在依贝沙坦达到最大降压效果时，用依那普利拉亦不会使血压进一步下降。
口服依贝沙坦1、3及10mg·kg-1，可使 MAP发生剂量依赖性下降。降压的起效由0.5～4h，最大降压效果发生于5~6h。10mg·kg-1时，血压降至正常水平，约100mmHg。口服后心率变化不大。
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口服10mg·kg-1后血压比基线降低23±3(P<0.05)，比对照(P>0.05)。氯沙坦的降压曲线与此相似，而依那普利降压较早些。
用依贝沙坦 10mg·kg-1可抑制AngⅡ引起的升压达24h，用药1～2h，即可最大抑制AngⅡ的攻击，使血压降69±7%(P<0.05)，而最大的降压( 降54±6则见于用药的3~4h，此作用维持基本不变达8h。用药后24h，血压仍下降34±3(P<0.05)。而AngⅡ所引起的升压仍被抑制27±9%(P<0.05)。
2.4.4 在两肾一夹(2K1C)高血压大鼠，口服依贝沙坦10mg·kg-1，可使MAP明显下降，其药代动力学约与肾动脉结扎大鼠相似。高峰降压反应发生于6~12h，降50±9。24h后MAP仍降39±10(P<0.05)。心率不变。
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2.4.5 DOCA高血压大鼠 用依贝沙坦10mg·kg不能显著降低大鼠血压。
2.4.6 各组大鼠的MAP与血浆肾素活性(PRA)：可见自发高血压大鼠(SHR)的PRA为4.2±0.4，比Wasteer Kyoto大鼠(WTR)的1.6±0.3为高；血压155±4亦比WKR的115±3及Sprange Dawley 大鼠(SDR)的109±2为高。而DOCA大鼠尽管血压达158±12，但PRA低至0.04±0.02。肾血管结扎大鼠(RALHR)则血压较高为140±6，而PRA为17.4±3。
口服10mg·kg-1，依贝沙坦可抑制AngⅡ的升压作用，且是剂量依赖性的。用1及3mg·kg-1时，最大抑制作用于150min；而用10mg·kg-1则在90分钟。抑制作用维持<5h。只用1个剂量(口服10mg·kg-1)相比，依贝沙坦为较强的抑制剂(82%，P<0.05)而DuP753较弱(45%，P>0.05)。两药均不影响基础血压及心率。
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对大猴的作用：按每组3只，氯沙坦用10mg·kg-1静注与一次注射1mg·kg-1，依贝沙坦相比，可抑制AngⅡ(100ng·kg-1静注)的升压作用，两药效果相仿。注射后约15min达最大抑制效力，依贝沙坦与氯沙坦的抑制率分别为89%及83%。依贝沙坦的维持时间较长，约长2h。平均动脉压(MAP)的基础值两组分别为96±12及106±7mmHg，注药后依贝沙坦的降压效果略大。MAP的降低分别为7%与11%，维持时间相等。
每组4只口服依贝沙坦1或3mg·kg-1，可降低AngⅡ的升压作用，为剂量与时间依赖性。两种剂量都在30min后达最大作用，效果分别为66%及84%。3mg组维持5h，比1 mg组长。与静注一样，MAP分别降低7%及9%。抑制AngⅡ的升压作用比MAP最大减低发生较早。两药无论用何途径给药均不改变心率，亦不升压。
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3. 药代动力学
3. 1年轻年老与男女的药代动力学
国外报告了48例共4组不同人群的药动学：青年男性30±7岁，76±8kg；青年女子为31±7岁，61±10kg；老年男子72±4岁，71±10 kg及老年女子69±4岁，61±10kg。每组各12人，每日均于晚上禁食后服2胶囊，共为依贝沙坦 50mg，血尿样收集到96h，用高效液相色谱(HPLC)/荧光分析。即得Cmax(ng·h-1)、AUC(μg·h·L-1)、tl/2(h)及尿排泄的积累值%依次在青年男性为942、5571、20.0、0.74；在老年男人为1310、7523、17.7及1.1；在青年女子为1096、5641、17.9及1.1；在老年妇女为1583、8531、20.8及0.75。药代动力学在性别上无差别(P>0.05)，而Cmax与AUC在老年则比青年者高，但在临床上仍无显著性。平均半衰期为19.1h。由尿排泄很少。
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3. 2 肝功能正常与肝硬化者的药代动力学
据Martmo MR等(1997)[6]对肝功能正常及异常各10例测试其药动学，用300mg一次口服或7次(天)口服用药。结果正常人的Cmax(μg·h·L-1)、Tmax(h)、AUC(μg·h·L-1)及t1/2±SD(h)依次为4137±2227(单次)及4073±1692(7次)，1.25(1.0-3.0)(单次)，及(1.0-3.0)(7次)，19809±11752(单次)及20917±14505(7次)及10.0±2.8(单次)及14.2±4.7(7次)，而肝硬化患者依次为4825±1572(单次)及4759±1454(7次)，1.25(1.0-3.0)(单次)及1.5(0.5-3.0)(7次)，25109±8487(单次)及24839±9750(7次)，8.9±2.2(单次)及11.6±5.8。总的看来，以上各指标在肝功能良好与不良者无大差别，亦无临床意义，故对肝硬化者不必减量。当然预期中的AngⅡ及PRA升高亦可见。如在血压正常者，用药后亦末见血压下降。
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4. 临床效果
4. 1 对轻中度高血压者的作用Guthrie R等(1998)(7)报告了219例轻中度高血压者用依贝沙坦的效果，其中病人坐位舒张压(SeDBP)在95~110mmHg，均先经4~5周单肓安慰剂导入期，然后用双肓法分入3组中，每日口服依贝沙坦75(104例)或150mg(98例)或安慰剂(117例)。各组在第6周，如DBP≥90mmHg(下同)者，均加倍用药(包括安慰剂)。至12周治疗结束，依贝沙坦 75/150mg(包括已加倍量者)组血压下降8.3，而150/130mg组为10.5安慰剂组仅降4.2(P<0.01)。在第12周，DBP<90者为血压正常，75/150组占38%病人，150/300组53%，而安慰剂组仅24%(P<0.01)。
