Ⅱ型糖尿病死亡危险因素：神经病变的作用和HLA-DR4的保护效应
作者：袁 刚(译) 欧阳金芝(校)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000416Risk factors for mortality in TypeⅡ (non-insulin-dependent)diabe tes:evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4
C.M.Forsblom, T.Sane, P.-H.Groop, K.J.Ttterman, M.Kallio, C.Salora nta, L.Laasonen,P.Summanen, M.Lepntalo, L.Laatikainen, E.Matikainen, A.-M. Teppo, S.Koskimies, L.Groop
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Ⅱ型糖尿病(DM)的预后主要取决于微血管和大血管病变的存在。但是有许多变量存在于 病人发生这些并发症的倾向中。虽然血糖控制不良及病程可以预测微血管病变，但它们对大 血管病变的预测作用尚不清楚。在Ⅱ型DM中，许多代谢综合征(高血糖、肥胖、高血压、高 胰岛素血症、脂代谢紊乱及微白蛋白尿)与源于心血管疾病的不良预后相关。然而，仅约60% 的Ⅱ型DM有这些代谢综合征的表现。余下病人中，约10%有GAD抗体和表现为成人晚发自身免 疫性糖尿病(LADA)。遗传异质性可能更加掩盖这一表现。MODY以胰岛素缺乏、胰岛素敏感性 正常、心血管疾病发生率低为特征。已有报道Ⅱ型DM中HLA-DR4频率增加，但仅限于胰岛素 相对缺乏的病人。另外，HLA-DR4在Ⅰ型DM中与微血管病变，特别是视网膜病变相关。因此 Ⅱ型DM可能包括一些广泛的异常，其中疾病异质性影响发生DM并发症的敏感性。
为检验临床、遗传、免疫和代谢危险因素相互作用对Ⅱ型DM的结局有影响这一假说，我们观 察了起始时上述危险因素的存在在随后9年中对死亡率的预测，微血管和大血管病变的相互 作用在Ⅱ型DM的死亡中起决定作用。
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对象和方法
病人和研究设计 从赫尔辛基糖尿病协会登记表中随机选择134例Ⅱ型DM病人，年龄3 5～70岁。Ⅱ型DM诊断根据WHO标准(1985年)。除去3名伴恶性疾病或严重DM肾病的病人，剩 下131例(男67例，女64例)参与研究。所有病人在1983年～1985年参加首次研究，86例在199 3年～1995年参加第2次研究。有38例死亡，7例不愿再次参加研究(但其中有4人的当前医疗 状态由医疗记录中获得)。死亡原因从死亡证明和医疗记录中获得。
初期，对所有病人进行临床检查，仔细评估微血管病变(视网膜病变、肾脏病变、神经病变) 及大血管病变(心血管和周围血管病变)。测定注射1mg胰高血糖素之前和之后6min的C肽和胰 岛素浓度。用HOMA模型评价胰岛素抵抗(空腹血糖×胰岛素/22.5)。空腹血测定血糖、血清 总脂和脂蛋白、血肌酐、HbA1。另外还测定器官特异性抗体(甲状腺微粒体、甲状腺球蛋 白、胰岛细胞、胃壁细胞)和HLA基因型。有64例病人测定了GAD抗体。收集3次24h尿以测定 尿白蛋白排泄率(AER)和肌酐清除率(Ccr)。随访时除视网膜病变和神经病变的检查外，重复 所有检查，但在测定AER时使用夜尿代替24h尿。
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微血管和大血管病变的评估 视网膜病变：使用直接检眼镜和荧光血管造影评价眼底 和视网膜病变严重程度。结果分成0～5级。0级：无视网膜病变。1级：病变极少例如每只眼 少于10个微动脉瘤。2级：轻微视网膜病变伴10个或10个以上的微动脉瘤。3级：中度视网膜 病变伴多个微动脉瘤、小出血点、脂渗出和小梗塞。4级：黄斑病变(与3级意义相同但出现 于黄斑区)。5级：增殖型视网膜病变。如病人在荧光血管造影中每只眼多于10个微动脉瘤(2 ～5级)表示视网膜病变存在。
