石杉碱甲胶囊和片剂治疗阿尔采末病的多中心双盲研究
陈美娟 高之旭 邓红玉 刘福根 马永兴 余慧贞 黄流清 翁正
摘 要 目的：比较石杉碱甲胶囊和片剂治疗轻中度阿尔采末病(AD)的疗效和不良反应。方法: 92例AD病人随机分2组, 胶囊组55例 (男性27例, 女性28例,年龄69 a±s 7 a); 片剂组37例(男性17例,女性20例,年龄71 a±6 a)。给石杉碱甲胶囊或片剂0.15 mg, po, bid×8 wk。结果: 胶囊组和片剂组总有效率分别为69%, 57%, 2组比较差异无显著意义(P>0.05)。结论: 石杉碱甲是一个安全、有效的治疗AD药物, 胶囊剂型与片剂剂型疗效相似。
关键词：石杉碱甲 胶囊 片剂 阿尔采末病 双盲法 多中心研究
, 百拇医药
目前治疗痴呆药物仍较少，特别是比较满意的药物更少[1]。石杉碱甲是从蛇足石杉(俗名千层塔)中分离得到的一种新生物碱, 是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂, 具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用, 其片剂在治疗中老年记忆障碍和各种类型痴呆有明显疗效[2]。石杉碱甲胶囊是由上海黄山制药厂生产的新剂型,为评价其治疗轻、 中度阿尔采末病(AD)的有效性和安全性, 经多中心协作, 于1997年3月至10月完成了石杉碱甲胶囊与片剂治疗轻、中度AD的临床验证。
资料与方法
病例选择 符合NINCDS-ADROA可能的AD标准和DSM-Ⅳ-R AD 诊断标准; 精神状态简易速检表(MMSE)总分为13～24分的轻、中度痴呆病人; 年龄≥50 a的男性或绝经后女性; Hachinski 缺血指数<4分; 无重大躯体疾病;排除脑外伤、抑郁性障碍、研究前1 mo使用精神药物或血管活性药物者。入组AD病人共92例， 按随机表分成胶囊组和片剂组。.胶囊组共55例,男性27例,女性28例, 年龄69 a±s 7 a(53～83 a)。文化程度文盲3例, 小学17例, 中学23例, 大学12例。MMSE总分18分±4分, 韦氏记忆量表(WMS)59分±20分, Alzheimer型痴呆缺陷量表(ADS)36分±7分,日常生活能力量表(ADL)37分±11分。片剂组37例, 男性17例, 女性20例, 年龄71 a±6 a(56～81 a),文化程度文盲2例,小学13例, 中学13例, 大学9例。MMSE总分17分±5分, WMS为58分±21分, ADS为35分±8分,ADL为37分±9分。2 组病人上述各项指标均无显著差异。
, 百拇医药
给药方法 采用随机分组双盲对照方法。胶囊分为石杉碱甲(胶A)和安慰剂(成分为淀粉, 胶B); 片剂也分为石杉碱甲(片A)和安慰剂(片B)。剂量均为0.05 mg,按胶A+片B, 胶B+片A合成2组, 由上海黄山制药厂统一编号, 各中心按编号随机分发, 胶囊(批号970701)和片剂(上海红旗制药厂生产, 批号 960501)各3粒, po, bid, 共8 wk。研究期间禁用神经营养剂或脑功能代谢促进剂, 允许使用相当氟哌啶醇1.5 mg效价以内的抗精神病药物或相当于地西泮10 mg效价以内的抗焦虑药物。
观察方法 入组前1 wk内进行检查, 测脉搏、 血压, 作心、脑电图, 血、尿常规, 肝、肾功能检查, 各量表测评。 符合要求者随机进入胶囊组和片剂组, 在治疗前、治疗后2, 4, 8 wk末均进行临床检查, 记录脉博、血压, 合并用药及药物不良反应, 各量表评定, 8 wk末加作实验室检查(同入组前)。
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疗效判断 MMSE治疗前后提高分率为判断疗效标准,提高分率为[(治疗末分值-治疗前分值)/ 治疗前分值]×100%。显效: 提高分率≥20%; 有效: 提高分率12%～19%; 无效: 提高分率<12% 。
