早期霍奇金病的放射治疗
作者：黄晓东 余子豪
单位：黄晓东；余子豪(100021 北京,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科)
关键词：霍奇金病/放射疗法；预后
New Page 1 【摘要】 目的 对膈上型早期霍奇金病的放射治疗方法及疗效进行探讨。方法 本院共收治15岁以上的早期霍奇金病(HD)患者54例，其中≤33岁者26例，>33岁者28例。所有患者均经病理证实，淋巴细胞为主型(LP)+结节硬化型(NS)共27例，混合细胞型27例。大部分患者接受单纯放射治疗(45/54)，仅少部分为放射治疗+不规则化疗治疗(9/54)，其中斗篷野(MF)放射治疗者20例，次全淋巴结照射(STNI)者25例，全淋巴结照射(TNI)者8例，累及野照射(IF)者1例。上颈受侵者28例，接受耳前淋巴结区预防照射8例。MF亚临床区预防照射剂量≤35Gy者30例，>35Gy者23例。采用Kaplan-Meier和χ2对结果进行统计学分析。结果 5、10年总生存率分别为71.5%和57.8%；5、10年无复发生存率分别为49.1%和43.4%。单因素分析中，照射野大小对Ⅱ期HD患者的5年总生存率和无复发生存率有显著性影响，MF的预防剂量对生存及野内复发无显著相关性，耳前野照射与否与耳前淋巴结复发无相关性。结论 Ⅰ、Ⅱ期霍奇金病患者做STNI治疗可获得很好的疗效，预防剂量35Gy是适当的剂量，耳前野不需做预防照射。对预后好的Ⅰ期患者仅做MF尚不能作出结论。
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Radiotherapy for early Hodgkin’s disease
HUANG Xiaodong, YU Zihao
(Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)
【Abstract】 Objective To analyze the treatment result and prognosis of radiotherapy in early supradiaphragmatic Hodgkin’s Disease. Methods Fifty-four patients, older than 15, with early supradiaphragmatic Hodgkin’s disease (HD), were treated in our hospital from January 1983 to December 1987. All patients were pathologically confirmed as HD. Twenty-seven lesions were lymphocytic predominant or nodular sclerosis, and 27 mixed cellularity. Forty-five patients received radiotherapy alone and 9 combined therapy. For radiation volume, 20 patients were treated with mantle field (MF), 25 subtotal nodal irradiation (STNI), 8 total nodal irradiation (TNI), and only 1 with involved field (IF). Twenty-eight patients had upper-neck lymph node involvement, and 8 of them received prophylactic irradiation in the preauricular region. For patients treated with MF, thirty patients received less than 35Gy and 23 more than 35Gy. Kaplan-Meier and Chi-square test were used to evaluate the treatment results. Results The overall 5- and 10-year survival rates (OS) were 71.5% and 57.8%, respectively. The 5- and 10-year recurrence-free survival (RFS) rates were 49.1% and 43.4%, respectively. By univariable analysis, OS and RFS were affected significantly by the volume of irradiation fields in Stage Ⅱ patients, and there was no relationship between the in-field recurrence and the prophylactic dose of MF neither between prophylactic irradiation in the preauricular region and its recurrence. Conclusions We consider that patients with early HD have a good prognosis when treated with STNI. The irradiation dose of 30～35Gy is prophylactic all adequate and it is unnecessary to give prophylactic irradiation to the preauricular region. It’s not yet conclusion whether Stage Ⅰ patients with favorable prognosis should be treated with MF.