神经病变：临床神经检查结果以0～12级评价神经病变。使用神经肌电图装置测定周 围神经传导速度。若病人有两条不同神经表现为传导速度异常，则从神经生理学角度诊断神 经病变。为检测自主神经系统，记录休息时，每分钟深呼吸6次及乏氏动作时的心率变异， 以及不同姿势(卧位、立位时)血压和心率的变化。心率变异以平均标准差和最快最慢脉搏之 间的差(△HR)来表示。
白蛋白尿：以AER?30～300mg/24h或20～200μg/min(夜尿)为微白蛋白尿。3次中有2次AER 大于300mg/24h或200μg/min为大量白蛋白尿。
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大血管病变：有冠心病、周围血管病变或中风表现即为大血管病变，记录每个病人的心电图 。CHD诊断依据心梗病史和/或在心电图上可能存在的心梗表现，或病人用长效硝酸甘油治疗 且心电图上有可能的心肌缺血表现。测量休息15min后坐位血压3次(每隔1min)计算平均值。 高血压诊断依据为SBP≥160mmHg和/或DBP≥95mmHg或使用降压药物。
通过X线检查辨别心功能不全的征象，并由有经验的放射医师估计心脏大小，心脏体积以cc/ 表示。
周围血管病变(PVD)：PVD非侵入性评价方法包括脉波记录(PVR)、踝部收缩压测定、计算踝/ 上肢收缩压比例、大拇趾收缩压测定。PVR是一种气体体积记录装置，记录由于脉搏波动所 致的肢体体积改变，踝血压测定使用12cm宽袖带和多普勒装置。大拇趾收缩压测定使用24mm 宽袖带和压力计。PVD诊断需达到下述标准中的2条：1.踝部PVR幅度≤10mm;2.踝/上肢血压 比<0.85和/或3.大拇趾收缩压<50mmHg。
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结 果
死亡和生存病人的初期特征 38例(29%)病人死亡，主要死亡原因(68%)为心血管病 变。死亡率与较高的HbA1C、NEFA浓度、AER，较低的HDL-胆固醇、Ccr相关。在初期死亡 病人微白蛋白尿较生存病人为多(45%∶6%)，另外，死亡病人大血管发病率高(61%∶22%)。 初期的心血管病发生率不同包括心血管和周围血管病变，被认为有CHD的病人中，仅46%符合 明尼苏达心电图标准，42%有明确的心肌梗死病史。另外，死亡组较存活组病人有显著升高 的视网膜病变(42%∶16%)，临床(70%∶46%)和神经电生理(57%∶23%)定义的神经病变。另外 ，经乏氏比值降低提示的自主神经病变在死亡病人中也较存活病人常见。
存活病人中HLA-DR4基因型较死亡病人常见(39%∶21%)，但两组其它基因型无明显差异。 存活病人中壁细胞抗体阳性率增加，但其它器官特异性抗体两组无差异。以测定了GAD抗体 的64例病人为一个亚组，死亡病人中仅1例(7%，1/14)阳性，存活病人中9例(18%，9/50)阳 性(P＝NS)，初期有大血管病变的病人(16例)中无一人GAD抗体阳性，初期无大血管病变 的病人GAD的阳性率为21%(10/48，P＝0.054)。
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死亡危险因子多因素分析 用逐步多元回归分析死亡独立危险因素，模型包括生存和 死亡病人在初期不同的变量(年龄、HbA1、C肽水平、HDL、甘油三脂、NEFA、肌酐清除率 、AER、大血管病变、PVD、视网膜病变、神经病变、乏氏比值、HLA-DR4)和性别。其中初 期AER、大血管病变、神经病变、血糖控制为死亡独立危险因素。因脂类为大血管病变的危 险因素，我们也分析了去除大血管病变因素后脂类是否为死亡的独立危险因素。在这个分析 中，AER、C肽、血糖控制情况和神经病变为死亡独立危险因素。当微血管病变因素被去除后 ，血糖控制情况和HDL仍为死亡独立危险因素。最后我们分析了去除大血管病变和血脂因素 后，微血管病变(AER、视网膜病变、神经病变)是否为死亡独立危险因素。在所有模型中，A ER和神经病变均为死亡独立危险因素，而视网膜病变则仅在其它微血管并发症或血糖控制被 去除后与死亡相关。
