石杉碱甲治疗阿尔茨海默病SOD、LPO浓度变化
作者：瞿正万 蔡正宜 徐嗣荪
单位：瞿正万(200122 上海市浦东新区精神卫生中心)；蔡正宜(200122 上海市浦东新区精神卫生中心)；徐嗣荪(浙江省精神卫生研究所)
关键词：石杉碱甲；阿尔茨海默病；超氧化物歧化酶；过氧化脂质
临床精神医学杂志000306 【摘要】目的：用石杉碱甲胶丸治疗阿尔茨海默病(AD)，观察其红细胞和血浆内超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化脂质(LPO)浓度变化与药物疗效之关系。 方法：门诊患者30例，每日服石杉碱甲胶丸共2月，于疗前、疗后1月、2月分别测定认知功能水平及红细胞和血浆内SOD、LPO浓度。 结果：该药有效率达63.33%，能一定程度的改善记忆障碍和痴呆症状，治疗1、2个月后，红细胞和血浆内SOD、LPO浓度都较疗前有明显改善(P<0.001)，并与药物疗效和病程之间无明显关系(P>0.05)。 结论：SOD和LPO可作为石杉碱甲胶丸治疗中的观察指标，但与疗效缺乏直接关系，推测AD与SOD和LPO之间存在着复杂的内在联系。
, 百拇医药
The change of superoxide dismutase and lipoperoxide concentration in blood in patients with Alzheimer disease treated by huperxine
Qu Zhengwan Cai Zhengyi Xu Cisun
(Pudong New District Mental Health Centre,Shanghai 200122)
【Abstract】Objective：To study the relationship between superoxide dismutase (SOD) and lipoperoxide (LPO) concentration in red cell and plasma and the therapeutic efficacy of huperzine-A in the treatment of Alzheimer disease (AD). Method：Thirty outpatients had been treated by huperzine-A for 2 months,and their cognitive function,SOD and LPO concentration were tested before and after treatment. Results：The efficacy of huperzine-A was up to 63.33%.It could relieve memory disorder and dementia of patients to some degree.There was significant difference in SOD and LPO concentration in red cell and plasma before and after treatment(P<0.001).There was no significant association between SOD,LPO concentration and drug efficacy,disease course(P>0.05). Conclusion：SOD and LPO concentration can be as a mark in AD patients treated by huperzine-A,but it has no direct relationship with the efficacy.It is possible that there is complicate correlation between AD and SOD,LPO.
, 百拇医药
【Key Words】Huperzine-A Alzheimer disease Lipoperoxide Superoxide dismutase
石杉碱甲是我国从千层塔草药中提炼出的胆碱酯酶抑制剂，多年来的临床研究提示，它治疗阿尔茨海默病(AD)有一定疗效。近年来，人们逐渐注意并研究超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化脂质(LPO)在AD中的临床意义，通过使用石杉碱甲引起他们的血液浓度变化来探讨该病的发病机制和防治措施。现将临床研究结果报道如下：
1 材料与方法
1.1 样本选择
