开博通与左旋精氨酸对自发性高血压大鼠血管内皮细胞功能的影响
作者：张碧霞 郭渝成 蒋天祥 武静 吴强
单位：张碧霞(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)；郭渝成(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)；蒋天祥(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)；武静(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)；吴强(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)
关键词：开博通；左旋精氨酸；高血压大鼠；内皮细胞；一氧化氮
中国微循环000308
【摘要】 目的 观察开博通(CPT)和左旋精氨酸(L-Arg)对自发性高血压大鼠(SHR)血管内皮细胞功能影响，探索两者联合使用的降压机制。方法 Wastar大 鼠10只作正常对照组。另38只SHR随机分为SHR对照组(n=10),L-Arg治疗组(n=10),CPT治疗组(n=9),L-Arg和CPT联合治疗组(n=9)。同时测各组用药前后的血压，一氧化氮(NO)和内皮素(ET)。结果 SHR组的NO低于正常对照组而ET则高于对照组(P<0.05)，L-Arg和/或CPT两治疗组的NO和ET各有不同程度升高和降低，(与SHR组比较均P<0.05)，其中以L—Arg+CPT联合治疗组最明显。3个治疗组用药后血压较用药前均有不同程度的下降(均P<0.001)，而又以L—Arg+CPT联合组降压效果最佳。结论 CPT和L-Arg均可有效增加SHR的NO合成释放，加强CPT降压效应。
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Effects of Captopril and L-Arg on Endothelial Cells in Spontaneously Hypertensive Rats
Zhang Bixia, Guo Yucheng, Jiang Tianxiang,et al.
(Department of Cardiology, Guiyang 44th Hospital of PLA Guiyang, 550002)
【Abstract】 Objective. The effects of captopril(CPT) and L-Arg on the function of endothelial cells in spontaneoustly hypertensive rats(SHR) were studied. Methods 10 Wastar rats were used as normal group, 10 SHR as hypertensive control group and 9 SHR were treated with CPT or L-Arg or CPT+L-Arg as treatment group, Blood pressure(BP),plasmic nitric oxide(NO) and plasmic endothelin(ET) were determined.Results On the 4th and 7th day, BP of treatment group decreased(P<0.01) compared with pre-treatment The level of NO in hypertensive control group was the lowest and ET was the highest among SHR groups (P<0.01). Conclusions The results suggested that CPT and L-Arg can improve effectively the function of endothelial cells.
, 百拇医药
【Key words】 Captopril L-Arg SHR Endothelial cell Nitric oxide
近年来已有学者报道NO具有强烈舒血管作用，NO和ET含量相对稳定对维持血管张力有重要意义。本实验通过测定大鼠血浆NO和ET及血压变化，以探讨CPT与L-Arg联合使用的降压机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物Wastar大鼠(贵阳医学院动物中心提供)10只(WKY组)体重180～255g,雌雄兼用，作为正常对照组。SHR38只(北京阜外医院动物中心提供)，体重180～275g,雌雄兼用，随机分为4组：实验对照组10只(SHR组)，CPT治疗组(CPT组)9只，L-Arg组(L-Arg组)10只，CPT+L-Arg组(CPT+L-Arg组)9只。全部大鼠均饲标准饲料，自由饮水。
1.2 给药方法：WKY组和SHR组均给予生理盐水(1ml/100g体重)灌胃1次/d，连续7d；CPT组予0.4%CPT(中美上海施贵宝制药公司产)水溶液(1ml/100g体重)灌胃1次/d，连续7d；L-Arg(上海生物化学制药厂产)组给予25%L-Arg稀释液，按40mg/100g体重尾静脉注射1次/d，连续7d；CPT+L-Arg组按CPT组和L-Arg组方法给药。
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1.3 检测指标
