血管内皮生长因子与大肠癌的关系
作者：卢运龙 韦英群
单位：卢运龙(右江民族医学院病理学教研室，广西百色533000)；韦英群(右江民族医学院病理学教研室，广西百色533000)
关键词：大肠肿瘤；肿瘤转移；血管内皮生长因子
右江民族医学院学报0004125 中图分类号：R735.3+4 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0641-02
肿瘤的生长和转移是一个复杂的多步骤过程，受诸多因素的影响，近年研究发现，实体瘤的生长和转移需要持续的血管生成，并为肿瘤尤其是恶性肿瘤发生远处播散提供血道转移途径，直至影响到患者的预后。其中，血管内皮生长因子(VEGF)对肿瘤血管生成的作用至关重要,相关性研究已在乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等肿瘤中被证实[1～7]，本文就VEGF与大肠癌的关系进行综述。
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1 VEGF的表达与大肠癌各临床指标的关系
VEGF的表达是通过第Ⅷ内皮因子相关抗原(FⅧRAg)检测微血管密度(MVD)进行的。研究结果表明，VEGF的表达具有一定的异质性，广泛地表达于多种细胞，包括巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及肿瘤细胞；其中以肿瘤细胞和内皮细胞为主，正常大肠组织与无转移癌组织阳性表达强弱虽然不同，但两者无明显的差异。而侵及浆膜层和有淋巴结转移及远处转移者VEGF表达率及MVD平均值明显高于无淋巴结转移和正常组织(P<0.01)。Tomisaki等[8]用F8-RA抗体染色175例大肠癌标本，结果发现，MVD计数平均值在100倍视野下为32.8/视野，并证明MVD计数与淋巴结转移无关，与淋巴管、小静脉侵犯及肝转移明显相关。林方才等[9]通过对56例大肠癌的免疫组织化学研究，认为MVD计数与肿瘤大小、组织学类型、肿瘤侵袭深度无明显关系，但与淋巴结、肝转移明显相关。
2 VEGF对血管形成的作用
, 百拇医药
肿瘤血管的生成主要依靠血管内皮细胞生长抑制因子的正负调节，癌细胞既有不断分裂增殖[10]，又存在程序性死亡，二者处于动态平衡状态。血管内皮生长因子促进肿瘤细胞繁殖，血管生成抑制因子促进肿瘤细胞的凋亡。肿瘤在直径2cm时，肿瘤细胞通过弥漫作用吸取营养，当肿瘤进一步长大时，必须依赖新生的毛细血管提供充足的血液，因此，肿瘤细胞能诱发血管生长因子，作用于内皮细胞，促进血管的形成。目前认为是由肿瘤细胞或肿瘤间质的免疫细胞释放的特动异性血管形成因子如碱性成纤维生长因子(bFGF)、VEGF等介导所致。其中VEGF是近来发现的一个新的肿瘤血管调节因子[11]，它是一种糖基化分泌性多肽因子，分子量约4.3KD，它有四种分子变异，分别含121、165、189、和206个氨基酸；前两者易达靶细胞，后两者保留于细胞外基质中，多数组织以VEGF165表达为主。VEGF能高效特异地作用于血管内皮细胞，对其有强烈的促分裂作用和趋化作用：①增加微血管通透性，促进血浆纤维蛋白外渗，为血管形成过程中多种细胞迁移提供一个纤维网络；②通过与内皮细胞上的两个特殊受体flt和flk(kdk)作用，直接刺激内皮细胞增殖，改变内皮细胞基因的活化方式，诱导内皮细胞表达蛋白网的水解酶、间质胶原酶和组织因子，这些作用共同促使血浆纤维蛋白外渗，导致纤维素在肿瘤间质中沉积，促进巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞生长，从而在原位诱导血管生成，并产生纤维蛋白溶酶原激活剂和胶原酶，这不仅可促进内皮细胞移动，有利于血管生成，而且还有利于癌细胞脱落进入血管或向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散，为肿瘤的浸润、转移创造条件。因此在与血管内皮细胞增殖相关的生理和病理过程中，VEGF占有重要地位，特别是与实体瘤的关系密切[12]。Brown等[13]研究表明，大肠癌VEGF及其共轭受体flt-1和KDR的表达明显比大肠腺瘤高。
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3 VEGF对大肠癌生长、浸润和转移的预后价值
大肠癌的生长依赖于血管生成，而且肿瘤细胞和内皮细胞的VEGF表达较其他部位有明显差异，MVD也较高，血管生成活跃，说明VEGF的表达与血管生成部位是一致的，有助于癌细胞的增殖，有利于肿瘤的生长。因此，检测VEGF的表达可预测肿瘤的大小。Tomisaki等[8]通过对结肠癌的研究也证实了这一点。丰富的血管不仅增加了肿瘤细胞进入循环的机率，而且肿瘤细胞还可以侵入邻近与毛细血管伴行的淋巴管，促进淋巴转移。同时，癌细胞也可以侵入血管而发生肝转移，出现肝转移灶，这类转移手术不易切除，对化学药物治疗效果不佳，易产生耐药性，病人预后较差。Ohta等[14]将人的癌细胞株注射入裸鼠的脾脏内，未运用血管抑制剂的裸鼠60%出现肉眼可见的腹膜播散结节。相反运用血管抑制剂的无腹膜播散。一方面，说明VEGF能促进了癌的浸润、播散和淋巴结转移，另一方面也说明血管抑制剂不仅能抑制肿瘤血管的形成，也能抑制淋巴内皮细胞的生长。实验资料还显示，VEGF阳性的患者，术后的复发率高，预后明显较VEGF阴性者差。因此，大肠癌患者VEGF表达的临床价值就在于为抗血管生成疗法提供理论依据。过去反映大肠癌生物学行为主要依据组织学类型、生长方式外、癌浸润的深度以及有无转移。而Tomisaki等[8]、林方才等[9]通过对大肠癌的研究，认为MVD与肿瘤大小、组织学类型、侵袭深度无明显关系，而VEGF与MVD呈现正相关，因此，两者均可作为中期大肠癌发生转移的高危指标，两者结合能更加准确地判断患者的预后，比组织学类型和临床病理分期更有意义。
