血管内放射防治冠状动脉成形术后再狭窄
作者：王连生 尹航 黄峻
单位：王连生(210029 南京医科大学第一附属医院心内科); 尹航(210029 南京医科大学第一附属医院心内科); 黄峻(210029 南京医科大学第一附属医院心内科)
关键词：
江苏医药000420 对经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)术后再狭窄(RS)发生机制和防治手段的探讨，一直是冠心病介入治疗研究的热点和难点。近年来全世界对RS的防治进行了大量的基础和临床研究，新近血管内放射防治PTCA术后RS的初步结果为解决这一问题带来了新的希望，本文就血管内放射防治PTCA术后RS的研究进展作一综述。
一、血管内放射防治PTCA术后RS的机制
PTCA术后RS形成的生物机制目前大多认为是血管对创伤性治疗的一种同伤口愈合过程相同的病理反应，主要包括：内膜增生、血管重构(remodeling)和基质生成。内膜增生主要是纤维细胞组织，来源于能分泌合成细胞外基质的增殖性肌纤维细胞，组织形态上与疤痕组织、平滑肌细胞瘤非常相似[1]。低剂量放射治疗可对某些良性过度增生性病变如增生性瘢痕、翳状胬肉和异位骨质增生起到抑制作用，所以Schwartz等[2]在1991年提出放射治疗可预防RS的发生，并在1992年首次报道了外照射对PTCA后RS的效果。血管内放射防治RS的机理可能为：血管内照射除了抑制平滑肌细胞增生外，照射后还在中膜及外膜形成广泛的纤维化[3]。这种纤维组织分布在平滑肌之间，可能对增殖细胞、化学趋化因子的扩散产生障碍，对于细胞的迁徙是一种机械性屏障。还有作者认为具有放射活性的支架发射的射线亦可能对平滑肌细胞的迁徙构成一层电子屏障[4]。Waksman等[5]探讨了血管内放射防治RS的可能机制，认为是通过特异性地抑制内膜形成和抑制血管成形术后血管慢性收缩或负性重构，而不是通过增加细胞丢失(细胞凋亡)来抑制再狭窄样变化的。
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二、血管内放射方法、种类和照射剂量
血管内放射有两种方法，一种为PTCA术前或术后从动脉导管施放射源至扩张部位进行照射；另一种为血管内植入带有放射性物质的支架进行照射。放射线有X、γ、β三种，研究最多的是γ与β两种。其中γ射线常用的是192Ir(铱)，用传统放疗后装设备或将放射源制成放射带以导管方式进行血管内照射。此类方法使用简便，照射剂量可精确控制，加上192Ir产生的γ射线穿透力较强，故即使血管内放射源中心定位不是非常准确，仍能使管壁均受到有效照射，但不利之处是组织达到有效照射剂量所需时间较长，治疗中病人全身和操作者会受到辐射影响，所以使用时需要在有保护装置的介入治疗室进行操作。β射线常用的有32P(磷)、90Y(钇)和90Sr/Y(锶/钇)放射源。其中90Y和90Sr/Y被制成放射带，用导管方式进行血管内照射[6]，而32P放射源一般是被含裹在金属内支架中植入血管内进行照射的[7]。β射线直接电离组织强，中等活度放射源即可在局部获得高剂量率，照射时间短，β射线穿透力较弱，在组织中衰减迅速，射线到达组织3～4 mm，约90%的剂量被完全吸收，对照射部位临近组织影响小，操作人员也不会受到辐射损害，可在常规导管室进行操作治疗。但β射线被组织迅速吸收会使血管外膜受照射剂量不足，同时使用β射线难以精确居中定位，这样就会造成病变部位和非病变部位接受辐射量的不平衡，极易导致并发症。
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大部分血管内放射实验都显示14～25 Gy可明显抑制PTCA或血管内支架放置后新生内膜的增生。大多数研究的剂量为单次、短时间在长2～3 cm、距源2～3 mm的血管管腔内给予12～20 Gy，动物实验和临床研究中均取得了较好的疗效。
三、实验研究
Fishcell等[8]用含有低活度32P金属丝放置在人动脉平滑肌细胞(SMC)及牛动脉内皮细胞(EC)培养平板中观察，产生同样抑制效果的照射剂量EC(0.019 μCi/cm)要比SMC(0.006 μCi/cm)大，这表明放疗可抑制SMC增殖所引起的内膜增生，而对管壁内皮愈合影响小。