血压(BP)测量：全部大鼠均采用CRS-Ⅲ型大鼠电脑血压测定仪(上海高血压研究所研制)测量尾动脉压，测定时间为上午(8～12)h，测定值取收缩压。实验前连续测量血压3d，每日3次，取其平均值为治疗前BP，于给药第4d和第7d分别各连续测量BP3次，分别取其平均值为治疗中和治疗末BP。测定NO：取大鼠颈动脉血1ml,采用伯乐550型酶标仪550nm比色。药盒由中国军事医学科学院放射医学研究所提供，按说明书操作。测定ET：特异性放免法，GC-911型r免疫计数器计数(中佳光电仪器公司产)。药盒由北京东亚免疫技术研究所提供，按说明书操作。
1.4 统计学方法 各组数据均采用PEMS软件分析，结果用
±s表示。
2 结果
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2.1 各组大鼠的BP改变 实验前SHR组、CPT组、 L-Arg组及联合组的BP均高于WKY组(P<0.01)，各治疗组在给药第4d和第7d BP均较给药前明显下降(P<0.01，见表1)。
表1 SHR用CPT等治疗前后血压的变化(kPa,±s)
分组
治疗前
治疗第4d
治疗第7d
WKY组(n=10)
15.5±1.2
15.4±1.9
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15.1±1.6
SHR组(n=10)
25.8±1.5*
27.3±2.1
26.6±1.5
CPT组(n=9)
25.4±1.8*
17.4±2.5△
16.4±2.3△。
L-Arg组(n=10)
26.0±1.6*
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21.0±2.9△
18.2±1.1△。
联合治疗组(n=9)
24.9±1.7*
18.1±1.6△
13.4±2.0△。
注：*与WKY组比较： P<0.01
△与SHR组比较：P<0.01；△。与治疗前比较 P<0.01。
2.2 大鼠NO和ET的变化 与各治疗组和WKY组比较，SHR组的NO降低(P<0.05)，ET增高(P<0.05)。各治疗组间的NO和ET与WKY组无显著性差异(见表2)。
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表2 SHR用CPT等治疗前后血浆NO和ET变化(umol/L Pg/L,±s)
表1 SHR用CPT等治疗前后血压的变化(kPa,±s)
分组
n
NO(umd/L)
ET(PG/L)
WKY
10
4.58±0.39
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153.95±25.70
SHR
10
.084±0.48△
233.19±70.62△
CPT
9
4.79±0.52*
85.55±43.30*
L-Arg
10
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5.18±0.70*
118.17±37.23*
联合治疗组
9
5.77±0.70*
56.94±13.75*
注：△与WKY相比较：P<0.05，*与SHR组比较，P<0.01
3 讨论
近年研究证明，NO作为一种生理性血压调节剂，参与血压的平衡调节。NO的生成或分泌不足，均可引起或加重高血压。促进NO的合成或释放，则可防治高血压。L-Arg是NO的前体，它在NO合酶作用下产生NO。激活血管平滑肌内的乌甘酸环化酶(cGMP)，在后者作用下使平滑肌松驰、血管舒张、血压下降[1]。本实验结果表明L-Arg确能使SHR血压下降，L-Arg组与SHR组比较，血压下降十分明显，用CPT或L-Arg与CPT联合治疗后，SHR血压亦显著下降，但联合治疗组血压下降比单独使用L-Arg或CPT者更为明显。
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CPT是常用的血管紧张素转换酶抑制剂 ，在临床上广泛应用于治疗高血压、充血性心衰和冠心病等，通过抑制循环和局部组织的肾素—血管紧张素系统而发挥作用。Cachofeirl等[2]发现，NO合成阻滞剂可明显抑制CPT的降压效应，提示CPT的降压作用亦可能与NO合成有关。有文献报告，ATⅡ与ET的释放互为正反馈调节，CPT可降低ET水平[3]。本组结果显示，SHR在分别给予CPT后，在BP下降同时，NO升高，ET下降。表明CPT可增加NO合成与释放，减少ET的产生，增强内皮依赖性血管舒张作用。各组治疗效果相比，联合组疗效最佳，对NO和ET作用也最明显。
血管内皮细胞在血循环、心血管功能的调节中起着重要作用，它除了代谢生成或激活缓激肽，AT-Ⅱ等血管活性物质外还可合成、分泌众多舒血管因子和缩血管因子，NO和ET就是其中最重要的一对。一旦NO分泌不足，两者平衡被打破，将导致血管收缩，外周阻力增大，引起血压增高。高血压又加重内皮损伤，两者互为因果。上述结果显示SHR组的NO较WKY组低，而ET较高，证实SHR存在着内皮损伤导致的内皮功能障碍。
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综上所述，联合用药既可增加NO合成释放，又可加强CPT降压效应，由此降低血压，改善SHR的血管内皮细胞功能。
参考文献
1，李倩虹，周洪，徐军.内皮衍化舒张因子/一氧化氮与高血压.中国循环杂志.1994，9(7)：435
2，Cachofeiro V, Sakakibara T, Nasjlrtti A. Kinins, nitric oxide, and the hypotensive effect of Captopril and ramipril in hypertension. Hypertension. 1992,19:138