统计分析 全部数据输入计算机, 对各评定结果比较, 所用统计方法有χ2检验、t检验、Dunnett t检验等。
结 果
认知功能比较 胶囊组MMSE总分入组时18分±4分, 8 wk结束时21分±5分,提高3分±2分, 治疗前后差异有非常显著意义(P<0.01); 片剂组入组时17分±5 分, 8 wk结束时19分±4分, 提高2分±2分, 治疗前后差异有非常显著意义(P<0.01), 2组间提高分比较差异无显著意义(P>0.05)。按MMSE 治疗前后提高分率判断临床疗效, 胶囊组与片剂组总有效率分别为69%和57%, 2组比较差异无显著意义(P>0.05)，见表1。
, 百拇医药
表1 石杉碱甲胶囊组和片剂组治疗前后
认知功能疗效比较[例(%)]
组别
例数
显效
有效
无效
总有效
胶囊
55
24
14
17
, 百拇医药
38(69)a
片剂
37
20
1
1
621(57)
2组总有效例数比较，经χ2检验：aP>0.05。
记忆功能比较 由于部分病人(胶囊组3例,片剂组2例)WMS评定不合作,实际完成前后评定共87例,胶囊组MQ入组时59分±20分,8 wk结束时 67分±23分, 提高8分±6分。片剂组入组时58分±21分, 8 wk结束时64分±21分, 提高6分±13分, 2组治疗前后差异均有非常显著意义 ( P < 0.01)。2组间提高分比较差异无显著意义 ( P > 0.05)。按MQ 治疗前后提高分率计, 胶囊组与片剂组总有效率分别为46%和45%, 2组比较差异无显著意义(P>0.05)，见表2。2组间WMS各单项分比较差异亦无显著意义(P>0.05)。
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表2 石杉碱甲胶囊组和片剂组治疗前后
记忆功能疗效比较[例(%)]
组别
例数
显效
有效
无效
总有效
胶囊
52
11
13
28
, 百拇医药
24(46)a
片剂
35
7
9
19
16(45)
2组总有效例数比较, 经χ2检验:aP>0.05。
日常生活与社会交往比较 以ADL和ADS 总分反映病人的日常生活与社会交往能力。2组治疗前后自身比较, ADL总分均有不同程度降低, 但差异无显著意义(P>0.05); 胶囊组的ADS总分治疗前后比较差异有显著意义(P<0.05), 片剂组的ADS总分虽有变化, 但差异无显著意义(P>0.05), 见表3。胶囊组和片剂组治疗8 wk时ADL降低3分±4分和2分±4分, 2组比较差异无显著意义 ( P > 0.05)。2组治疗8 wk时ADS提高3分±2分和2分±2分, 2组比较差异无显著意义(P>0.05)。
, 百拇医药
表3 石杉碱甲胶囊组和片剂组治疗前后
ADL和ADS总分自身比较(
±s,分)
组别
例数
ADL评分
治疗前
治疗2 wk
末治疗4 wk
末治疗8 wk末
胶囊
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55
38±10
37±9a
36±9a
34±9ad
片剂
37
40±74
0±7a
38±7a
36±8a
, 百拇医药
组别
例数
ADL评分
治疗前
治疗2 wk
末治疗4 wk
末治疗8 wk末
胶囊
55
36±5
36±5a
38±5a
, http://www.100md.com
39±5bd
片剂
37
35±5
36±5a
36±6a
38±6a
2 组治疗各期与治疗前比较, 经 Dunnett t 检验,aP > 0.05 ,b P < 0.05; 2组间比较:dP>0.05。
不良反应 92例病人中, 胶囊组和片剂组各2例在治疗4 wk时出现轻度恶心, 未停药, 对症处理后好转。2组均未出现肝、肾功能损害等严重不良反应, 实验室检查均无明显异常。