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【Key words】 Hodgkin’s disease/radiotherapy; Prognosis
近几十年来，随着放射治疗技术的改善和化疗的应用，早期霍奇金病的疗效有了很大的提高，5、10年生存率已达90%和80%以上。但越来越多的肿瘤专家注意到本病的远期死亡率中并发症和第2原发癌成了主要原因。因此，目前对早期霍奇金病的最佳治疗方式还有争议。本研究通过本院治疗的54例Ⅰ、Ⅱ期膈上型霍奇金病病例的回顾性分析，探讨早期霍奇金病的治疗方式。
1 材料与方法
1.1 一般临床资料：1983年1月至1987年12月本院收治的54例成人Ⅰ、Ⅱ期膈上型霍奇金病中，男性34例，女性20例，男女比例为1.7∶1.0；中位年龄34岁(16～65岁)。所有患者均经病理证实，按Rye病理分类法进行分类：淋巴细胞为主型(LP)13例(占24.1%)、结节硬化型(NS)14例(占25.9%)、混合细胞型(MC)27例(占50.0%)，本组无淋巴细胞削减型(LD)。除1例经剖腹探查进行分期外，其余均根据临床症状和体格检查及影像学检查按Ann Arbor标准分期：ⅠA期11例，占20.4%；ⅠB期6例，占11.1%；ⅡA期29例，占53.7%；ⅡB期8例，占14.8%。
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1.2 放射治疗：所有患者均接受了放射治疗，其中化疗+累及野(IF)1例；斗篷野(MF)20例中3例疗前做过不规则化疗，3例斗篷野照射时骨髓抑制严重，未做锄形野，2例因骨髓抑制未完成锄形野计划(7.5Gy,15.0Gy)，10例患者未来救治，2例ⅠA期原因不明；次全淋巴结照射(STNI)25例和全淋巴结照射(TNI)8例(4例因疗中骨髓受抑而未完成治疗，盆腔野剂量分别为7.5、15.0、16.0、20.0Gy)。2例接受了全肺预防照射，均是因为大纵隔受侵，其中1例还有临近肺组织受侵。1例因扁桃体受侵接受了全腹照射。全组有9例因多种原因在治疗前后用过不规则化疗。放射剂量：膈上型患者的斗篷野剂量为30～45Gy(中位剂量为35Gy)，3～6周完成，受侵部位用累及野追加剂量5～20Gy，使治疗剂量达到40～65Gy。锄形野为30～40Gy(中位剂量为35Gy)，4～5周完成，其中3例患者因治疗中骨髓受抑，未完成放射治疗计划，放射治疗剂量为15.0、19.0、28.5Gy。4例完成盆腔野治疗计划者的照射剂量为30～35Gy，3～4周完成。放射治疗达完全缓解(CR)者48例，部分缓解(PR)者6例。
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1.3 统计方法：分别采用Kaplan-Meier、Logrank方法对治疗方式进行生存分析和显著性检验，对治疗和复发的关系进行χ2检验。
2 结果
2.1 随访结果：随访期3～174个月，中位120个月，失随者3例。全组5、10年生存率(overall survival,OS)分别为71.5%和57.8%，无复发生存率(recurrence-free survival， RFS)分别为49.1%和43.4%。复发24例，中位复发时间20个月(3～77个月)，复发率为42.1%，70.8%(17/24)在2年内复发，91.7%(22/24)在5年内复发。
2.2 照射野范围与野外复发和生存的关系: 全组54例患者野外复发者13例，其中MF野照射的野外复发率为40%(8/20)， STNI和TNI的野外复发率为24%(5/33)，χ2检验显示差异有显著性意义(χ2=4.15 P=0.045)。复发部位中MF野者腹主动脉旁淋巴结5例，盆腔淋巴结1例，肺1例，肝脾脏1例；STNI和TNI者盆腔及腹股沟淋巴结3例，骨髓发现R-S细胞1例，腹股沟及骶髂关节1例。Ⅰ期患者共17例，MF照射者8例，5、10年OS和RFS分别为75.0%、75.0%和50.0%、50.0%； STNI照射者9例，5、10年OS和RFS分别为66.7%、66.7%和55.6%、55.6%，经Logrank检验二者之间差异无显著性意义(χ2=0.03，P=0.858和χ2=0.11，P=0.741)。Ⅱ期患者共37例(MF者12例，STNI者20例，IF者1例，TNI者4例)， MF的5、10年OS和RFS分别为45.5%、45.5%和27.5%、27.5%；STNI则分别为82.9%、56.8%和58.3%、45.8%。经统计学分析显示2个期别的5年OS和RFS差异有显著性意义(χ2=5.23，P=0.022和χ2=4.09，P=0.043)，在10年生存的分析中二者差异无显著性意义(χ2=0.42，P=0.394和χ2=2.60，P=0.107)。