3，杨丽霞，张崇德，祝善俊，等.卡托普利(CPT)对心衰病人血中内皮素和血管紧张素系统的影响.中国实用内科杂志.1994，14：468
(收稿：2000-03-21), 百拇医药
单位：张碧霞(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)；郭渝成(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)；蒋天祥(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)；武静(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)；吴强(550009 贵州省贵阳市，解放军44医院)
关键词：开博通；左旋精氨酸；高血压大鼠；内皮细胞；一氧化氮
中国微循环000308
【摘要】 目的 观察开博通(CPT)和左旋精氨酸(L-Arg)对自发性高血压大鼠(SHR)血管内皮细胞功能影响，探索两者联合使用的降压机制。方法 Wastar大 鼠10只作正常对照组。另38只SHR随机分为SHR对照组(n=10),L-Arg治疗组(n=10),CPT治疗组(n=9),L-Arg和CPT联合治疗组(n=9)。同时测各组用药前后的血压，一氧化氮(NO)和内皮素(ET)。结果 SHR组的NO低于正常对照组而ET则高于对照组(P<0.05)，L-Arg和/或CPT两治疗组的NO和ET各有不同程度升高和降低，(与SHR组比较均P<0.05)，其中以L—Arg+CPT联合治疗组最明显。3个治疗组用药后血压较用药前均有不同程度的下降(均P<0.001)，而又以L—Arg+CPT联合组降压效果最佳。结论 CPT和L-Arg均可有效增加SHR的NO合成释放，加强CPT降压效应。
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Effects of Captopril and L-Arg on Endothelial Cells in Spontaneously Hypertensive Rats
Zhang Bixia, Guo Yucheng, Jiang Tianxiang,et al.
(Department of Cardiology, Guiyang 44th Hospital of PLA Guiyang, 550002)
【Abstract】 Objective. The effects of captopril(CPT) and L-Arg on the function of endothelial cells in spontaneoustly hypertensive rats(SHR) were studied. Methods 10 Wastar rats were used as normal group, 10 SHR as hypertensive control group and 9 SHR were treated with CPT or L-Arg or CPT+L-Arg as treatment group, Blood pressure(BP),plasmic nitric oxide(NO) and plasmic endothelin(ET) were determined.Results On the 4th and 7th day, BP of treatment group decreased(P<0.01) compared with pre-treatment The level of NO in hypertensive control group was the lowest and ET was the highest among SHR groups (P<0.01). Conclusions The results suggested that CPT and L-Arg can improve effectively the function of endothelial cells.
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【Key words】 Captopril L-Arg SHR Endothelial cell Nitric oxide
近年来已有学者报道NO具有强烈舒血管作用，NO和ET含量相对稳定对维持血管张力有重要意义。本实验通过测定大鼠血浆NO和ET及血压变化，以探讨CPT与L-Arg联合使用的降压机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物Wastar大鼠(贵阳医学院动物中心提供)10只(WKY组)体重180～255g,雌雄兼用，作为正常对照组。SHR38只(北京阜外医院动物中心提供)，体重180～275g,雌雄兼用，随机分为4组：实验对照组10只(SHR组)，CPT治疗组(CPT组)9只，L-Arg组(L-Arg组)10只，CPT+L-Arg组(CPT+L-Arg组)9只。全部大鼠均饲标准饲料，自由饮水。
1.2 给药方法：WKY组和SHR组均给予生理盐水(1ml/100g体重)灌胃1次/d，连续7d；CPT组予0.4%CPT(中美上海施贵宝制药公司产)水溶液(1ml/100g体重)灌胃1次/d，连续7d；L-Arg(上海生物化学制药厂产)组给予25%L-Arg稀释液，按40mg/100g体重尾静脉注射1次/d，连续7d；CPT+L-Arg组按CPT组和L-Arg组方法给药。
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1.3 检测指标