Wiederman等[3]以猪为模型，选择冠状动脉左前降支或回旋支，从动脉导管施192Ir放射源至被选择的血管段进行照射，血管受照射剂量为20 Gy，照射时间1小时，照射后立即对受照血管进行球囊扩张；对照组动物只做球囊扩张术。术后30天病理学检查显示：血管内照射组新生内膜面积0.24±0.13 mm2，占管腔面积百分比17.6%±10.5%，对照组分别为0.84±0.60 mm2和47.2%±20.9%，有显著性差异，显示了血管内照射防治RS良好的近期效果。同时，Wiederman[3]等报道了血管内照射后半年的观察结果，照射组新生内膜面积较对照组减少71%，狭窄程度降低62.5%。这进一步证实血管内照射能防止RS。Wilcox等[9]以β射线90Sr/Y为放射源，以距放射源2 mm为剂量参考点，给猪冠状动脉(直径2.5 mm)照射7、14、28或56 Gy，照射前行PTCA，14 Gy及以上的剂量能抑制新生内膜的形成。霍勇等[10]以兔髂动脉经球囊过度扩张损伤后经32P液体球囊血管内照射作治疗，结果显示：经32P液体球囊照射后的兔髂动脉内膜增生明显受抑，外弹力板围绕面积增加，管腔面积无明显变化，证实了32P液体球囊的确可抑制RS的形成。
, http://www.100md.com
Hehrlein[7]等用含32P放射源的支架在兔髂动脉也得到了类似的结果。
四、临床应用研究
Condado等[11]对21例接受PTCA术患者行192Ir病变冠状动脉(22支动脉)内放疗，随访6个月，造影显示血管开放率达90.5%且没有明显的后遗症，表明血管内照射可以减少RS的发生率。Teirstein等[12]在55位患者中设置对照组进行上述同样的研究，6个月后血管造影、超声复查，冠脉狭窄程度>50%在放疗组为16.7%，对照组为53.6%，1年后发生心梗、重复血管成形术或旁路移植甚至死亡者，放疗组15.4%，对照组48.3%，冠脉腔丧失程度，放疗组0.38 mm，对照组1.03 mm，术后未见严重并发症。Verin等[13]第一次报道了用β射线放射源90Y进行PTCA后冠脉内放疗，腔内表面剂量为18 Gy，6个月后造影，15位患者中6位患者发生RS(RS率为40%)。失败的原因可能为β射线在组织中吸收迅速，加上粥样硬化斑块呈偏心性，使局部管壁照射剂量不足所至。
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目前欧美等国已就血管内放射能否抑制PTCA后RS及其远期疗效，正进行多中心临床验证，如ARTISTIC(450例，192Ir)、ARREST(700例，192Ir)、BERT(76例，90Sr/y)、PREVENT(30例，90Y)、IRIS(32P)等，相信不久将来可得到关于血管内放射防治RS的更加可靠的结论。
五、副作用及存在的问题
实验及临床随访观察，血管内放射治疗在抑制内膜增生的同时并不会产生诸如坏死、血栓、血管闭塞等副作用[12，13]。虽然在恶性增殖性疾病中放疗照射>30 Gy会产生心包炎、血管闭塞、血像减低等副作用，血管内放射治疗剂量有时会>30 Gy甚至100 Gy。但前者是大范围照射，后者是血管内放射，两者可能并不呈平行关系。放射线会引起癌基因突变，但本法使用剂量较低，范围局限，所涉及照射暴露组织血管、心肌、心包膜等癌变机率极低，引起这方面的危险很小[11]。Condado等[11]实验中发现高剂量干扰了血管损伤后愈合过程，导致假性动脉瘤形成；低剂量则达不到抑制细胞增生的作用，不能防止管腔RS。Teirstein等[12]认为血管内照射可能引起血管壁脆弱化。除此以外，还需解决的问题：(1)最小有效剂量，即在有效防止RS的同时尽量减少对正常组织的损伤。(2)最佳照射时间及放射治疗疗效的持续时间。(3)放射源中心定位装置解决居中问题。(4)最佳放射性同位素和细小的放射源制作。(5)最佳的放射治疗和精确快速的剂量计算。
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六、展望
血管内照射既可通过特异性地抑制血管成形术后内膜增生又可抑制血管慢性收缩或负性重构，理论上可行，实验和临床结果大多良好。血管内照射防治PTCA后RS是一个新领域，它给冠心病的治疗带来了新的机会，但还有很多研究工作要做，如远期疗效及远期并发症等方面需要进一步观察。
参考文献：
1，Willem J，Patrick W.β-Particle-Emitting stents radiate enthusiasm in the search for effective prevention of restenosis.Circulation，1996，94：2358-2360.