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2.3 MF预防照射剂量与野内复发和生存的关系：MF预防照射剂量是30～45Gy，其中≤35Gy照射患者30例，野内复发4例(13.3%)， >35Gy者23例，野内复发3例(13%)，经χ2检验二者之间差异无显著性意义(χ2=0.22，P=0.323)。MF预防照射剂量≤35Gy及>35Gy的5、10年OS和RFS分别为62.9%、59.4%和46.7%、46.7%及 81.8%、59.1%和54.7%、41.0%，统计学显示MF野预防照射剂量对OS和RFS均无显著影响(χ2=0.07，P=0.850；χ2=0.003，P=0.950)。在Ⅰ、Ⅱ期中，照射剂量与生存仍无显著相关性，详见表1。
表1 Ⅰ和Ⅱ期患者MF亚临床区预防照射剂量与生存的关系
分期
生存率(%)
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无复发生存率(%)
5年
10年
5年
10年
Ⅰ期
≤35Gy
62.5
62.5
37.5
37.5
>35Gy
77.8
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77.8
66.7
66.7
P值
0.426
0.426
0.227
0.227
Ⅱ期
≤35Gy
62.8
58.0
50.0
, 百拇医药
50.0
>35Gy
84.6
46.2
46.4
23.0
P值
0.193
0.847
0.934
0.319
2.4 耳前野预防照射：通常有上颈部淋巴结受侵的患者均接受耳前淋巴结区的预防照射，本组上颈部淋巴结和韦氏环受侵者共28例，接受预防照射者8例，均无耳前淋巴结的复发；未行预防照射者20例，仅1例(5%)出现耳前野的复发。由上述可见，耳前复发所占比例极低，统计学处理显示耳前预防照射与耳前区复发无关(χ2=0.415，P=0.54)。
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2.5 并发症：急慢性并发症的发生率为40.7%，其中晚期并发症有甲状腺功能低下1例(颈部照射剂量为50Gy)；放射性肺纤维化及颈部软组织纤维化1例(MF野预防剂量为40Gy，颈部加量10Gy)；放射性肺炎者1例(MF野预防剂量为45Gy)，放射性心包炎、心包积液2例(纵隔照射45Gy和60Gy)，并导致死亡1例；腹股沟放射性纤维化导致下肢水肿1例(腹股沟照射45Gy)。急性并发症也同样值得注意，1例锄形野照射35Gy后，由于骨髓造血受抑，血象降低，合并感染导致中毒性肠炎而死亡；出现Lhermitte’s 综合征者2例，均为一过性；带状疱疹6例；有5例本拟行TNI照射者和1例拟行STNI照射者因血象下降而改为STN或MF照射，说明有部分患者对大野照射的耐受性差。
2.6 第2原发癌：本组发生3例，分别为非霍奇金病2例，肺癌1例。此3例患者均在放射治疗结束6年后出现第2原发癌，且均在放射野之内，并因此而死亡。由此可以看出，第2原发癌的发生与放射治疗关系较密切。
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2.7 死亡原因分析：5年生存分析中，死亡和失随病例共19例，其中因肿瘤死亡者15例，失随1例，因并发症和合并症死亡各1例，不明原因死亡1例。10年生存分析中，死亡和失随病例共28例，除去5年内的19例，6～10年共9例死亡，其中因肿瘤死亡2例，失随2例(失随前均无肿瘤复发)，因并发症及合并症死亡各1例，因第2原发癌死亡2例，不明原因死亡1例。10年后因第2原发癌死亡1例、心脏病死亡1例、肿瘤死亡1例。本研究结果中10年后死亡原因主要为非肿瘤原因，10年肿瘤特异性生存率为73%。
3 讨论
早期霍奇金病已可通过放射治疗、化疗或联合治疗获得满意的疗效[1]。目前放射治疗仍是主要的治疗手段。但长期随访观察发现，随着生存时间的延长，治疗相关性的晚期并发症和第2原发癌的死亡率逐渐提高，成了影响早期HD长期生存和生活质量的主要因素。因此人们对采用何种治疗方式是最佳手段有较大的争议。许多研究组都在寻找最佳方式，使患者在不缩短生存时间的条件下，尽量减少副作用，并使预后好的患者避免过度治疗。
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治疗方式：欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)和德国HD研究组(GHSG)将早期HD按预后因素分为预后好和差组，并分别给予MF放射治疗和放射治疗+化疗联合治疗(CMT)，既不缩短生存时间，又可减少并发症和第2原发癌的发生[2](注：EORTC对Ⅰ、Ⅱ期HD不同预后的亚组区分标准：预后极好组为ⅠA期、女性、年龄<40岁、病理为淋巴细胞为主型或结节硬化型且无大纵隔病变；预后差组为纵隔胸腔比>0.35或红细胞沉降系数高或≥4个淋巴结区受侵或年龄>50岁；预后好组为不属于上述2个组的Ⅰ、Ⅱ期患者)。