病例全部来自老年痴呆专科门诊，共30例，男8例，女22例，符合CCMD-2-R诊断标准和NINCDS-ADROA阿尔茨海默病可能为轻、中度痴呆的标准。年龄60～78岁，平均(73.51±7.10)岁。平均痴呆病程(3.32±1.97)年。记忆商(MQ)<70，简易智力状态检查(MMSE)<23，缺血指数量表(HIS)≤4分。排除其他原因所致的痴呆。
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1.2 方法
按病人门诊先后顺序，对入选病例进行治疗，每日服石杉碱甲胶丸0.2mg，60天一疗程。疗前2周停用一切其它促智药、兴奋剂、肾上腺皮质激素、滋补中药，失眠者服用佳静安定0.4～1.2mg/d。
入组前、治疗1个月、2个月末测定甲式、乙式MQ、MMSE、改良长谷川痴呆量表(HDS-R)、工具性日常生活能力量表(IADL)、GBS痴呆症状群量表(GBS-SDS)评定疗效和痴呆程度。为进一步分析药物的作用，又测定了红细胞和血浆内超氧化物歧化酶(E-SOD，P-SOD)和过氧化脂质(E-LPO，P-LPO)。取空腹静脉血3ml，分离血清后冷冻待检，用邻苯三酚自氧化法测定SOD，用硫代巴比妥酸比色法测定LPO。
疗效判断：疗末MQ、MMSE及HDS-R得分分别比疗前增高20%以上及IADL和GBS-SDS降低20%以上为治疗有效，否则为无效。
, 百拇医药
本研究所用量表评定曾参加4个合作单位评定员的一致性检验，MMSE、HDS-R、IADL、GBS-SDS评分的一致性检验(ICC)分别为0.92、0.93、0.93、和0.89。用方差、卡方或t检验进行数据统计。
2 结果
2.1 疗效分析
30例中有效19例(63.33%)，无效11例。疗末MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分与疗前比较均有非常显著改善(P<0.001)，表明该药治疗记忆障碍和一些痴呆症状效果较好，见表1。
表1 石杉碱甲治疗前后认知功能评定(
±s) 量表
治疗前
, 百拇医药
治疗后
P
MQ
45.1±13.30
56.6±19.19
<0.001
MMSE
15.2±3.02
19.2±5.76
<0.001
HDS-R
14.4±2.84
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18.3±5.60
<0.001
IADL
22.2±4.33
18.9±5.77
<0.001
GBS-SDS
7.9±0.71
7.4±1.50
<0.001
2.2 SOD和LPO测定结果分析
治疗前患者的E-SOD、P-SOD、E-LPO、及P-LPO浓度变化无明显差异(P>0.05)。经石杉碱甲治疗1个月后，E-SOD、P-SOD浓度较疗前明显升高，有非常显著差异(P<0.001)；E-LPO、P-LPO浓度较前明显降低，有非常显著差异(P<0.001)；治疗2个月后上述指标仍有继续增高或降低，有非常显著差异(P<0.001)，见表2。表2 石杉碱甲治疗前、中、后SOD和LPO浓度变化(±s) 时间
, 百拇医药
红细胞内
血浆内
P-SOD
E-SOD
P-LPO
E-LPO
治疗前
20.07±9.56
1583.00±194.54
13.14±2.31
37.77±4.45
疗后1月
, 百拇医药
22.20±10.03*
1620.99±200.6*
12.72±2.3*
37.06±4.44*
疗后2月
24.57±10.32*
1668.15±212.7*
12.13±2.3*
35.77±4.34*
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注：与治疗前比较，P<0.001
2.3 病程与SOD的LPO关系
将病程≤2年与>2年的患者进行比较，疗前P-SOD、E-SOD、P-LPO及E-LPO平均浓度无显著差异(P>0.05)；疗后2月上述4项指标也无显著差异(P>0.05)；将病程≤2年或>2年的有效组与无效组分别比较，治疗2月后SOD的LPO浓度也均无显著差异(P>0.05)。
2.4 不同疗效组比较
不论是否治疗有效，疗前与疗后2个月E-SOD、P-SOD、E-LPO及P-LPO浓度比较均有显著差异(P<0.001)，但有、无疗效两组间上述4项浓度疗前疗后同期分别比较都无显著差异(P>0.05)。
3 讨论
, 百拇医药 氧自由基包括超氧阴离子(O2)和羟自由基(OH)参与机体内某些生理、生化过程，但浓度过高能引起脂质超氧化以及蛋白质变性，对机体产生毒性作用，O2和OH对脑细胞脂质产生过氧化损伤[1]。SOD是机体内清除超氧阴离子的要酶，如果超氧阴离子浓度过高，体内SOD因消耗过多而降低，直接地损害脑细胞，引起神经细胞代谢紊乱，变性坏死，造成患者认知功能损害及神经体征或症状[2]。根据这一重要假设，多年来，人们发现AD与SOD和LPO代谢异常有关，并利用石杉碱甲能够显著改善SOD和LPO代谢障碍来达到治疗AD的目的。