初期与微血管和大血管病变相关的变量：因为微血管病变(AER、神经病变)和大血管病变都 与Ⅱ型DM病人死亡相关，我们运用多元回归分析了解与微血管病变(视网膜病变，神经病变 和微蛋白尿)和大血管病变相关的独立危险因素。模型包括年龄、性别、HbA1、C肽、HDL -胆固醇、甘油三脂、NEFA、肌酐清除率、HLA-DR4。视网膜病变与HbA1(P＝0.0001 )和年龄(P＝0.005)独立相关，神经电生理诊断的神经病变与男性(P＝0.0001) 和HbA1(P＝0.0009)相关，微白蛋白尿的存在与HbA1(P＝0.036)和Ccr(P＝ 0.036)相关，大血管病变与老年(P＝0.002)、低HDL-胆固醇(P＝0.004)相关 。
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初期无心血管疾病的患者发生心血管事件的危险因素：心血管病的发生率和死亡率的危险因 素的不同可能依赖于糖尿病病程中是否发生心血管疾病以及发生的早或迟。在初期无心血管 疾病的亚组分析中，心血管疾病发病率和死亡率与老年、高LDL-胆固醇、吸烟相关。与总 人群的结果形成对照，血糖控制和血压在随后发生或不发生心血管事件的病人中无差异。尽 管初期两组AER无差异，但随访期发生心血管疾病的病人AER的发展(从正常到微白蛋白尿或 到大量白蛋白尿)更加常见。这些因素与研究中其它危险因素一起进入多元回归分析中，在 这个分析中，LDL-胆固醇、年龄、HbA1为心血管病发生和死亡的危险因素。
讨论
此前瞻性研究显示9年中的总死亡率为29%，心血管疾病为主要死亡原因。在多元回归分析中 ，死亡与初期血糖控制、AER、神经病变和大血管病变相关。然而，这些危险因素和结局之 间的关系并不如此简单。在本研究及以前的研究中，Ⅱ型DM被认为是一种同质性疾病。事实 并非如此，Ⅱ型DM更是一种异质性疾病，可根据遗传和免疫指标区分为不同亚组。因此，必 须考虑到疾病的异质性可能影响并发症的进展。
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奇怪的是，一些Ⅰ型DM的易感基因特别是HLA-DR4，最近在芬兰被推荐来解释多数Ⅱ型DM。 存活病人有较高的HLA-DR4频率(39%∶21%)这一发现，可能解释这些非预期现象。有报道 在芬兰Ⅱ型DM病人中有57%的HLA-DR4阳性，这些病人平均年龄77岁，远远超过芬兰Ⅱ型DM 病人的预期寿命。这些病人较少发生大血管病变，显示Ⅰ型DM的易感基因似乎可防止病人发 生大血管病变。GAD阳性病人有较低发生心血管并发症的趋势也支持此观点。存活病人壁细 胞抗体阳性率增加也与HLA-DR3和HLA-DR4频率增加相关。
尽管在存活病人有较高的HLA-DR4和壁细胞抗体阳性率，GAD抗体阳性率亦较高，但在多因 素分析中前两者均与临床表现无关，提示HLA的保护作用是通过其它一些包括在此分析中的 因素起作用。在有不同程度胰岛β细胞功能损害的Ⅱ型DM病人中，HLA-DR4和自身免疫标志 特异性增加。相反，反映胰岛素抵抗的高C肽浓度在无大血管病变的模型中亦与死亡率相关 ，考虑到生存长的病人HLA-DR4频率增加，依据HLA-DR4可区分出一种Ⅱ型DM亚组，以C肽 浓度低、胰岛素敏感性正常、心血管疾病的危险性低为特征。