许多研究组多认为预后极好组的膈下复发率<10%，因此，对此组患者仅采用单纯MF照射与CMT和STNI的疗效相似[3，4]。Wirth等[3]报道MF治疗的10年无复发生存率和总生存率在EORTC预后极好组分别为100%和100%，在预后好组分别为70%和84%。EORTC的早期研究中还发现对病理分期为预后好的患者进行STNI照射反而增加了肠道毒性[1]。对预后差者，大多数研究都认为应给予CMT，而且在治疗中应缩小照射野，降低放射剂量及减少化疗周期数[5-8]。因此，在联合治疗早期HD中，STNI和TNI由于副作用大、耐受性差已逐渐减少使用了。本组中由于接受TNI治疗的患者较少，仅对MF和STNI+TNI做了统计学分析。其结果显示：在Ⅰ、Ⅱ期患者中，MF较STNI的野外复发率显著提高(P=0.045)，但对Ⅰ期患者的生存无影响，而对Ⅱ期患者的5年生存有显著性影响。对有上颈部淋巴结受侵的患者有的作者主张对耳前淋巴结区进行预防照射[9]。本组研究显示，进行耳前野预防照射者无耳前区淋巴结的复发，未进行预防照射者仅有1例(1/20)出现复发，二者无显著差别。因此，建议对上颈部受侵者可不做耳前野预防照射。
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放射治疗剂量：Alan[10]认为>32.5Gy并不提高疗效，Vlachaki等[11]认为亚临床灶剂量是30.6Gy，治疗剂量是39.6Gy。Mendenhall等[12]认为对亚临床灶25～30Gy，对小肿物30～35Gy是足够的。Duhmke等[13]对扩大野的剂量进行了随机研究，结果发现扩大野30Gy+累及野(剂量为10Gy)与扩大野40Gy的CR率和生存率相似，而且30Gy组的复发病例大多与剂量无关，因此认为30Gy对亚临床灶是足够的(目前认为亚临床区剂量以30～35Gy为宜)，并认为放射治疗的质量控制更为重要。本组中亚临床区照射剂量≤35Gy和>35Gy二者之间的无复发生存率和总生存率相似，无显著差别，对野内复发率也无相关性，说明亚临床区的预防剂量35Gy已足够。
复发后的挽救治疗：本组患者复发24例，化疗作为挽救治疗方法可以明显延长和提高复发后的生存时间及生存率。Peter等[4]认为单纯放射治疗后复发的补救治疗较单纯化疗和CMT对疗后复发的疗效好，前者10年生存率为57%～62%，而后者仅为22%～38%。Cimino等[14]认为单纯化疗后复发的补救治疗由于抗药性的产生很难达到CR，而单纯放射治疗后复发可通过化疗进行补救并能取得良好的疗效。
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第2原发癌和并发症：Alan[10]报道早期HD治疗15年后，患者死于HD者极少，而第2原发癌和治疗相关并发症的死亡则成为主要原因。据报道10、15、20年第2原发癌的发生率为7.4%、11.0%和16.3%，第2原发癌有急性白血病(ANLL)，非霍奇金淋巴瘤和实体瘤，包括肺癌、乳腺癌、直肠癌、白血病、皮肤癌、恶性黑色素瘤及前列腺癌(主要为肺癌和乳腺癌)[10，11，15]。晚期并发症主要为心脏损害，有心包疾病(纤维化增厚、积液)、心肌缺血性疾病和瓣膜增厚。接受斗篷野照射的患者，甲状腺功能低下者约占50%，而且大部分需要激素替代治疗[16]。此外还有肺和软组织的纤维化导致的呼吸困难和肢体水肿，以及做耳前野预防照射者的口腔干燥和牙齿疾患。本研究中患者出现的晚期并发症与上述文献报道相似。许多研究都认为第2原发癌和并发症的发生与放射剂量有关[11]。Paul等[17]报道放射治疗剂量<40Gy者发生率低。Nancy等[12]认为≥30Gy可使心包病变和心肌梗死增加，≥35Gy对腹部器官有损害。锄形野放射治疗时，当小肠剂量>35Gy时可出现并发症[18]。对6～9cm的大肿物，可采用CMT以避免过高的放射治疗剂量带来的损害。
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死亡原因分析显示5年内患者死亡多是因肿瘤引起，随着生存时间的延长，肿瘤死亡所占的比例逐渐减少。这个现象可以用来解释本研究中的肿瘤相关性临床病理预后因子和治疗方法仅对5年生存有显著影响，而对10年生存的影响则失去了显著性。
综上所述，早期HD的治疗效果极好，在选择治疗方式的时候要着眼于提高患者的生活质量，对于预后好组的患者采用较保守的治疗方式，反之对待预后差者应采用积极的治疗，不能为提高生活质量而降低生存率和局部控制率。笔者认为：Ⅰ、Ⅱ期霍奇金病患者进行STNI治疗可获得很好的疗效，预防剂量为30～35Gy。对病变侵及上颈部淋巴结区的患者不一定要做耳前淋巴结区的预防性照射。本组单做MF野照射的病例有诸多临床特点，但病例数也少，对Ⅰ期预后好的患者是否可用MF治疗，尚不能作出肯定的结论。
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(收稿日期：2000-03-30), http://www.100md.com