1984年Marklund[3]首先报告了AD患者脑组织中SOD浓度明显高于对照组。1988年，Hendson[4]较早提出了AD病因的氧自由基学说，从而引起了人们的关注。Bracco等(1991)发现[5]，脑脊液中SOD活力在正常人中随年龄增长而增高，在AD者中则下降。李卫平等[6](1996)测定了AD者血清、脑脊液中SOD活力及SOD/丙二醛比值后认为，体内的氧自由基反应及抗氧化作用是一种动态的过程，它随机体状况变化不同及病变程度不同而变化。上述自由基的相关指标尽管不能作为AD的特异性诊断指标，但在动态监测痴呆的病情进展中可能有一定意义。马涤辉等(1996)的AD模型研究中发现[7]，随着时间的推延，中枢胆碱能系统变性逐渐加重，自由基代谢紊乱明显，与胆碱能系统联系最密切的海马区SOD及全血谷胱甘肽过氧化酶活性下降最显著，因此认为，自由基代谢紊乱又可加重神经递质代谢障碍，不断损害脑组织，造成神经细胞老化和变性，促使或加重AD的进程。
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基于上述假设，本研究试图通过使用胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，来提高SOD活力降低LPO浓度以治疗AD。2个月的观察发现，第一，石杉碱甲治疗轻、中度AD者有一定疗效，有效率达63.33%，通过有关量表测定记忆或痴呆程度，发现该药能一定程度地改善记忆障碍和一些痴呆症状，迄今不失为一种治疗AD的有效药物。第二，石杉碱甲治疗中，血浆和红细胞内SOD和LPO浓度对该药治疗非常敏感，疗后1至2月较疗前有非常显著差异，因此作者认为，血浆和红细胞内SOD和LPO浓度可作为治疗中的观察指标。
但是，SOD和LPO浓度高低能否作为判断疗效的重要指标尚需深入调查，经过2个月的治疗，尽管他们的浓度变化较疗前明显，但仍未达到正常老人水平[8]，如果延长治疗时间，能否达到正常水平，这些尚有待进一步研究。从疗效分析，不论是有效组还是无效组，MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分、SOD和LPO浓度变化，疗前疗末比较都有显著差异(P<0.001)，表明石杉碱甲的疗效和改善认知障碍水平与AD患者血液SOD和LPO浓度变化之间无直接的因果关系，因此推测AD与SOD、LPO血浓度之间存在着复杂的内在联系，它可能受多种因素影响，石杉碱甲能有效地治疗AD并非仅仅影响这些物质而发挥作用的。
, 百拇医药
参考文献
1，Abdalla DSP,et al.Superoxide and glutathione peroxidase activities in schizophrenia and mania-depressive patients.Clin Chem,1986,32:805
2，陈瑗，周玫主编.自由基医学.北京：人民军医出版社，1991:64～184
3，Marklund SI.Superoxide dismutase isoenymes in normal brain and in brain from patients with dementia of Alzheimer type.J Neur Sci,1985,67:319
4，Hendson AS.The risk factors for Alzheimers disease.Acta Psychiat Scand,1988,78:257
, http://www.100md.com
5，Bracco F,Scarpa M,Rigo A,et al.Determination of superoxide currents in the cerebrospinal fluid of aging brain and neurologic degenerate disease.Proc Sco Exp Biol Med,1991,196:36
6，李卫平，刘晓加，林宏川，等.老年期痴呆患者血液和脑脊液的氧自由基反应相关指标研究.临床神经病学，1996,9:218
7，马涤辉，刘晓亮，张里.中枢胆碱能系统损伤对脑自由基水平的影响.脑与神经疾病杂志，1996，4：4
8，周君富，丁德云，张小岗.正常人和一些急诊患者的红细胞超氧化物歧化酶活性检测及其临床意义.急诊医学，1990：9
收稿：1999-07-05
修回：1999-08-26, 百拇医药
单位：瞿正万(200122 上海市浦东新区精神卫生中心)；蔡正宜(200122 上海市浦东新区精神卫生中心)；徐嗣荪(浙江省精神卫生研究所)