2，Schwartz RS，Koval TM，Edwards WD，et al.Effects of external beam irradiation on neointimal hyperplasia after experimental coronary artery injury.J Am Coll Cardiol，1992，50：1106-1113.
, http://www.100md.com
3，Wiederman JG，Marboe C，Amols H，et al.Intracoronary irradiation markedly reduced neointimal proliferation after balloon angioplasty in swine.J Am Coll Cardiol，1995，25：1451-1456.
4，Laird JR，Carter JR，Kufs WM，et al.Inhibition of neointimal proliferation with low dose irradiatin from a beta particle emitting stent.Circulation，1996，93：529-536.
5，Waksman R,et al. Effect of inrtavascular irradiation on cell proliferation, apoptosis, and vascrlar remodeling after balloon overstretch injury of porcine coronary arteries. Circulation,1997,96:1944-1952.
, 百拇医药
6，Waksman R，Robinson KA，Crocker IR，et al.Intercoronary radiation before stent implantation inhibits neointima formation in stented porcine coronary arteries.Circulation，1995，92：1383-1386.
7，Hehrlein C，Stintz M，Kinscherf R，et al.Pure β-Particle-Emitting stents inhibit neointima formatin in rabbits.Circulation，1996，93：641-645.
8，Fischell TA，Kharma BK，Fischell DR，et al.Low dose β-Particle-Emission from ‘stent’ wire results in complete，localized inhibition of smooth muscle cell proliferation.Circulation，1994，90：2956-2963.
, 百拇医药
9，Wilcox TN，Waksman R，King SB，et al.The role of the adventitial in the arterial response to angioplasty：the effect of intravascular radiation.Int J Radiat Oncol Bio Phys，1996，36：789-796.
10，霍勇，王日胜，陈明，等.32P液体球囊血管内照射预防血管介入治疗后再狭窄的实验研究.中华心血管病杂志，1998，26：436-437.
11，Condado JA，Waksman R，Gurdiel D，et al.Longterm angiographic and clinical outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty and intracoronary radiation therapy in humans.Circulation，1997，96：727-732.
12，Teirstein PS，Massullo V，Jani S，et al.Catherter based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting.N Engl J Med，1997，336：1697-1703.
13，Verin V，Urban p，Popowski Y.Feasibility of intracoronary β-irradiation to reduce restenosis after balloon angioplasty：A clinical pilot study.Circulation，1997，95：1138-1144., http://www.100md.com
单位：王连生(210029 南京医科大学第一附属医院心内科); 尹航(210029 南京医科大学第一附属医院心内科); 黄峻(210029 南京医科大学第一附属医院心内科)
关键词：
江苏医药000420 对经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)术后再狭窄(RS)发生机制和防治手段的探讨，一直是冠心病介入治疗研究的热点和难点。近年来全世界对RS的防治进行了大量的基础和临床研究，新近血管内放射防治PTCA术后RS的初步结果为解决这一问题带来了新的希望，本文就血管内放射防治PTCA术后RS的研究进展作一综述。
一、血管内放射防治PTCA术后RS的机制
PTCA术后RS形成的生物机制目前大多认为是血管对创伤性治疗的一种同伤口愈合过程相同的病理反应，主要包括：内膜增生、血管重构(remodeling)和基质生成。内膜增生主要是纤维细胞组织，来源于能分泌合成细胞外基质的增殖性肌纤维细胞，组织形态上与疤痕组织、平滑肌细胞瘤非常相似[1]。低剂量放射治疗可对某些良性过度增生性病变如增生性瘢痕、翳状胬肉和异位骨质增生起到抑制作用，所以Schwartz等[2]在1991年提出放射治疗可预防RS的发生，并在1992年首次报道了外照射对PTCA后RS的效果。血管内放射防治RS的机理可能为：血管内照射除了抑制平滑肌细胞增生外，照射后还在中膜及外膜形成广泛的纤维化[3]。这种纤维组织分布在平滑肌之间，可能对增殖细胞、化学趋化因子的扩散产生障碍，对于细胞的迁徙是一种机械性屏障。还有作者认为具有放射活性的支架发射的射线亦可能对平滑肌细胞的迁徙构成一层电子屏障[4]。Waksman等[5]探讨了血管内放射防治RS的可能机制，认为是通过特异性地抑制内膜形成和抑制血管成形术后血管慢性收缩或负性重构，而不是通过增加细胞丢失(细胞凋亡)来抑制再狭窄样变化的。