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关键词：霍奇金病/放射疗法；预后
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Radiotherapy for early Hodgkin’s disease
HUANG Xiaodong, YU Zihao
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【Abstract】 Objective To analyze the treatment result and prognosis of radiotherapy in early supradiaphragmatic Hodgkin’s Disease. Methods Fifty-four patients, older than 15, with early supradiaphragmatic Hodgkin’s disease (HD), were treated in our hospital from January 1983 to December 1987. All patients were pathologically confirmed as HD. Twenty-seven lesions were lymphocytic predominant or nodular sclerosis, and 27 mixed cellularity. Forty-five patients received radiotherapy alone and 9 combined therapy. For radiation volume, 20 patients were treated with mantle field (MF), 25 subtotal nodal irradiation (STNI), 8 total nodal irradiation (TNI), and only 1 with involved field (IF). Twenty-eight patients had upper-neck lymph node involvement, and 8 of them received prophylactic irradiation in the preauricular region. For patients treated with MF, thirty patients received less than 35Gy and 23 more than 35Gy. Kaplan-Meier and Chi-square test were used to evaluate the treatment results. Results The overall 5- and 10-year survival rates (OS) were 71.5% and 57.8%, respectively. The 5- and 10-year recurrence-free survival (RFS) rates were 49.1% and 43.4%, respectively. By univariable analysis, OS and RFS were affected significantly by the volume of irradiation fields in Stage Ⅱ patients, and there was no relationship between the in-field recurrence and the prophylactic dose of MF neither between prophylactic irradiation in the preauricular region and its recurrence. Conclusions We consider that patients with early HD have a good prognosis when treated with STNI. The irradiation dose of 30～35Gy is prophylactic all adequate and it is unnecessary to give prophylactic irradiation to the preauricular region. It’s not yet conclusion whether Stage Ⅰ patients with favorable prognosis should be treated with MF.
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【Key words】 Hodgkin’s disease/radiotherapy; Prognosis