关键词：石杉碱甲；阿尔茨海默病；超氧化物歧化酶；过氧化脂质
临床精神医学杂志000306 【摘要】目的：用石杉碱甲胶丸治疗阿尔茨海默病(AD)，观察其红细胞和血浆内超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化脂质(LPO)浓度变化与药物疗效之关系。 方法：门诊患者30例，每日服石杉碱甲胶丸共2月，于疗前、疗后1月、2月分别测定认知功能水平及红细胞和血浆内SOD、LPO浓度。 结果：该药有效率达63.33%，能一定程度的改善记忆障碍和痴呆症状，治疗1、2个月后，红细胞和血浆内SOD、LPO浓度都较疗前有明显改善(P<0.001)，并与药物疗效和病程之间无明显关系(P>0.05)。 结论：SOD和LPO可作为石杉碱甲胶丸治疗中的观察指标，但与疗效缺乏直接关系，推测AD与SOD和LPO之间存在着复杂的内在联系。
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The change of superoxide dismutase and lipoperoxide concentration in blood in patients with Alzheimer disease treated by huperxine
Qu Zhengwan Cai Zhengyi Xu Cisun
(Pudong New District Mental Health Centre,Shanghai 200122)
【Abstract】Objective：To study the relationship between superoxide dismutase (SOD) and lipoperoxide (LPO) concentration in red cell and plasma and the therapeutic efficacy of huperzine-A in the treatment of Alzheimer disease (AD). Method：Thirty outpatients had been treated by huperzine-A for 2 months,and their cognitive function,SOD and LPO concentration were tested before and after treatment. Results：The efficacy of huperzine-A was up to 63.33%.It could relieve memory disorder and dementia of patients to some degree.There was significant difference in SOD and LPO concentration in red cell and plasma before and after treatment(P<0.001).There was no significant association between SOD,LPO concentration and drug efficacy,disease course(P>0.05). Conclusion：SOD and LPO concentration can be as a mark in AD patients treated by huperzine-A,but it has no direct relationship with the efficacy.It is possible that there is complicate correlation between AD and SOD,LPO.
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【Key Words】Huperzine-A Alzheimer disease Lipoperoxide Superoxide dismutase
石杉碱甲是我国从千层塔草药中提炼出的胆碱酯酶抑制剂，多年来的临床研究提示，它治疗阿尔茨海默病(AD)有一定疗效。近年来，人们逐渐注意并研究超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化脂质(LPO)在AD中的临床意义，通过使用石杉碱甲引起他们的血液浓度变化来探讨该病的发病机制和防治措施。现将临床研究结果报道如下：
1 材料与方法
1.1 样本选择