上述数据表明，依贝沙坦比安慰组有明显的、剂量依赖性的血压下降，可先用每天150mg，必要时加到300mg，可使轻中度高血压者血压降至正常，且耐受良好(见下)
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4. 2 对正常人肾功能的影响
Burnierm(1995)[8]对24名常压健康志愿者用依贝沙坦10或50mg/d或安慰剂，共用8 d，按双肓法设计。在用药第1次及第8次后8h测定多个指标，结果依贝沙坦可引起剂量依赖性、代偿性PRA及血浆中AngⅡ的增加，血浆醛固酮明显减少，前两者的增加在第8 d较显著，反映了依贝沙坦作用较持久。依贝沙坦引起血压的改变很少，且对肾血流及肾小球过滤率影响很少，但在第1 d及第8 d过滤分数明显下降。依贝沙坦对肾小管的效应特征是剂量依赖性的钠及氯排泄增加。有趣的是，Ang受体阻断剂的积累性利钠作用在第1 d及第8 d相似，提示尽管依贝沙坦的半衰期很长(15~17h)其反复用药后仍要24h才引起阻断作用。依贝沙坦对尿钾及尿酸的排泄无明显效果。这些结果表明依贝沙坦对正常人可降低过滤比率、增加尿钾排泄、不影响尿排泄，且这种肾血流动力学及肾小管作用，在反复给药8天仍然保留。
5. 药物不良反应
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Guthrie R(1998)(7)对117例用安慰剂及202例用依贝沙坦病人观察不良反应，在安慰剂组75%报告有药物不良反应，75/150mg组为71%，而150/300mg组为64%。最常见的药物不良反应为头痛，骨骼肌痛，上呼吸道感染等，每种现象的发生均在安慰剂组比两个依贝沙坦组为多见。其他症状有疲倦、头晕、鼻异常、流感、胸痛、咳嗽、消化不良等，但在安慰剂均不比用药组为少。
因药物不良反应而停药者，安慰剂组5例，用药组6例。安慰剂组的5例中，下列各有1例：¬ 哮喘， 高血压与心脏暂时缺血，® 心肌梗塞，¯ 头晕、恶心、呕吐、焦虑、神经质，° 心衰、肺感染、冠脉及肾血管病。用依贝沙坦停药者为¬ 排尿异常， 腹痛及减重，® 头痛，¯ 焦虑、神经质，° 过敏反应，± 心肌梗塞。此例后死亡，但与用药无关。在实验室检查中安慰剂组与用药组之间亦无统计学差异。
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参 考 文 献
1. 潘启超. 新抗高血压-血管紧张素Ⅱ受体阻断剂-缬沙坦的研究，中国新药杂志 1999，8(9)：231~236.
2. 潘启超. 新抗高血压-血管紧张素Ⅱ受体阻断剂-依普沙坦的研究，中国新药杂志 1999，8(10)：247~250
3，Cazaubon c ,Gaugat J, bousquei F,et al. Pnarmacological characteration of SR 47436, a new nonpeptide AT sunbtype angiotensin Ⅱ receptor antagonist .J pharm Exp Ther 1993，265(2):862~834.
4. Lacour C, Canals F,Galindo G,et al Effect of SR 47435(BMS-6295),a nonpeptide angiotensin AT. receptor antagonist in hyperten sive rat models .Eur J Pharmacol 1994,264:307~316.
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5. Ziai F, Ots M, Provoost AP, et al . The angiotensin receptor tantagonis t , irbesartan , reduces renal injury in experimental Chronic( hal)? failure kidney Int. 1996,50(Suppl 57):S132~S136.
6. Marino MR , Langenbacher KM , Raymond RH , et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irbesartan in subjects with hepatic cirrhosis . Clin Pharmacol 1997,37:871.
7. Guthrie R, Saini R,Herman T , et al .Efficacy and tolerability Irbesartan an , angiotensin Ⅱ receptor antagonist in primaryhg pertension .clin Drug Invest 1008 , 15:217~227.
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8. Burnier M,Hagman M , Nussberger J ,et al,Short-term and sustained?l effects of angiotensin Ⅱreceptor blockade in Healthy subjects ?pertension 1995,25(part 1):602~609.
9，Chin AT , Mc call DE,NguyenTT , et al . Diserimination of angiotensin Ⅱreceptor Subtypes hy dithio threitol . Eur J pharmaco 1989,170:117~118.
1999-10-07
2000-02-25, 百拇医药