近几十年来，随着放射治疗技术的改善和化疗的应用，早期霍奇金病的疗效有了很大的提高，5、10年生存率已达90%和80%以上。但越来越多的肿瘤专家注意到本病的远期死亡率中并发症和第2原发癌成了主要原因。因此，目前对早期霍奇金病的最佳治疗方式还有争议。本研究通过本院治疗的54例Ⅰ、Ⅱ期膈上型霍奇金病病例的回顾性分析，探讨早期霍奇金病的治疗方式。
1 材料与方法
1.1 一般临床资料：1983年1月至1987年12月本院收治的54例成人Ⅰ、Ⅱ期膈上型霍奇金病中，男性34例，女性20例，男女比例为1.7∶1.0；中位年龄34岁(16～65岁)。所有患者均经病理证实，按Rye病理分类法进行分类：淋巴细胞为主型(LP)13例(占24.1%)、结节硬化型(NS)14例(占25.9%)、混合细胞型(MC)27例(占50.0%)，本组无淋巴细胞削减型(LD)。除1例经剖腹探查进行分期外，其余均根据临床症状和体格检查及影像学检查按Ann Arbor标准分期：ⅠA期11例，占20.4%；ⅠB期6例，占11.1%；ⅡA期29例，占53.7%；ⅡB期8例，占14.8%。
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1.2 放射治疗：所有患者均接受了放射治疗，其中化疗+累及野(IF)1例；斗篷野(MF)20例中3例疗前做过不规则化疗，3例斗篷野照射时骨髓抑制严重，未做锄形野，2例因骨髓抑制未完成锄形野计划(7.5Gy,15.0Gy)，10例患者未来救治，2例ⅠA期原因不明；次全淋巴结照射(STNI)25例和全淋巴结照射(TNI)8例(4例因疗中骨髓受抑而未完成治疗，盆腔野剂量分别为7.5、15.0、16.0、20.0Gy)。2例接受了全肺预防照射，均是因为大纵隔受侵，其中1例还有临近肺组织受侵。1例因扁桃体受侵接受了全腹照射。全组有9例因多种原因在治疗前后用过不规则化疗。放射剂量：膈上型患者的斗篷野剂量为30～45Gy(中位剂量为35Gy)，3～6周完成，受侵部位用累及野追加剂量5～20Gy，使治疗剂量达到40～65Gy。锄形野为30～40Gy(中位剂量为35Gy)，4～5周完成，其中3例患者因治疗中骨髓受抑，未完成放射治疗计划，放射治疗剂量为15.0、19.0、28.5Gy。4例完成盆腔野治疗计划者的照射剂量为30～35Gy，3～4周完成。放射治疗达完全缓解(CR)者48例，部分缓解(PR)者6例。
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1.3 统计方法：分别采用Kaplan-Meier、Logrank方法对治疗方式进行生存分析和显著性检验，对治疗和复发的关系进行χ2检验。
2 结果
2.1 随访结果：随访期3～174个月，中位120个月，失随者3例。全组5、10年生存率(overall survival,OS)分别为71.5%和57.8%，无复发生存率(recurrence-free survival， RFS)分别为49.1%和43.4%。复发24例，中位复发时间20个月(3～77个月)，复发率为42.1%，70.8%(17/24)在2年内复发，91.7%(22/24)在5年内复发。
2.2 照射野范围与野外复发和生存的关系: 全组54例患者野外复发者13例，其中MF野照射的野外复发率为40%(8/20)， STNI和TNI的野外复发率为24%(5/33)，χ2检验显示差异有显著性意义(χ2=4.15 P=0.045)。复发部位中MF野者腹主动脉旁淋巴结5例，盆腔淋巴结1例，肺1例，肝脾脏1例；STNI和TNI者盆腔及腹股沟淋巴结3例，骨髓发现R-S细胞1例，腹股沟及骶髂关节1例。Ⅰ期患者共17例，MF照射者8例，5、10年OS和RFS分别为75.0%、75.0%和50.0%、50.0%； STNI照射者9例，5、10年OS和RFS分别为66.7%、66.7%和55.6%、55.6%，经Logrank检验二者之间差异无显著性意义(χ2=0.03，P=0.858和χ2=0.11，P=0.741)。Ⅱ期患者共37例(MF者12例，STNI者20例，IF者1例，TNI者4例)， MF的5、10年OS和RFS分别为45.5%、45.5%和27.5%、27.5%；STNI则分别为82.9%、56.8%和58.3%、45.8%。经统计学分析显示2个期别的5年OS和RFS差异有显著性意义(χ2=5.23，P=0.022和χ2=4.09，P=0.043)，在10年生存的分析中二者差异无显著性意义(χ2=0.42，P=0.394和χ2=2.60，P=0.107)。