病例全部来自老年痴呆专科门诊，共30例，男8例，女22例，符合CCMD-2-R诊断标准和NINCDS-ADROA阿尔茨海默病可能为轻、中度痴呆的标准。年龄60～78岁，平均(73.51±7.10)岁。平均痴呆病程(3.32±1.97)年。记忆商(MQ)<70，简易智力状态检查(MMSE)<23，缺血指数量表(HIS)≤4分。排除其他原因所致的痴呆。
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1.2 方法
按病人门诊先后顺序，对入选病例进行治疗，每日服石杉碱甲胶丸0.2mg，60天一疗程。疗前2周停用一切其它促智药、兴奋剂、肾上腺皮质激素、滋补中药，失眠者服用佳静安定0.4～1.2mg/d。
入组前、治疗1个月、2个月末测定甲式、乙式MQ、MMSE、改良长谷川痴呆量表(HDS-R)、工具性日常生活能力量表(IADL)、GBS痴呆症状群量表(GBS-SDS)评定疗效和痴呆程度。为进一步分析药物的作用，又测定了红细胞和血浆内超氧化物歧化酶(E-SOD，P-SOD)和过氧化脂质(E-LPO，P-LPO)。取空腹静脉血3ml，分离血清后冷冻待检，用邻苯三酚自氧化法测定SOD，用硫代巴比妥酸比色法测定LPO。
疗效判断：疗末MQ、MMSE及HDS-R得分分别比疗前增高20%以上及IADL和GBS-SDS降低20%以上为治疗有效，否则为无效。
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本研究所用量表评定曾参加4个合作单位评定员的一致性检验，MMSE、HDS-R、IADL、GBS-SDS评分的一致性检验(ICC)分别为0.92、0.93、0.93、和0.89。用方差、卡方或t检验进行数据统计。
2 结果
2.1 疗效分析
30例中有效19例(63.33%)，无效11例。疗末MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分与疗前比较均有非常显著改善(P<0.001)，表明该药治疗记忆障碍和一些痴呆症状效果较好，见表1。
表1 石杉碱甲治疗前后认知功能评定(
±s) 量表治疗前
, 百拇医药
治疗后
P
MQ
45.1±13.30
56.6±19.19
<0.001
MMSE
15.2±3.02
19.2±5.76
<0.001
HDS-R
14.4±2.84
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18.3±5.60
<0.001
IADL
22.2±4.33
18.9±5.77
<0.001
GBS-SDS
7.9±0.71
7.4±1.50
<0.001
2.2 SOD和LPO测定结果分析
治疗前患者的E-SOD、P-SOD、E-LPO、及P-LPO浓度变化无明显差异(P>0.05)。经石杉碱甲治疗1个月后，E-SOD、P-SOD浓度较疗前明显升高，有非常显著差异(P<0.001)；E-LPO、P-LPO浓度较前明显降低，有非常显著差异(P<0.001)；治疗2个月后上述指标仍有继续增高或降低，有非常显著差异(P<0.001)，见表2。表2 石杉碱甲治疗前、中、后SOD和LPO浓度变化(
±s) 时间, 百拇医药
红细胞内
血浆内
P-SOD
E-SOD
P-LPO
E-LPO
治疗前
20.07±9.56
1583.00±194.54
13.14±2.31
37.77±4.45
疗后1月
, 百拇医药
22.20±10.03*
1620.99±200.6*
12.72±2.3*
37.06±4.44*
疗后2月
24.57±10.32*
1668.15±212.7*
12.13±2.3*
35.77±4.34*
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注：与治疗前比较，P<0.001
2.3 病程与SOD的LPO关系
将病程≤2年与>2年的患者进行比较，疗前P-SOD、E-SOD、P-LPO及E-LPO平均浓度无显著差异(P>0.05)；疗后2月上述4项指标也无显著差异(P>0.05)；将病程≤2年或>2年的有效组与无效组分别比较，治疗2月后SOD的LPO浓度也均无显著差异(P>0.05)。
2.4 不同疗效组比较
不论是否治疗有效，疗前与疗后2个月E-SOD、P-SOD、E-LPO及P-LPO浓度比较均有显著差异(P<0.001)，但有、无疗效两组间上述4项浓度疗前疗后同期分别比较都无显著差异(P>0.05)。
3 讨论
, 百拇医药 氧自由基包括超氧阴离子(O2)和羟自由基(OH)参与机体内某些生理、生化过程，但浓度过高能引起脂质超氧化以及蛋白质变性，对机体产生毒性作用，O2和OH对脑细胞脂质产生过氧化损伤[1]。SOD是机体内清除超氧阴离子的要酶，如果超氧阴离子浓度过高，体内SOD因消耗过多而降低，直接地损害脑细胞，引起神经细胞代谢紊乱，变性坏死，造成患者认知功能损害及神经体征或症状[2]。根据这一重要假设，多年来，人们发现AD与SOD和LPO代谢异常有关，并利用石杉碱甲能够显著改善SOD和LPO代谢障碍来达到治疗AD的目的。