, 百拇医药
讨 论
本文观察石杉碱甲治疗轻、中度AD的疗效, 结果显示石杉碱甲胶囊总有效率为69%,片剂为57%, 表明石杉碱甲对AD病人的认知功能、生活能力方面有改善作用。Xu SS等[2]研究石杉碱甲片剂治疗AD病人的记忆、认知和行为功能的疗效为58%, 与本研究结果相似。 一般认为胶囊更易被胃肠道吸收,生物利用度高。本研究胶囊组的总有效率高于片剂组,但未达统计学意义，胶囊剂与片剂疗效孰优?还有待更大样本的研究来证实。研究期间, 2组各有2例出现轻度恶心外, 均无其他不良反应。本研究表明石杉碱甲胶囊是安全、 有效的治疗痴呆药物，值得在临床上推广的一种新剂型。
作者单位：陈美娟(上海市精神卫生中心, 上海 200030)
高之旭(上海市精神卫生中心, 上海 200030)
, 百拇医药 邓红玉(上海市精神卫生中心, 上海 200030)
刘福根(上海市精神卫生中心, 上海 200030)
马永兴(华东医院, 上海 200040)
余慧贞(上海第二医科大学 附属瑞金医院, 上海 200025)
黄流清(中国人民解放军第二军医大学 附属长征医院, 上海 200003)
翁 正(山东省精神卫生中心, 山东 济南 250014)
参考文献：
[1]徐一峰(Xu YF),高之旭(Gao ZX),马永兴(Ma YX),等(et al). 爱维治片剂治疗阿耳茨海默病的多中心双盲研究[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998;17: 67-9.
[2]Xu SS, Gao ZX, Weng Z, et al. Efficacy of tablet huperzine-A on memory, congnition,and behavior in AD[J]. Acta Pharmacol Sin 1995; 16: 391-5., http://www.100md.com
摘 要 目的：比较石杉碱甲胶囊和片剂治疗轻中度阿尔采末病(AD)的疗效和不良反应。方法: 92例AD病人随机分2组, 胶囊组55例 (男性27例, 女性28例,年龄69 a±s 7 a); 片剂组37例(男性17例,女性20例,年龄71 a±6 a)。给石杉碱甲胶囊或片剂0.15 mg, po, bid×8 wk。结果: 胶囊组和片剂组总有效率分别为69%, 57%, 2组比较差异无显著意义(P>0.05)。结论: 石杉碱甲是一个安全、有效的治疗AD药物, 胶囊剂型与片剂剂型疗效相似。
关键词：石杉碱甲 胶囊 片剂 阿尔采末病 双盲法 多中心研究
, 百拇医药
目前治疗痴呆药物仍较少，特别是比较满意的药物更少[1]。石杉碱甲是从蛇足石杉(俗名千层塔)中分离得到的一种新生物碱, 是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂, 具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用, 其片剂在治疗中老年记忆障碍和各种类型痴呆有明显疗效[2]。石杉碱甲胶囊是由上海黄山制药厂生产的新剂型,为评价其治疗轻、 中度阿尔采末病(AD)的有效性和安全性, 经多中心协作, 于1997年3月至10月完成了石杉碱甲胶囊与片剂治疗轻、中度AD的临床验证。
资料与方法