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2.3 MF预防照射剂量与野内复发和生存的关系：MF预防照射剂量是30～45Gy，其中≤35Gy照射患者30例，野内复发4例(13.3%)， >35Gy者23例，野内复发3例(13%)，经χ2检验二者之间差异无显著性意义(χ2=0.22，P=0.323)。MF预防照射剂量≤35Gy及>35Gy的5、10年OS和RFS分别为62.9%、59.4%和46.7%、46.7%及 81.8%、59.1%和54.7%、41.0%，统计学显示MF野预防照射剂量对OS和RFS均无显著影响(χ2=0.07，P=0.850；χ2=0.003，P=0.950)。在Ⅰ、Ⅱ期中，照射剂量与生存仍无显著相关性，详见表1。
表1 Ⅰ和Ⅱ期患者MF亚临床区预防照射剂量与生存的关系
分期
生存率(%)
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无复发生存率(%)
5年
10年
5年
10年
Ⅰ期
≤35Gy
62.5
62.5
37.5
37.5
>35Gy
77.8
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77.8
66.7
66.7
P值
0.426
0.426
0.227
0.227
Ⅱ期
≤35Gy
62.8
58.0
50.0
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50.0
>35Gy
84.6
46.2
46.4
23.0
P值
0.193
0.847
0.934
0.319
2.4 耳前野预防照射：通常有上颈部淋巴结受侵的患者均接受耳前淋巴结区的预防照射，本组上颈部淋巴结和韦氏环受侵者共28例，接受预防照射者8例，均无耳前淋巴结的复发；未行预防照射者20例，仅1例(5%)出现耳前野的复发。由上述可见，耳前复发所占比例极低，统计学处理显示耳前预防照射与耳前区复发无关(χ2=0.415，P=0.54)。
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2.5 并发症：急慢性并发症的发生率为40.7%，其中晚期并发症有甲状腺功能低下1例(颈部照射剂量为50Gy)；放射性肺纤维化及颈部软组织纤维化1例(MF野预防剂量为40Gy，颈部加量10Gy)；放射性肺炎者1例(MF野预防剂量为45Gy)，放射性心包炎、心包积液2例(纵隔照射45Gy和60Gy)，并导致死亡1例；腹股沟放射性纤维化导致下肢水肿1例(腹股沟照射45Gy)。急性并发症也同样值得注意，1例锄形野照射35Gy后，由于骨髓造血受抑，血象降低，合并感染导致中毒性肠炎而死亡；出现Lhermitte’s 综合征者2例，均为一过性；带状疱疹6例；有5例本拟行TNI照射者和1例拟行STNI照射者因血象下降而改为STN或MF照射，说明有部分患者对大野照射的耐受性差。
2.6 第2原发癌：本组发生3例，分别为非霍奇金病2例，肺癌1例。此3例患者均在放射治疗结束6年后出现第2原发癌，且均在放射野之内，并因此而死亡。由此可以看出，第2原发癌的发生与放射治疗关系较密切。
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2.7 死亡原因分析：5年生存分析中，死亡和失随病例共19例，其中因肿瘤死亡者15例，失随1例，因并发症和合并症死亡各1例，不明原因死亡1例。10年生存分析中，死亡和失随病例共28例，除去5年内的19例，6～10年共9例死亡，其中因肿瘤死亡2例，失随2例(失随前均无肿瘤复发)，因并发症及合并症死亡各1例，因第2原发癌死亡2例，不明原因死亡1例。10年后因第2原发癌死亡1例、心脏病死亡1例、肿瘤死亡1例。本研究结果中10年后死亡原因主要为非肿瘤原因，10年肿瘤特异性生存率为73%。
3 讨论
早期霍奇金病已可通过放射治疗、化疗或联合治疗获得满意的疗效[1]。目前放射治疗仍是主要的治疗手段。但长期随访观察发现，随着生存时间的延长，治疗相关性的晚期并发症和第2原发癌的死亡率逐渐提高，成了影响早期HD长期生存和生活质量的主要因素。因此人们对采用何种治疗方式是最佳手段有较大的争议。许多研究组都在寻找最佳方式，使患者在不缩短生存时间的条件下，尽量减少副作用，并使预后好的患者避免过度治疗。
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治疗方式：欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)和德国HD研究组(GHSG)将早期HD按预后因素分为预后好和差组，并分别给予MF放射治疗和放射治疗+化疗联合治疗(CMT)，既不缩短生存时间，又可减少并发症和第2原发癌的发生[2](注：EORTC对Ⅰ、Ⅱ期HD不同预后的亚组区分标准：预后极好组为ⅠA期、女性、年龄<40岁、病理为淋巴细胞为主型或结节硬化型且无大纵隔病变；预后差组为纵隔胸腔比>0.35或红细胞沉降系数高或≥4个淋巴结区受侵或年龄>50岁；预后好组为不属于上述2个组的Ⅰ、Ⅱ期患者)。