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死亡病人的血脂状况与代谢综合征的脂质状况相似，即总甘油三脂增加(包括VLDL和LDL)和H DL-胆固醇降低(包括HDL2和HDL3)，尽管初期未检测，但增加的小而密的LDL微粒已知 与这些脂质异常相关，所以可预知VLDL微粒的增加能部分地反映小而密的LDL的存在。随访 期内死亡的病人符合代谢综合征的4项标准(即高甘油三脂、低HDL、胰岛素抵抗、微白蛋白 尿)，但未发现高血压和肥胖的证据。因为代谢综合征与异常的内脏脂解和升高的NEFA浓度 相关，所以升高的NEFA浓度支持代谢综合征的存在。NEFA为在肝脏中合成VLDL-甘油三脂的 底物，循环NEFA升高导致肌肉对NEFA的摄取和再脂化增加。胰岛素抵抗的病人肌肉中甘油三 脂浓度升高，这也是细胞内脂解和肌肉脂肪氧化存在的证据。脂肪氧化增加可能通过底物竞 争导致胰岛素刺激的葡萄糖代谢降低。
目前的研究证实了早先在高加索人群中微白蛋白尿对总死亡率和心血管死亡率预测价值的研 究。有微白蛋白尿的Ⅱ型DM病人的总死亡率和心血管死亡率都高于无微白蛋白尿者。尽管微 白蛋白尿可预测DM肾病和终末期肾病，但增加的终末期肾病死亡率不能解释有微白蛋白尿病 人增加的总死亡率，因为大多数病人在发展至终末期肾病以前已死亡。我们观察到，仅6%(5 /86)的生存病人发生DM肾病，仅1例死于终末期肾病亦支持这一观点。微白蛋白尿可能反应 广泛的血管损害而不是急性肾脏疾病。有研究显示仅在Willebrand因子(血管内皮功能异常 的标志)增多时，微白蛋白尿与新的心血管事件相关。早先研究显示微白蛋白尿与Ⅱ型糖尿 病病人及其非糖尿病亲属的胰岛素抵抗相关。
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在目前的研究中，微血管病变(神经病变、AER)和大血管病变为总死亡率的独立危险因素。 相比，一些已知的心血管疾病的危险因子(甘油三脂、HDL-胆固醇、血压)并不能预测死亡 。如果这些变量与微血管病变和/或大血管病变强相关，将在多元回归分析中除去。为检验 这假说，我们用初期的微血管病变(视网膜病变、神经病变、微白蛋白尿)和大血管病变为变 量作多元回归分析。仅微血管病变而不是大血管病变与较差的血糖控制相关(HbA1C)。而 在初期无心血管病变的病人中，血糖控制仅与以后发生心血管事件微弱相关。关于血糖控制 在大血管病变中的作用，以前的研究结果不一致。本研究中初期较差的血糖控制与死亡率增 加有关。高血糖对死亡率的影响部分可能为微血管病变导致死亡率增加，特别是肾脏病变。 另一可能是胰岛素抵抗病人有较高的HbA1C以及胰岛素抵抗使心血管疾病的危险性增加。
有趣的是，本研究中以神经电生理方法诊断的神经病变为总死亡率的独立危险因素。临床诊 断对神经病变敏感性不高，这也是很少认为神经病变为死亡的独立危险因素的原因。使用多 种方法诊断自主神经病变可提高诊断的敏感性。然而仅乏氏比值降低在单因 (上接第226页)
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素分析中可预测死亡(P＝0.002)，在多因 素分析中则不能。这结果与芬兰的一项为期10年的Ⅱ型DM研究结果不同，其结果认为经CHD 、心血管危险因子、血糖控制校正后，自主神经病变仍为预测心血管死亡的较强因素。较差 的血糖控制与自主神经病变相关，它可能减弱自主神经病变对死亡率的影响。
当我们单独分析初期无大血管病变的病人时，通常的危险因子如LDL、年龄与大血管病变进 展相关。在此亚组中初期AER非大血管病变的危险因子。此差异可能的解释是初期有大血管 病变的病人为高危组，大多数人在随访期死亡。在这些病人中代谢综合征为最强的死亡预测 因子。
结 论
Ⅱ型DM病人的主要死因为大血管病变。除大血管病变的存在外，较差的血糖控制、微白蛋白 尿、神经病变为大血管死亡的独立危险因子。如果病人初期无大血管病变，通常的心血管危 险因素如LDL也与心血管病变发病率相关。因此，大多数危险因素特别是高血糖和脂类异常 可为强化治疗所改变。
Diabetologia,1998,41∶1253-1262