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4 判断标准
微血管的判断标准目前按Weidner等[15]的方法进行，计算肿瘤内着色的毛细血管和微小血管，以呈现棕色单个内皮细胞或内皮细胞群者均作为一个血管计数。计算方法，每张染色切片选择3个血管最多的癌间质区，在200倍视野下进行血管计数，每例标本分别计数5个视野，取平均值。VEGF的判断标准按照Volm等[16]的方法：①取染色均匀的癌间质区，在400倍视野下，以着色细胞占视野细胞总数的多少分0～3级，0；1级<25%；2级26%～50%；3级>50%。②按着色细胞染色强弱分：0级阴性；1级弱；2级中；3级强。
综上所述，VEGF可通过促进大肠癌的血管形成而促进癌的生长浸润、复发和转移。且MVD计数的检测也较容易。与VEGF一起均可作为反映大肠癌生物学行为的指标，能更准确的判断预后，指导运用血管抑制剂治疗肿瘤，从而提高治疗效果。具有重要的临床意义。
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参考文献：
[1] Tanigawa N, Amaya H, Matsumura M, et al. Extent of tumor vascularization correlates with prognosis and hematogenous metastasis in gastric carcinomas[J]. cancer Res，1996；56：2671.
[2] 蒋晓山，黄信孚，李吉友，等.乳腺癌血管生成与淋巴结转移的关系[J].中华外科杂志，1997；35：583～585.
[3] Macchiarmi P, Fontanini G, Hardin NJ, et al. Relation of neovascularization to metastasis of non-small-cell lung cancer[J]. Lancet，1992；340：145～146.
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[4] Meada K, Chung YS, Takatsuka S, et al. Tumor angiogenesis as a predictor of recurrence in gastric carcinoma [J]. J Clin Oncol，1995；13：477～481.
[5] Takahashi Y, Susan L, Kitadai Y, et al. Vessel counts and expression of vascular endothelial growth factor as prognostic factors in node-negative colon cancer [J]. Arch. Surg，1997；132：541.
[6] Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al. Relation of neovascularisation to metastasis of non-small-cell lung cancer [J]. Lancet，1992；340：145.
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[7] Noel W, Peter RC, Jonathan F, et al. Tumor angiogenesis correlates with matastasis in invasive prostate carcinoma [J]. AM J Pathol，1993；142(2)：401.
[8] Tomisaki SI, Ohno S, Microvessel quantification and its possible relation with liver metastasis in colorectal cancer [J]. Cancer，1996；77(Suppl)：1722～1728.
[9] 林方才，关文曾，佟蔚廷，等.大肠癌微血管密度和血管内皮生长因子表达的研究[J].肿瘤研究与临床，1999；11(2)：75～77.
[10] Jonjic N, Kovac K, Krasevic M, et al. Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human colon carcinoma cells by cell density [J]. Anticancer Res，1997；17：3883～3884.
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[11] Senger DR, Van De Water L, Brown LF, et al. Vascular permeability factor (VPF,VEGF)in tumor biology [J]. Cancer Metastasis Rev，1993；12：303.