许多研究组多认为预后极好组的膈下复发率<10%，因此，对此组患者仅采用单纯MF照射与CMT和STNI的疗效相似[3，4]。Wirth等[3]报道MF治疗的10年无复发生存率和总生存率在EORTC预后极好组分别为100%和100%，在预后好组分别为70%和84%。EORTC的早期研究中还发现对病理分期为预后好的患者进行STNI照射反而增加了肠道毒性[1]。对预后差者，大多数研究都认为应给予CMT，而且在治疗中应缩小照射野，降低放射剂量及减少化疗周期数[5-8]。因此，在联合治疗早期HD中，STNI和TNI由于副作用大、耐受性差已逐渐减少使用了。本组中由于接受TNI治疗的患者较少，仅对MF和STNI+TNI做了统计学分析。其结果显示：在Ⅰ、Ⅱ期患者中，MF较STNI的野外复发率显著提高(P=0.045)，但对Ⅰ期患者的生存无影响，而对Ⅱ期患者的5年生存有显著性影响。对有上颈部淋巴结受侵的患者有的作者主张对耳前淋巴结区进行预防照射[9]。本组研究显示，进行耳前野预防照射者无耳前区淋巴结的复发，未进行预防照射者仅有1例(1/20)出现复发，二者无显著差别。因此，建议对上颈部受侵者可不做耳前野预防照射。
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放射治疗剂量：Alan[10]认为>32.5Gy并不提高疗效，Vlachaki等[11]认为亚临床灶剂量是30.6Gy，治疗剂量是39.6Gy。Mendenhall等[12]认为对亚临床灶25～30Gy，对小肿物30～35Gy是足够的。Duhmke等[13]对扩大野的剂量进行了随机研究，结果发现扩大野30Gy+累及野(剂量为10Gy)与扩大野40Gy的CR率和生存率相似，而且30Gy组的复发病例大多与剂量无关，因此认为30Gy对亚临床灶是足够的(目前认为亚临床区剂量以30～35Gy为宜)，并认为放射治疗的质量控制更为重要。本组中亚临床区照射剂量≤35Gy和>35Gy二者之间的无复发生存率和总生存率相似，无显著差别，对野内复发率也无相关性，说明亚临床区的预防剂量35Gy已足够。
复发后的挽救治疗：本组患者复发24例，化疗作为挽救治疗方法可以明显延长和提高复发后的生存时间及生存率。Peter等[4]认为单纯放射治疗后复发的补救治疗较单纯化疗和CMT对疗后复发的疗效好，前者10年生存率为57%～62%，而后者仅为22%～38%。Cimino等[14]认为单纯化疗后复发的补救治疗由于抗药性的产生很难达到CR，而单纯放射治疗后复发可通过化疗进行补救并能取得良好的疗效。
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第2原发癌和并发症：Alan[10]报道早期HD治疗15年后，患者死于HD者极少，而第2原发癌和治疗相关并发症的死亡则成为主要原因。据报道10、15、20年第2原发癌的发生率为7.4%、11.0%和16.3%，第2原发癌有急性白血病(ANLL)，非霍奇金淋巴瘤和实体瘤，包括肺癌、乳腺癌、直肠癌、白血病、皮肤癌、恶性黑色素瘤及前列腺癌(主要为肺癌和乳腺癌)[10，11，15]。晚期并发症主要为心脏损害，有心包疾病(纤维化增厚、积液)、心肌缺血性疾病和瓣膜增厚。接受斗篷野照射的患者，甲状腺功能低下者约占50%，而且大部分需要激素替代治疗[16]。此外还有肺和软组织的纤维化导致的呼吸困难和肢体水肿，以及做耳前野预防照射者的口腔干燥和牙齿疾患。本研究中患者出现的晚期并发症与上述文献报道相似。许多研究都认为第2原发癌和并发症的发生与放射剂量有关[11]。Paul等[17]报道放射治疗剂量<40Gy者发生率低。Nancy等[12]认为≥30Gy可使心包病变和心肌梗死增加，≥35Gy对腹部器官有损害。锄形野放射治疗时，当小肠剂量>35Gy时可出现并发症[18]。对6～9cm的大肿物，可采用CMT以避免过高的放射治疗剂量带来的损害。
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死亡原因分析显示5年内患者死亡多是因肿瘤引起，随着生存时间的延长，肿瘤死亡所占的比例逐渐减少。这个现象可以用来解释本研究中的肿瘤相关性临床病理预后因子和治疗方法仅对5年生存有显著影响，而对10年生存的影响则失去了显著性。
综上所述，早期HD的治疗效果极好，在选择治疗方式的时候要着眼于提高患者的生活质量，对于预后好组的患者采用较保守的治疗方式，反之对待预后差者应采用积极的治疗，不能为提高生活质量而降低生存率和局部控制率。笔者认为：Ⅰ、Ⅱ期霍奇金病患者进行STNI治疗可获得很好的疗效，预防剂量为30～35Gy。对病变侵及上颈部淋巴结区的患者不一定要做耳前淋巴结区的预防性照射。本组单做MF野照射的病例有诸多临床特点，但病例数也少，对Ⅰ期预后好的患者是否可用MF治疗，尚不能作出肯定的结论。
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(收稿日期：2000-03-30), http://www.100md.com