病例选择 符合NINCDS-ADROA可能的AD标准和DSM-Ⅳ-R AD 诊断标准; 精神状态简易速检表(MMSE)总分为13～24分的轻、中度痴呆病人; 年龄≥50 a的男性或绝经后女性; Hachinski 缺血指数<4分; 无重大躯体疾病;排除脑外伤、抑郁性障碍、研究前1 mo使用精神药物或血管活性药物者。入组AD病人共92例， 按随机表分成胶囊组和片剂组。.胶囊组共55例,男性27例,女性28例, 年龄69 a±s 7 a(53～83 a)。文化程度文盲3例, 小学17例, 中学23例, 大学12例。MMSE总分18分±4分, 韦氏记忆量表(WMS)59分±20分, Alzheimer型痴呆缺陷量表(ADS)36分±7分,日常生活能力量表(ADL)37分±11分。片剂组37例, 男性17例, 女性20例, 年龄71 a±6 a(56～81 a),文化程度文盲2例,小学13例, 中学13例, 大学9例。MMSE总分17分±5分, WMS为58分±21分, ADS为35分±8分,ADL为37分±9分。2 组病人上述各项指标均无显著差异。
, 百拇医药
给药方法 采用随机分组双盲对照方法。胶囊分为石杉碱甲(胶A)和安慰剂(成分为淀粉, 胶B); 片剂也分为石杉碱甲(片A)和安慰剂(片B)。剂量均为0.05 mg,按胶A+片B, 胶B+片A合成2组, 由上海黄山制药厂统一编号, 各中心按编号随机分发, 胶囊(批号970701)和片剂(上海红旗制药厂生产, 批号 960501)各3粒, po, bid, 共8 wk。研究期间禁用神经营养剂或脑功能代谢促进剂, 允许使用相当氟哌啶醇1.5 mg效价以内的抗精神病药物或相当于地西泮10 mg效价以内的抗焦虑药物。
观察方法 入组前1 wk内进行检查, 测脉搏、 血压, 作心、脑电图, 血、尿常规, 肝、肾功能检查, 各量表测评。 符合要求者随机进入胶囊组和片剂组, 在治疗前、治疗后2, 4, 8 wk末均进行临床检查, 记录脉博、血压, 合并用药及药物不良反应, 各量表评定, 8 wk末加作实验室检查(同入组前)。
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疗效判断 MMSE治疗前后提高分率为判断疗效标准,提高分率为[(治疗末分值-治疗前分值)/ 治疗前分值]×100%。显效: 提高分率≥20%; 有效: 提高分率12%～19%; 无效: 提高分率<12% 。
统计分析 全部数据输入计算机, 对各评定结果比较, 所用统计方法有χ2检验、t检验、Dunnett t检验等。
结 果
认知功能比较 胶囊组MMSE总分入组时18分±4分, 8 wk结束时21分±5分,提高3分±2分, 治疗前后差异有非常显著意义(P<0.01); 片剂组入组时17分±5 分, 8 wk结束时19分±4分, 提高2分±2分, 治疗前后差异有非常显著意义(P<0.01), 2组间提高分比较差异无显著意义(P>0.05)。按MMSE 治疗前后提高分率判断临床疗效, 胶囊组与片剂组总有效率分别为69%和57%, 2组比较差异无显著意义(P>0.05)，见表1。
, 百拇医药
表1 石杉碱甲胶囊组和片剂组治疗前后
认知功能疗效比较[例(%)]
组别
例数
显效
有效
无效
总有效
胶囊
55
24
14
17
, 百拇医药
38(69)a
片剂
37
20
1
1
621(57)
2组总有效例数比较，经χ2检验：aP>0.05。
记忆功能比较 由于部分病人(胶囊组3例,片剂组2例)WMS评定不合作,实际完成前后评定共87例,胶囊组MQ入组时59分±20分,8 wk结束时 67分±23分, 提高8分±6分。片剂组入组时58分±21分, 8 wk结束时64分±21分, 提高6分±13分, 2组治疗前后差异均有非常显著意义 ( P < 0.01)。2组间提高分比较差异无显著意义 ( P > 0.05)。按MQ 治疗前后提高分率计, 胶囊组与片剂组总有效率分别为46%和45%, 2组比较差异无显著意义(P>0.05)，见表2。2组间WMS各单项分比较差异亦无显著意义(P>0.05)。
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表2 石杉碱甲胶囊组和片剂组治疗前后
记忆功能疗效比较[例(%)]
组别
例数
显效
有效
无效
总有效
胶囊
52
11
13
28
, 百拇医药
24(46)a