1984年Marklund[3]首先报告了AD患者脑组织中SOD浓度明显高于对照组。1988年，Hendson[4]较早提出了AD病因的氧自由基学说，从而引起了人们的关注。Bracco等(1991)发现[5]，脑脊液中SOD活力在正常人中随年龄增长而增高，在AD者中则下降。李卫平等[6](1996)测定了AD者血清、脑脊液中SOD活力及SOD/丙二醛比值后认为，体内的氧自由基反应及抗氧化作用是一种动态的过程，它随机体状况变化不同及病变程度不同而变化。上述自由基的相关指标尽管不能作为AD的特异性诊断指标，但在动态监测痴呆的病情进展中可能有一定意义。马涤辉等(1996)的AD模型研究中发现[7]，随着时间的推延，中枢胆碱能系统变性逐渐加重，自由基代谢紊乱明显，与胆碱能系统联系最密切的海马区SOD及全血谷胱甘肽过氧化酶活性下降最显著，因此认为，自由基代谢紊乱又可加重神经递质代谢障碍，不断损害脑组织，造成神经细胞老化和变性，促使或加重AD的进程。
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基于上述假设，本研究试图通过使用胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，来提高SOD活力降低LPO浓度以治疗AD。2个月的观察发现，第一，石杉碱甲治疗轻、中度AD者有一定疗效，有效率达63.33%，通过有关量表测定记忆或痴呆程度，发现该药能一定程度地改善记忆障碍和一些痴呆症状，迄今不失为一种治疗AD的有效药物。第二，石杉碱甲治疗中，血浆和红细胞内SOD和LPO浓度对该药治疗非常敏感，疗后1至2月较疗前有非常显著差异，因此作者认为，血浆和红细胞内SOD和LPO浓度可作为治疗中的观察指标。
但是，SOD和LPO浓度高低能否作为判断疗效的重要指标尚需深入调查，经过2个月的治疗，尽管他们的浓度变化较疗前明显，但仍未达到正常老人水平[8]，如果延长治疗时间，能否达到正常水平，这些尚有待进一步研究。从疗效分析，不论是有效组还是无效组，MQ、MMSE、IADL、HDS-R及GBS-SDS得分、SOD和LPO浓度变化，疗前疗末比较都有显著差异(P<0.001)，表明石杉碱甲的疗效和改善认知障碍水平与AD患者血液SOD和LPO浓度变化之间无直接的因果关系，因此推测AD与SOD、LPO血浓度之间存在着复杂的内在联系，它可能受多种因素影响，石杉碱甲能有效地治疗AD并非仅仅影响这些物质而发挥作用的。
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参考文献
1，Abdalla DSP,et al.Superoxide and glutathione peroxidase activities in schizophrenia and mania-depressive patients.Clin Chem,1986,32:805
2，陈瑗，周玫主编.自由基医学.北京：人民军医出版社，1991:64～184
3，Marklund SI.Superoxide dismutase isoenymes in normal brain and in brain from patients with dementia of Alzheimer type.J Neur Sci,1985,67:319
4，Hendson AS.The risk factors for Alzheimers disease.Acta Psychiat Scand,1988,78:257
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5，Bracco F,Scarpa M,Rigo A,et al.Determination of superoxide currents in the cerebrospinal fluid of aging brain and neurologic degenerate disease.Proc Sco Exp Biol Med,1991,196:36
6，李卫平，刘晓加，林宏川，等.老年期痴呆患者血液和脑脊液的氧自由基反应相关指标研究.临床神经病学，1996,9:218
7，马涤辉，刘晓亮，张里.中枢胆碱能系统损伤对脑自由基水平的影响.脑与神经疾病杂志，1996，4：4
8，周君富，丁德云，张小岗.正常人和一些急诊患者的红细胞超氧化物歧化酶活性检测及其临床意义.急诊医学，1990：9
收稿：1999-07-05
修回：1999-08-26, 百拇医药