Department of Medicine,Divisi on of Internal Medicine,Helsinki University Hospital,Helsinki,FinlandⅡ, 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000416Risk factors for mortality in TypeⅡ (non-insulin-dependent)diabe tes:evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4
C.M.Forsblom, T.Sane, P.-H.Groop, K.J.Ttterman, M.Kallio, C.Salora nta, L.Laasonen,P.Summanen, M.Lepntalo, L.Laatikainen, E.Matikainen, A.-M. Teppo, S.Koskimies, L.Groop
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Ⅱ型糖尿病(DM)的预后主要取决于微血管和大血管病变的存在。但是有许多变量存在于 病人发生这些并发症的倾向中。虽然血糖控制不良及病程可以预测微血管病变，但它们对大 血管病变的预测作用尚不清楚。在Ⅱ型DM中，许多代谢综合征(高血糖、肥胖、高血压、高 胰岛素血症、脂代谢紊乱及微白蛋白尿)与源于心血管疾病的不良预后相关。然而，仅约60% 的Ⅱ型DM有这些代谢综合征的表现。余下病人中，约10%有GAD抗体和表现为成人晚发自身免 疫性糖尿病(LADA)。遗传异质性可能更加掩盖这一表现。MODY以胰岛素缺乏、胰岛素敏感性 正常、心血管疾病发生率低为特征。已有报道Ⅱ型DM中HLA-DR4频率增加，但仅限于胰岛素 相对缺乏的病人。另外，HLA-DR4在Ⅰ型DM中与微血管病变，特别是视网膜病变相关。因此 Ⅱ型DM可能包括一些广泛的异常，其中疾病异质性影响发生DM并发症的敏感性。
为检验临床、遗传、免疫和代谢危险因素相互作用对Ⅱ型DM的结局有影响这一假说，我们观 察了起始时上述危险因素的存在在随后9年中对死亡率的预测，微血管和大血管病变的相互 作用在Ⅱ型DM的死亡中起决定作用。
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对象和方法
病人和研究设计 从赫尔辛基糖尿病协会登记表中随机选择134例Ⅱ型DM病人，年龄3 5～70岁。Ⅱ型DM诊断根据WHO标准(1985年)。除去3名伴恶性疾病或严重DM肾病的病人，剩 下131例(男67例，女64例)参与研究。所有病人在1983年～1985年参加首次研究，86例在199 3年～1995年参加第2次研究。有38例死亡，7例不愿再次参加研究(但其中有4人的当前医疗 状态由医疗记录中获得)。死亡原因从死亡证明和医疗记录中获得。
初期，对所有病人进行临床检查，仔细评估微血管病变(视网膜病变、肾脏病变、神经病变) 及大血管病变(心血管和周围血管病变)。测定注射1mg胰高血糖素之前和之后6min的C肽和胰 岛素浓度。用HOMA模型评价胰岛素抵抗(空腹血糖×胰岛素/22.5)。空腹血测定血糖、血清 总脂和脂蛋白、血肌酐、HbA1。另外还测定器官特异性抗体(甲状腺微粒体、甲状腺球蛋 白、胰岛细胞、胃壁细胞)和HLA基因型。有64例病人测定了GAD抗体。收集3次24h尿以测定 尿白蛋白排泄率(AER)和肌酐清除率(Ccr)。随访时除视网膜病变和神经病变的检查外，重复 所有检查，但在测定AER时使用夜尿代替24h尿。
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微血管和大血管病变的评估 视网膜病变：使用直接检眼镜和荧光血管造影评价眼底 和视网膜病变严重程度。结果分成0～5级。0级：无视网膜病变。1级：病变极少例如每只眼 少于10个微动脉瘤。2级：轻微视网膜病变伴10个或10个以上的微动脉瘤。3级：中度视网膜 病变伴多个微动脉瘤、小出血点、脂渗出和小梗塞。4级：黄斑病变(与3级意义相同但出现 于黄斑区)。5级：增殖型视网膜病变。如病人在荧光血管造影中每只眼多于10个微动脉瘤(2 ～5级)表示视网膜病变存在。