[12] Brown LF, Berse RW, Jackman K, et al. Expression of vascular permeability factor and its receptors in adencarcinomas of the gastriointestinal tract[J]. Cancer Res，1993；53：4727～4735.
[13] Zagzag D. Angiogenic growth factors in neural embryogenesis and neoplasia [J]. Am J Pathol，1995；146：293.
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[14] Ohta Y, Watanabe Y, Tabata T, et al. Inhibition of lymph node metastasis by an anti-angiogenic agent, TNP-470[J]. Br J cancer，1997；75(4)：512～515.
[15] Weidner N, Semple JP, Welch WR, et al. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma [J]. N Engl J Med，1991；324：1.
[16] Vlom M, Koomagi R, Mattren J. Prognostic value of vascular endothelial growth factor and its receptor Flt-1 in squamous cell lung cancer [J]. Int. J Cancer，1997；74：64.
收稿日期：2000-03-24, 百拇医药
单位：卢运龙(右江民族医学院病理学教研室，广西百色533000)；韦英群(右江民族医学院病理学教研室，广西百色533000)
关键词：大肠肿瘤；肿瘤转移；血管内皮生长因子
右江民族医学院学报0004125 中图分类号：R735.3+4 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0641-02
肿瘤的生长和转移是一个复杂的多步骤过程，受诸多因素的影响，近年研究发现，实体瘤的生长和转移需要持续的血管生成，并为肿瘤尤其是恶性肿瘤发生远处播散提供血道转移途径，直至影响到患者的预后。其中，血管内皮生长因子(VEGF)对肿瘤血管生成的作用至关重要,相关性研究已在乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等肿瘤中被证实[1～7]，本文就VEGF与大肠癌的关系进行综述。
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1 VEGF的表达与大肠癌各临床指标的关系
VEGF的表达是通过第Ⅷ内皮因子相关抗原(FⅧRAg)检测微血管密度(MVD)进行的。研究结果表明，VEGF的表达具有一定的异质性，广泛地表达于多种细胞，包括巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及肿瘤细胞；其中以肿瘤细胞和内皮细胞为主，正常大肠组织与无转移癌组织阳性表达强弱虽然不同，但两者无明显的差异。而侵及浆膜层和有淋巴结转移及远处转移者VEGF表达率及MVD平均值明显高于无淋巴结转移和正常组织(P<0.01)。Tomisaki等[8]用F8-RA抗体染色175例大肠癌标本，结果发现，MVD计数平均值在100倍视野下为32.8/视野，并证明MVD计数与淋巴结转移无关，与淋巴管、小静脉侵犯及肝转移明显相关。林方才等[9]通过对56例大肠癌的免疫组织化学研究，认为MVD计数与肿瘤大小、组织学类型、肿瘤侵袭深度无明显关系，但与淋巴结、肝转移明显相关。
2 VEGF对血管形成的作用
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肿瘤血管的生成主要依靠血管内皮细胞生长抑制因子的正负调节，癌细胞既有不断分裂增殖[10]，又存在程序性死亡，二者处于动态平衡状态。血管内皮生长因子促进肿瘤细胞繁殖，血管生成抑制因子促进肿瘤细胞的凋亡。肿瘤在直径2cm时，肿瘤细胞通过弥漫作用吸取营养，当肿瘤进一步长大时，必须依赖新生的毛细血管提供充足的血液，因此，肿瘤细胞能诱发血管生长因子，作用于内皮细胞，促进血管的形成。目前认为是由肿瘤细胞或肿瘤间质的免疫细胞释放的特动异性血管形成因子如碱性成纤维生长因子(bFGF)、VEGF等介导所致。其中VEGF是近来发现的一个新的肿瘤血管调节因子[11]，它是一种糖基化分泌性多肽因子，分子量约4.3KD，它有四种分子变异，分别含121、165、189、和206个氨基酸；前两者易达靶细胞，后两者保留于细胞外基质中，多数组织以VEGF165表达为主。VEGF能高效特异地作用于血管内皮细胞，对其有强烈的促分裂作用和趋化作用：①增加微血管通透性，促进血浆纤维蛋白外渗，为血管形成过程中多种细胞迁移提供一个纤维网络；②通过与内皮细胞上的两个特殊受体flt和flk(kdk)作用，直接刺激内皮细胞增殖，改变内皮细胞基因的活化方式，诱导内皮细胞表达蛋白网的水解酶、间质胶原酶和组织因子，这些作用共同促使血浆纤维蛋白外渗，导致纤维素在肿瘤间质中沉积，促进巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞生长，从而在原位诱导血管生成，并产生纤维蛋白溶酶原激活剂和胶原酶，这不仅可促进内皮细胞移动，有利于血管生成，而且还有利于癌细胞脱落进入血管或向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散，为肿瘤的浸润、转移创造条件。因此在与血管内皮细胞增殖相关的生理和病理过程中，VEGF占有重要地位，特别是与实体瘤的关系密切[12]。Brown等[13]研究表明，大肠癌VEGF及其共轭受体flt-1和KDR的表达明显比大肠腺瘤高。