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二、血管内放射方法、种类和照射剂量
血管内放射有两种方法，一种为PTCA术前或术后从动脉导管施放射源至扩张部位进行照射；另一种为血管内植入带有放射性物质的支架进行照射。放射线有X、γ、β三种，研究最多的是γ与β两种。其中γ射线常用的是192Ir(铱)，用传统放疗后装设备或将放射源制成放射带以导管方式进行血管内照射。此类方法使用简便，照射剂量可精确控制，加上192Ir产生的γ射线穿透力较强，故即使血管内放射源中心定位不是非常准确，仍能使管壁均受到有效照射，但不利之处是组织达到有效照射剂量所需时间较长，治疗中病人全身和操作者会受到辐射影响，所以使用时需要在有保护装置的介入治疗室进行操作。β射线常用的有32P(磷)、90Y(钇)和90Sr/Y(锶/钇)放射源。其中90Y和90Sr/Y被制成放射带，用导管方式进行血管内照射[6]，而32P放射源一般是被含裹在金属内支架中植入血管内进行照射的[7]。β射线直接电离组织强，中等活度放射源即可在局部获得高剂量率，照射时间短，β射线穿透力较弱，在组织中衰减迅速，射线到达组织3～4 mm，约90%的剂量被完全吸收，对照射部位临近组织影响小，操作人员也不会受到辐射损害，可在常规导管室进行操作治疗。但β射线被组织迅速吸收会使血管外膜受照射剂量不足，同时使用β射线难以精确居中定位，这样就会造成病变部位和非病变部位接受辐射量的不平衡，极易导致并发症。
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大部分血管内放射实验都显示14～25 Gy可明显抑制PTCA或血管内支架放置后新生内膜的增生。大多数研究的剂量为单次、短时间在长2～3 cm、距源2～3 mm的血管管腔内给予12～20 Gy，动物实验和临床研究中均取得了较好的疗效。
三、实验研究
Fishcell等[8]用含有低活度32P金属丝放置在人动脉平滑肌细胞(SMC)及牛动脉内皮细胞(EC)培养平板中观察，产生同样抑制效果的照射剂量EC(0.019 μCi/cm)要比SMC(0.006 μCi/cm)大，这表明放疗可抑制SMC增殖所引起的内膜增生，而对管壁内皮愈合影响小。
Wiederman等[3]以猪为模型，选择冠状动脉左前降支或回旋支，从动脉导管施192Ir放射源至被选择的血管段进行照射，血管受照射剂量为20 Gy，照射时间1小时，照射后立即对受照血管进行球囊扩张；对照组动物只做球囊扩张术。术后30天病理学检查显示：血管内照射组新生内膜面积0.24±0.13 mm2，占管腔面积百分比17.6%±10.5%，对照组分别为0.84±0.60 mm2和47.2%±20.9%，有显著性差异，显示了血管内照射防治RS良好的近期效果。同时，Wiederman[3]等报道了血管内照射后半年的观察结果，照射组新生内膜面积较对照组减少71%，狭窄程度降低62.5%。这进一步证实血管内照射能防止RS。Wilcox等[9]以β射线90Sr/Y为放射源，以距放射源2 mm为剂量参考点，给猪冠状动脉(直径2.5 mm)照射7、14、28或56 Gy，照射前行PTCA，14 Gy及以上的剂量能抑制新生内膜的形成。霍勇等[10]以兔髂动脉经球囊过度扩张损伤后经32P液体球囊血管内照射作治疗，结果显示：经32P液体球囊照射后的兔髂动脉内膜增生明显受抑，外弹力板围绕面积增加，管腔面积无明显变化，证实了32P液体球囊的确可抑制RS的形成。
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Hehrlein[7]等用含32P放射源的支架在兔髂动脉也得到了类似的结果。
四、临床应用研究
Condado等[11]对21例接受PTCA术患者行192Ir病变冠状动脉(22支动脉)内放疗，随访6个月，造影显示血管开放率达90.5%且没有明显的后遗症，表明血管内照射可以减少RS的发生率。Teirstein等[12]在55位患者中设置对照组进行上述同样的研究，6个月后血管造影、超声复查，冠脉狭窄程度>50%在放疗组为16.7%，对照组为53.6%，1年后发生心梗、重复血管成形术或旁路移植甚至死亡者，放疗组15.4%，对照组48.3%，冠脉腔丧失程度，放疗组0.38 mm，对照组1.03 mm，术后未见严重并发症。Verin等[13]第一次报道了用β射线放射源90Y进行PTCA后冠脉内放疗，腔内表面剂量为18 Gy，6个月后造影，15位患者中6位患者发生RS(RS率为40%)。失败的原因可能为β射线在组织中吸收迅速，加上粥样硬化斑块呈偏心性，使局部管壁照射剂量不足所至。
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目前欧美等国已就血管内放射能否抑制PTCA后RS及其远期疗效，正进行多中心临床验证，如ARTISTIC(450例，192Ir)、ARREST(700例，192Ir)、BERT(76例，90Sr/y)、PREVENT(30例，90Y)、IRIS(32P)等，相信不久将来可得到关于血管内放射防治RS的更加可靠的结论。
五、副作用及存在的问题
实验及临床随访观察，血管内放射治疗在抑制内膜增生的同时并不会产生诸如坏死、血栓、血管闭塞等副作用[12，13]。虽然在恶性增殖性疾病中放疗照射>30 Gy会产生心包炎、血管闭塞、血像减低等副作用，血管内放射治疗剂量有时会>30 Gy甚至100 Gy。但前者是大范围照射，后者是血管内放射，两者可能并不呈平行关系。放射线会引起癌基因突变，但本法使用剂量较低，范围局限，所涉及照射暴露组织血管、心肌、心包膜等癌变机率极低，引起这方面的危险很小[11]。Condado等[11]实验中发现高剂量干扰了血管损伤后愈合过程，导致假性动脉瘤形成；低剂量则达不到抑制细胞增生的作用，不能防止管腔RS。Teirstein等[12]认为血管内照射可能引起血管壁脆弱化。除此以外，还需解决的问题：(1)最小有效剂量，即在有效防止RS的同时尽量减少对正常组织的损伤。(2)最佳照射时间及放射治疗疗效的持续时间。(3)放射源中心定位装置解决居中问题。(4)最佳放射性同位素和细小的放射源制作。(5)最佳的放射治疗和精确快速的剂量计算。