神经病变：临床神经检查结果以0～12级评价神经病变。使用神经肌电图装置测定周 围神经传导速度。若病人有两条不同神经表现为传导速度异常，则从神经生理学角度诊断神 经病变。为检测自主神经系统，记录休息时，每分钟深呼吸6次及乏氏动作时的心率变异， 以及不同姿势(卧位、立位时)血压和心率的变化。心率变异以平均标准差和最快最慢脉搏之 间的差(△HR)来表示。
白蛋白尿：以AER?30～300mg/24h或20～200μg/min(夜尿)为微白蛋白尿。3次中有2次AER 大于300mg/24h或200μg/min为大量白蛋白尿。
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大血管病变：有冠心病、周围血管病变或中风表现即为大血管病变，记录每个病人的心电图 。CHD诊断依据心梗病史和/或在心电图上可能存在的心梗表现，或病人用长效硝酸甘油治疗 且心电图上有可能的心肌缺血表现。测量休息15min后坐位血压3次(每隔1min)计算平均值。 高血压诊断依据为SBP≥160mmHg和/或DBP≥95mmHg或使用降压药物。
通过X线检查辨别心功能不全的征象，并由有经验的放射医师估计心脏大小，心脏体积以cc/ 表示。
周围血管病变(PVD)：PVD非侵入性评价方法包括脉波记录(PVR)、踝部收缩压测定、计算踝/ 上肢收缩压比例、大拇趾收缩压测定。PVR是一种气体体积记录装置，记录由于脉搏波动所 致的肢体体积改变，踝血压测定使用12cm宽袖带和多普勒装置。大拇趾收缩压测定使用24mm 宽袖带和压力计。PVD诊断需达到下述标准中的2条：1.踝部PVR幅度≤10mm;2.踝/上肢血压 比<0.85和/或3.大拇趾收缩压<50mmHg。
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结 果
死亡和生存病人的初期特征 38例(29%)病人死亡，主要死亡原因(68%)为心血管病 变。死亡率与较高的HbA1C、NEFA浓度、AER，较低的HDL-胆固醇、Ccr相关。在初期死亡 病人微白蛋白尿较生存病人为多(45%∶6%)，另外，死亡病人大血管发病率高(61%∶22%)。 初期的心血管病发生率不同包括心血管和周围血管病变，被认为有CHD的病人中，仅46%符合 明尼苏达心电图标准，42%有明确的心肌梗死病史。另外，死亡组较存活组病人有显著升高 的视网膜病变(42%∶16%)，临床(70%∶46%)和神经电生理(57%∶23%)定义的神经病变。另外 ，经乏氏比值降低提示的自主神经病变在死亡病人中也较存活病人常见。
存活病人中HLA-DR4基因型较死亡病人常见(39%∶21%)，但两组其它基因型无明显差异。 存活病人中壁细胞抗体阳性率增加，但其它器官特异性抗体两组无差异。以测定了GAD抗体 的64例病人为一个亚组，死亡病人中仅1例(7%，1/14)阳性，存活病人中9例(18%，9/50)阳 性(P＝NS)，初期有大血管病变的病人(16例)中无一人GAD抗体阳性，初期无大血管病变 的病人GAD的阳性率为21%(10/48，P＝0.054)。
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死亡危险因子多因素分析 用逐步多元回归分析死亡独立危险因素，模型包括生存和 死亡病人在初期不同的变量(年龄、HbA1、C肽水平、HDL、甘油三脂、NEFA、肌酐清除率 、AER、大血管病变、PVD、视网膜病变、神经病变、乏氏比值、HLA-DR4)和性别。其中初 期AER、大血管病变、神经病变、血糖控制为死亡独立危险因素。因脂类为大血管病变的危 险因素，我们也分析了去除大血管病变因素后脂类是否为死亡的独立危险因素。在这个分析 中，AER、C肽、血糖控制情况和神经病变为死亡独立危险因素。当微血管病变因素被去除后 ，血糖控制情况和HDL仍为死亡独立危险因素。最后我们分析了去除大血管病变和血脂因素 后，微血管病变(AER、视网膜病变、神经病变)是否为死亡独立危险因素。在所有模型中，A ER和神经病变均为死亡独立危险因素，而视网膜病变则仅在其它微血管并发症或血糖控制被 去除后与死亡相关。