片剂
35
7
9
19
16(45)
2组总有效例数比较, 经χ2检验:aP>0.05。
日常生活与社会交往比较 以ADL和ADS 总分反映病人的日常生活与社会交往能力。2组治疗前后自身比较, ADL总分均有不同程度降低, 但差异无显著意义(P>0.05); 胶囊组的ADS总分治疗前后比较差异有显著意义(P<0.05), 片剂组的ADS总分虽有变化, 但差异无显著意义(P>0.05), 见表3。胶囊组和片剂组治疗8 wk时ADL降低3分±4分和2分±4分, 2组比较差异无显著意义 ( P > 0.05)。2组治疗8 wk时ADS提高3分±2分和2分±2分, 2组比较差异无显著意义(P>0.05)。
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表3 石杉碱甲胶囊组和片剂组治疗前后
ADL和ADS总分自身比较(
±s,分)组别
例数
ADL评分
治疗前
治疗2 wk
末治疗4 wk
末治疗8 wk末
胶囊
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55
38±10
37±9a
36±9a
34±9ad
片剂
37
40±74
0±7a
38±7a
36±8a
, 百拇医药
组别
例数
ADL评分
治疗前
治疗2 wk
末治疗4 wk
末治疗8 wk末
胶囊
55
36±5
36±5a
38±5a
, http://www.100md.com
39±5bd
片剂
37
35±5
36±5a
36±6a
38±6a
2 组治疗各期与治疗前比较, 经 Dunnett t 检验,aP > 0.05 ,b P < 0.05; 2组间比较:dP>0.05。
不良反应 92例病人中, 胶囊组和片剂组各2例在治疗4 wk时出现轻度恶心, 未停药, 对症处理后好转。2组均未出现肝、肾功能损害等严重不良反应, 实验室检查均无明显异常。
, 百拇医药
讨 论
本文观察石杉碱甲治疗轻、中度AD的疗效, 结果显示石杉碱甲胶囊总有效率为69%,片剂为57%, 表明石杉碱甲对AD病人的认知功能、生活能力方面有改善作用。Xu SS等[2]研究石杉碱甲片剂治疗AD病人的记忆、认知和行为功能的疗效为58%, 与本研究结果相似。 一般认为胶囊更易被胃肠道吸收,生物利用度高。本研究胶囊组的总有效率高于片剂组,但未达统计学意义，胶囊剂与片剂疗效孰优?还有待更大样本的研究来证实。研究期间, 2组各有2例出现轻度恶心外, 均无其他不良反应。本研究表明石杉碱甲胶囊是安全、 有效的治疗痴呆药物，值得在临床上推广的一种新剂型。
作者单位：陈美娟(上海市精神卫生中心, 上海 200030)
高之旭(上海市精神卫生中心, 上海 200030)
, 百拇医药 邓红玉(上海市精神卫生中心, 上海 200030)
刘福根(上海市精神卫生中心, 上海 200030)
马永兴(华东医院, 上海 200040)
余慧贞(上海第二医科大学 附属瑞金医院, 上海 200025)
黄流清(中国人民解放军第二军医大学 附属长征医院, 上海 200003)
翁 正(山东省精神卫生中心, 山东 济南 250014)
参考文献：
[1]徐一峰(Xu YF),高之旭(Gao ZX),马永兴(Ma YX),等(et al). 爱维治片剂治疗阿耳茨海默病的多中心双盲研究[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998;17: 67-9.
[2]Xu SS, Gao ZX, Weng Z, et al. Efficacy of tablet huperzine-A on memory, congnition,and behavior in AD[J]. Acta Pharmacol Sin 1995; 16: 391-5., http://www.100md.com