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六、展望
血管内照射既可通过特异性地抑制血管成形术后内膜增生又可抑制血管慢性收缩或负性重构，理论上可行，实验和临床结果大多良好。血管内照射防治PTCA后RS是一个新领域，它给冠心病的治疗带来了新的机会，但还有很多研究工作要做，如远期疗效及远期并发症等方面需要进一步观察。
参考文献：
1，Willem J，Patrick W.β-Particle-Emitting stents radiate enthusiasm in the search for effective prevention of restenosis.Circulation，1996，94：2358-2360.
2，Schwartz RS，Koval TM，Edwards WD，et al.Effects of external beam irradiation on neointimal hyperplasia after experimental coronary artery injury.J Am Coll Cardiol，1992，50：1106-1113.
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3，Wiederman JG，Marboe C，Amols H，et al.Intracoronary irradiation markedly reduced neointimal proliferation after balloon angioplasty in swine.J Am Coll Cardiol，1995，25：1451-1456.
4，Laird JR，Carter JR，Kufs WM，et al.Inhibition of neointimal proliferation with low dose irradiatin from a beta particle emitting stent.Circulation，1996，93：529-536.
5，Waksman R,et al. Effect of inrtavascular irradiation on cell proliferation, apoptosis, and vascrlar remodeling after balloon overstretch injury of porcine coronary arteries. Circulation,1997,96:1944-1952.
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6，Waksman R，Robinson KA，Crocker IR，et al.Intercoronary radiation before stent implantation inhibits neointima formation in stented porcine coronary arteries.Circulation，1995，92：1383-1386.
7，Hehrlein C，Stintz M，Kinscherf R，et al.Pure β-Particle-Emitting stents inhibit neointima formatin in rabbits.Circulation，1996，93：641-645.
8，Fischell TA，Kharma BK，Fischell DR，et al.Low dose β-Particle-Emission from ‘stent’ wire results in complete，localized inhibition of smooth muscle cell proliferation.Circulation，1994，90：2956-2963.
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9，Wilcox TN，Waksman R，King SB，et al.The role of the adventitial in the arterial response to angioplasty：the effect of intravascular radiation.Int J Radiat Oncol Bio Phys，1996，36：789-796.
10，霍勇，王日胜，陈明，等.32P液体球囊血管内照射预防血管介入治疗后再狭窄的实验研究.中华心血管病杂志，1998，26：436-437.
11，Condado JA，Waksman R，Gurdiel D，et al.Longterm angiographic and clinical outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty and intracoronary radiation therapy in humans.Circulation，1997，96：727-732.
12，Teirstein PS，Massullo V，Jani S，et al.Catherter based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting.N Engl J Med，1997，336：1697-1703.
13，Verin V，Urban p，Popowski Y.Feasibility of intracoronary β-irradiation to reduce restenosis after balloon angioplasty：A clinical pilot study.Circulation，1997，95：1138-1144., http://www.100md.com