初期与微血管和大血管病变相关的变量：因为微血管病变(AER、神经病变)和大血管病变都 与Ⅱ型DM病人死亡相关，我们运用多元回归分析了解与微血管病变(视网膜病变，神经病变 和微蛋白尿)和大血管病变相关的独立危险因素。模型包括年龄、性别、HbA1、C肽、HDL -胆固醇、甘油三脂、NEFA、肌酐清除率、HLA-DR4。视网膜病变与HbA1(P＝0.0001 )和年龄(P＝0.005)独立相关，神经电生理诊断的神经病变与男性(P＝0.0001) 和HbA1(P＝0.0009)相关，微白蛋白尿的存在与HbA1(P＝0.036)和Ccr(P＝ 0.036)相关，大血管病变与老年(P＝0.002)、低HDL-胆固醇(P＝0.004)相关 。
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初期无心血管疾病的患者发生心血管事件的危险因素：心血管病的发生率和死亡率的危险因 素的不同可能依赖于糖尿病病程中是否发生心血管疾病以及发生的早或迟。在初期无心血管 疾病的亚组分析中，心血管疾病发病率和死亡率与老年、高LDL-胆固醇、吸烟相关。与总 人群的结果形成对照，血糖控制和血压在随后发生或不发生心血管事件的病人中无差异。尽 管初期两组AER无差异，但随访期发生心血管疾病的病人AER的发展(从正常到微白蛋白尿或 到大量白蛋白尿)更加常见。这些因素与研究中其它危险因素一起进入多元回归分析中，在 这个分析中，LDL-胆固醇、年龄、HbA1为心血管病发生和死亡的危险因素。
讨论
此前瞻性研究显示9年中的总死亡率为29%，心血管疾病为主要死亡原因。在多元回归分析中 ，死亡与初期血糖控制、AER、神经病变和大血管病变相关。然而，这些危险因素和结局之 间的关系并不如此简单。在本研究及以前的研究中，Ⅱ型DM被认为是一种同质性疾病。事实 并非如此，Ⅱ型DM更是一种异质性疾病，可根据遗传和免疫指标区分为不同亚组。因此，必 须考虑到疾病的异质性可能影响并发症的进展。
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奇怪的是，一些Ⅰ型DM的易感基因特别是HLA-DR4，最近在芬兰被推荐来解释多数Ⅱ型DM。 存活病人有较高的HLA-DR4频率(39%∶21%)这一发现，可能解释这些非预期现象。有报道 在芬兰Ⅱ型DM病人中有57%的HLA-DR4阳性，这些病人平均年龄77岁，远远超过芬兰Ⅱ型DM 病人的预期寿命。这些病人较少发生大血管病变，显示Ⅰ型DM的易感基因似乎可防止病人发 生大血管病变。GAD阳性病人有较低发生心血管并发症的趋势也支持此观点。存活病人壁细 胞抗体阳性率增加也与HLA-DR3和HLA-DR4频率增加相关。
尽管在存活病人有较高的HLA-DR4和壁细胞抗体阳性率，GAD抗体阳性率亦较高，但在多因 素分析中前两者均与临床表现无关，提示HLA的保护作用是通过其它一些包括在此分析中的 因素起作用。在有不同程度胰岛β细胞功能损害的Ⅱ型DM病人中，HLA-DR4和自身免疫标志 特异性增加。相反，反映胰岛素抵抗的高C肽浓度在无大血管病变的模型中亦与死亡率相关 ，考虑到生存长的病人HLA-DR4频率增加，依据HLA-DR4可区分出一种Ⅱ型DM亚组，以C肽 浓度低、胰岛素敏感性正常、心血管疾病的危险性低为特征。