血压(BP)测量：全部大鼠均采用CRS-Ⅲ型大鼠电脑血压测定仪(上海高血压研究所研制)测量尾动脉压，测定时间为上午(8～12)h，测定值取收缩压。实验前连续测量血压3d，每日3次，取其平均值为治疗前BP，于给药第4d和第7d分别各连续测量BP3次，分别取其平均值为治疗中和治疗末BP。测定NO：取大鼠颈动脉血1ml,采用伯乐550型酶标仪550nm比色。药盒由中国军事医学科学院放射医学研究所提供，按说明书操作。测定ET：特异性放免法，GC-911型r免疫计数器计数(中佳光电仪器公司产)。药盒由北京东亚免疫技术研究所提供，按说明书操作。
1.4 统计学方法 各组数据均采用PEMS软件分析，结果用
±s表示。2 结果
, 百拇医药
2.1 各组大鼠的BP改变 实验前SHR组、CPT组、 L-Arg组及联合组的BP均高于WKY组(P<0.01)，各治疗组在给药第4d和第7d BP均较给药前明显下降(P<0.01，见表1)。
表1 SHR用CPT等治疗前后血压的变化(kPa,
±s)分组
治疗前
治疗第4d
治疗第7d
WKY组(n=10)
15.5±1.2
15.4±1.9
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15.1±1.6
SHR组(n=10)
25.8±1.5*
27.3±2.1
26.6±1.5
CPT组(n=9)
25.4±1.8*
17.4±2.5△
16.4±2.3△。
L-Arg组(n=10)
26.0±1.6*
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21.0±2.9△
18.2±1.1△。
联合治疗组(n=9)
24.9±1.7*
18.1±1.6△
13.4±2.0△。
注：*与WKY组比较： P<0.01
△与SHR组比较：P<0.01；△。与治疗前比较 P<0.01。
2.2 大鼠NO和ET的变化 与各治疗组和WKY组比较，SHR组的NO降低(P<0.05)，ET增高(P<0.05)。各治疗组间的NO和ET与WKY组无显著性差异(见表2)。
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表2 SHR用CPT等治疗前后血浆NO和ET变化(umol/L Pg/L,
±s)表1 SHR用CPT等治疗前后血压的变化(kPa,
±s)分组
n
NO(umd/L)
ET(PG/L)
WKY
10
4.58±0.39
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153.95±25.70
SHR
10
.084±0.48△
233.19±70.62△
CPT
9
4.79±0.52*
85.55±43.30*
L-Arg
10
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5.18±0.70*
118.17±37.23*
联合治疗组
9
5.77±0.70*
56.94±13.75*
注：△与WKY相比较：P<0.05，*与SHR组比较，P<0.01
3 讨论
近年研究证明，NO作为一种生理性血压调节剂，参与血压的平衡调节。NO的生成或分泌不足，均可引起或加重高血压。促进NO的合成或释放，则可防治高血压。L-Arg是NO的前体，它在NO合酶作用下产生NO。激活血管平滑肌内的乌甘酸环化酶(cGMP)，在后者作用下使平滑肌松驰、血管舒张、血压下降[1]。本实验结果表明L-Arg确能使SHR血压下降，L-Arg组与SHR组比较，血压下降十分明显，用CPT或L-Arg与CPT联合治疗后，SHR血压亦显著下降，但联合治疗组血压下降比单独使用L-Arg或CPT者更为明显。
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CPT是常用的血管紧张素转换酶抑制剂 ，在临床上广泛应用于治疗高血压、充血性心衰和冠心病等，通过抑制循环和局部组织的肾素—血管紧张素系统而发挥作用。Cachofeirl等[2]发现，NO合成阻滞剂可明显抑制CPT的降压效应，提示CPT的降压作用亦可能与NO合成有关。有文献报告，ATⅡ与ET的释放互为正反馈调节，CPT可降低ET水平[3]。本组结果显示，SHR在分别给予CPT后，在BP下降同时，NO升高，ET下降。表明CPT可增加NO合成与释放，减少ET的产生，增强内皮依赖性血管舒张作用。各组治疗效果相比，联合组疗效最佳，对NO和ET作用也最明显。
血管内皮细胞在血循环、心血管功能的调节中起着重要作用，它除了代谢生成或激活缓激肽，AT-Ⅱ等血管活性物质外还可合成、分泌众多舒血管因子和缩血管因子，NO和ET就是其中最重要的一对。一旦NO分泌不足，两者平衡被打破，将导致血管收缩，外周阻力增大，引起血压增高。高血压又加重内皮损伤，两者互为因果。上述结果显示SHR组的NO较WKY组低，而ET较高，证实SHR存在着内皮损伤导致的内皮功能障碍。
, http://www.100md.com
综上所述，联合用药既可增加NO合成释放，又可加强CPT降压效应，由此降低血压，改善SHR的血管内皮细胞功能。
参考文献
1，李倩虹，周洪，徐军.内皮衍化舒张因子/一氧化氮与高血压.中国循环杂志.1994，9(7)：435
2，Cachofeiro V, Sakakibara T, Nasjlrtti A. Kinins, nitric oxide, and the hypotensive effect of Captopril and ramipril in hypertension. Hypertension. 1992,19:138
3，杨丽霞，张崇德，祝善俊，等.卡托普利(CPT)对心衰病人血中内皮素和血管紧张素系统的影响.中国实用内科杂志.1994，14：468
(收稿：2000-03-21), 百拇医药