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3 VEGF对大肠癌生长、浸润和转移的预后价值
大肠癌的生长依赖于血管生成，而且肿瘤细胞和内皮细胞的VEGF表达较其他部位有明显差异，MVD也较高，血管生成活跃，说明VEGF的表达与血管生成部位是一致的，有助于癌细胞的增殖，有利于肿瘤的生长。因此，检测VEGF的表达可预测肿瘤的大小。Tomisaki等[8]通过对结肠癌的研究也证实了这一点。丰富的血管不仅增加了肿瘤细胞进入循环的机率，而且肿瘤细胞还可以侵入邻近与毛细血管伴行的淋巴管，促进淋巴转移。同时，癌细胞也可以侵入血管而发生肝转移，出现肝转移灶，这类转移手术不易切除，对化学药物治疗效果不佳，易产生耐药性，病人预后较差。Ohta等[14]将人的癌细胞株注射入裸鼠的脾脏内，未运用血管抑制剂的裸鼠60%出现肉眼可见的腹膜播散结节。相反运用血管抑制剂的无腹膜播散。一方面，说明VEGF能促进了癌的浸润、播散和淋巴结转移，另一方面也说明血管抑制剂不仅能抑制肿瘤血管的形成，也能抑制淋巴内皮细胞的生长。实验资料还显示，VEGF阳性的患者，术后的复发率高，预后明显较VEGF阴性者差。因此，大肠癌患者VEGF表达的临床价值就在于为抗血管生成疗法提供理论依据。过去反映大肠癌生物学行为主要依据组织学类型、生长方式外、癌浸润的深度以及有无转移。而Tomisaki等[8]、林方才等[9]通过对大肠癌的研究，认为MVD与肿瘤大小、组织学类型、侵袭深度无明显关系，而VEGF与MVD呈现正相关，因此，两者均可作为中期大肠癌发生转移的高危指标，两者结合能更加准确地判断患者的预后，比组织学类型和临床病理分期更有意义。
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4 判断标准
微血管的判断标准目前按Weidner等[15]的方法进行，计算肿瘤内着色的毛细血管和微小血管，以呈现棕色单个内皮细胞或内皮细胞群者均作为一个血管计数。计算方法，每张染色切片选择3个血管最多的癌间质区，在200倍视野下进行血管计数，每例标本分别计数5个视野，取平均值。VEGF的判断标准按照Volm等[16]的方法：①取染色均匀的癌间质区，在400倍视野下，以着色细胞占视野细胞总数的多少分0～3级，0；1级<25%；2级26%～50%；3级>50%。②按着色细胞染色强弱分：0级阴性；1级弱；2级中；3级强。
综上所述，VEGF可通过促进大肠癌的血管形成而促进癌的生长浸润、复发和转移。且MVD计数的检测也较容易。与VEGF一起均可作为反映大肠癌生物学行为的指标，能更准确的判断预后，指导运用血管抑制剂治疗肿瘤，从而提高治疗效果。具有重要的临床意义。
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参考文献：
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[7] Noel W, Peter RC, Jonathan F, et al. Tumor angiogenesis correlates with matastasis in invasive prostate carcinoma [J]. AM J Pathol，1993；142(2)：401.
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[9] 林方才，关文曾，佟蔚廷，等.大肠癌微血管密度和血管内皮生长因子表达的研究[J].肿瘤研究与临床，1999；11(2)：75～77.
[10] Jonjic N, Kovac K, Krasevic M, et al. Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human colon carcinoma cells by cell density [J]. Anticancer Res，1997；17：3883～3884.
, 百拇医药
[11] Senger DR, Van De Water L, Brown LF, et al. Vascular permeability factor (VPF,VEGF)in tumor biology [J]. Cancer Metastasis Rev，1993；12：303.
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[14] Ohta Y, Watanabe Y, Tabata T, et al. Inhibition of lymph node metastasis by an anti-angiogenic agent, TNP-470[J]. Br J cancer，1997；75(4)：512～515.
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收稿日期：2000-03-24, 百拇医药