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死亡病人的血脂状况与代谢综合征的脂质状况相似，即总甘油三脂增加(包括VLDL和LDL)和H DL-胆固醇降低(包括HDL2和HDL3)，尽管初期未检测，但增加的小而密的LDL微粒已知 与这些脂质异常相关，所以可预知VLDL微粒的增加能部分地反映小而密的LDL的存在。随访 期内死亡的病人符合代谢综合征的4项标准(即高甘油三脂、低HDL、胰岛素抵抗、微白蛋白 尿)，但未发现高血压和肥胖的证据。因为代谢综合征与异常的内脏脂解和升高的NEFA浓度 相关，所以升高的NEFA浓度支持代谢综合征的存在。NEFA为在肝脏中合成VLDL-甘油三脂的 底物，循环NEFA升高导致肌肉对NEFA的摄取和再脂化增加。胰岛素抵抗的病人肌肉中甘油三 脂浓度升高，这也是细胞内脂解和肌肉脂肪氧化存在的证据。脂肪氧化增加可能通过底物竞 争导致胰岛素刺激的葡萄糖代谢降低。
目前的研究证实了早先在高加索人群中微白蛋白尿对总死亡率和心血管死亡率预测价值的研 究。有微白蛋白尿的Ⅱ型DM病人的总死亡率和心血管死亡率都高于无微白蛋白尿者。尽管微 白蛋白尿可预测DM肾病和终末期肾病，但增加的终末期肾病死亡率不能解释有微白蛋白尿病 人增加的总死亡率，因为大多数病人在发展至终末期肾病以前已死亡。我们观察到，仅6%(5 /86)的生存病人发生DM肾病，仅1例死于终末期肾病亦支持这一观点。微白蛋白尿可能反应 广泛的血管损害而不是急性肾脏疾病。有研究显示仅在Willebrand因子(血管内皮功能异常 的标志)增多时，微白蛋白尿与新的心血管事件相关。早先研究显示微白蛋白尿与Ⅱ型糖尿 病病人及其非糖尿病亲属的胰岛素抵抗相关。
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在目前的研究中，微血管病变(神经病变、AER)和大血管病变为总死亡率的独立危险因素。 相比，一些已知的心血管疾病的危险因子(甘油三脂、HDL-胆固醇、血压)并不能预测死亡 。如果这些变量与微血管病变和/或大血管病变强相关，将在多元回归分析中除去。为检验 这假说，我们用初期的微血管病变(视网膜病变、神经病变、微白蛋白尿)和大血管病变为变 量作多元回归分析。仅微血管病变而不是大血管病变与较差的血糖控制相关(HbA1C)。而 在初期无心血管病变的病人中，血糖控制仅与以后发生心血管事件微弱相关。关于血糖控制 在大血管病变中的作用，以前的研究结果不一致。本研究中初期较差的血糖控制与死亡率增 加有关。高血糖对死亡率的影响部分可能为微血管病变导致死亡率增加，特别是肾脏病变。 另一可能是胰岛素抵抗病人有较高的HbA1C以及胰岛素抵抗使心血管疾病的危险性增加。
有趣的是，本研究中以神经电生理方法诊断的神经病变为总死亡率的独立危险因素。临床诊 断对神经病变敏感性不高，这也是很少认为神经病变为死亡的独立危险因素的原因。使用多 种方法诊断自主神经病变可提高诊断的敏感性。然而仅乏氏比值降低在单因 (上接第226页)
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素分析中可预测死亡(P＝0.002)，在多因 素分析中则不能。这结果与芬兰的一项为期10年的Ⅱ型DM研究结果不同，其结果认为经CHD 、心血管危险因子、血糖控制校正后，自主神经病变仍为预测心血管死亡的较强因素。较差 的血糖控制与自主神经病变相关，它可能减弱自主神经病变对死亡率的影响。
当我们单独分析初期无大血管病变的病人时，通常的危险因子如LDL、年龄与大血管病变进 展相关。在此亚组中初期AER非大血管病变的危险因子。此差异可能的解释是初期有大血管 病变的病人为高危组，大多数人在随访期死亡。在这些病人中代谢综合征为最强的死亡预测 因子。
结 论
Ⅱ型DM病人的主要死因为大血管病变。除大血管病变的存在外，较差的血糖控制、微白蛋白 尿、神经病变为大血管死亡的独立危险因子。如果病人初期无大血管病变，通常的心血管危 险因素如LDL也与心血管病变发病率相关。因此，大多数危险因素特别是高血糖和脂类异常 可为强化治疗所改变。
Diabetologia,1998,41∶1253-1262
Department of Medicine,Divisi on of Internal Medicine,Helsinki University Hospital,Helsinki,FinlandⅡ, 百拇医药