Fas/FasL调控细胞凋亡途径与血液恶性肿瘤
作者：刘陶文
单位：刘陶文(广西区第二人民医院肿瘤血液学研究所，广西桂林市 541002)
关键词：恶性肿瘤；血液；细胞
华夏医学0004111 中图分类号：R733； R446.11+3 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2000)04-0554-03
Fas抗原(又称Fas受体、CD95或Apo-1)及其配基(FasL)分别隶属于肿瘤坏死因子(TNF)受体和TNF超家族成员。由Fas与FasL结合启动的凋亡信号传导是最终导致细胞凋亡和(或)细胞毒效应的重要途径。因此,对Fas/FasL途径的深入研究可为通过诱导细胞凋亡而治疗恶性肿瘤提供新的凋亡激发环节[1]。
1 Fas/FasL途径的分子学特征
, 百拇医药
Fas和FasL均主要以膜形式存在。Fas是富含胱氨酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白,分子量约45Kd,不同程度地表达于各种组织细胞,其结构分为胞外、跨膜和胞内区。Fas胞外区与其配基特异性地以三聚体形式结合;胞内区为Fas传导凋亡信号所必需,故称为死亡结构域(death domain,DD)。FasL是Ⅱ型糖蛋白,分子量约40Kd,主要表达于活化的T淋巴细胞和多种肿瘤细胞。FasL是对靶细胞发生杀伤的重要细胞毒分子之一,又是导致肿瘤患者免疫阻遏的关键因素。Fas的表达依赖于PKC的活性,而FasL水平则受PKC和Ca浓度的双重调节。已证实,淋巴细胞表面的Fas与FasL结合激发易感细胞凋亡对免疫系统的自稳调节至关重要。Fas和FasL可因转录水平的不同拼接或脱落而产生可溶性分子(sFas,sFasL),sFas或sFasL对Fas/FasL信号诱导的细胞凋亡有调节性抑制或增强作用,此与某些疾病的演进有关[2]。角膜细胞、睾丸滋养层细胞在生理状况下表达大量FasL,可杀伤携有Fas的免疫细胞,以保证这些重要组织器官的功能不受免疫反应的干扰;另一些组织细胞的Fas表达则有利于该组织更新。令人关注的是FasL大量表达于某些恶性程度很高的恶性肿瘤,此可能是肿瘤细胞杀伤免疫细胞、逃脱正常免疫攻击的一个机制。Fas/FasL系统可通过三种方式清除细胞克隆:①Fas和FasL表达于不同组织,导致Fas表达细胞死亡;②Fas和FasL表达于同一细胞使该细胞自身死亡;③FasL从膜上脱落成为可溶性分子,后者结合Fas而使Fas表达细胞死亡[1]。Fas/FasL信号传导至少涉及2个途径,其中一个途径敏感于抗凋亡蛋白Bcl2[3]。促凋亡蛋白bax和P53可提高Fas/FasL途径效应[4]。Fas/FasL途径的下游环节即效应器是Caspase蛋白家族，Caspase 3的活化导致DNA断裂。Fas转录本广泛表达于造血细胞系,Fas的DD或Fas/FasL激活、信号传导程序的异常均可造成细胞凋亡障碍甚至发生转化。
, 百拇医药
2 Fas/FasL系统与造血系恶性肿瘤
经DNA序列分析显示部分成人T细胞白血病和儿童急性T细胞白血病细胞存在Fas基因突变、异常转录本造成Fas蛋白的缺失是该细胞逃逸凋亡的重要机制[5,6]。然而,绝大多数B淋巴细胞性恶性肿瘤并不存在Fas突变[7]。在B淋巴细胞恶性肿瘤中,按Fas表达水平的高低依次为:恶性淋巴瘤(ML)、毛细胞白血病(HCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)[8],故推测测定Fas可作为鉴别不同B淋巴细胞恶性肿瘤的生物标志。此外,B淋巴细胞恶性肿瘤细胞高表达Bcl2,Bcl2蛋白的上调可抑制Fas/FasL途径的下游效应[9],从而利于肿瘤发展。
Fas对髓系细胞生成的调节有重要作用,且是髓系干祖细胞不良转化的抑制因素。与ALL细胞对Bcl2和Fas的表达情况相反,急性髓系白血病(AML)细胞低表达Bcl2、高表达Fas,此可能是AML(M2、M3)患者高完全缓解率的分子基础之一[10]。但有报道提示22例AML患者外周血白细胞Fas的表达与化疗效果无关[11]。此差异也许与不同实验室所采用方法的敏感性及观察例数不同有关。缺乏Fas表达的急性早幼粒细胞白血病(M3)细胞对全反式维甲酸无反应，患者不能完全缓解,故认为Fas的表达水平可预测该病对维甲酸的反应性[12]。体外实验未观察到Fas介导凋亡与慢性髓性白血病(CML)细胞中bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活力有关[13],因此考虑酪氨酸激酶抑制剂诱导CML细胞凋亡不经Fas途径。
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作为Fas受体的天然配基,FasL是NK和T淋巴细胞杀伤靶细胞的细胞毒分子，且可抑制免疫反应。FasL表达程度与NHL的恶性程度呈正相关[14,15]。FasL高表达于骨髓增生异常综合征(MDS)发生转化时、AML原始细胞,新诊断MDS的FasL水平与患者贫血程度以及治疗过程中所需输注的红细胞数量呈正相关[16]。造血干细胞移植发生的GVHD和GVL与所输入的T细胞受剌激后高表达FasL，导致表达有Fas抗原的受者造血细胞及重要器官组织的细胞过度凋亡、坏死有关,因而阻断Fas/FasL信号传导途径有助于造血干细胞移植、缓轻GVHD[17,18]。
3 Fas/FasL与血液恶性肿瘤治疗机制
一些化疗制剂可提高肿瘤细胞对FasL的表达。在人类T-ALL,药物诱导FasL表达而促发细胞凋亡,此不依赖Fas/FasL信号介导、不涉及Caspase 1和Caspase 8[19],其机制可能是直接通过细胞毒反应和免疫清除。比较野生型和耐受Fas诱导凋亡的细胞,观察到化疗药诱发的凋亡不依赖于Fas/FasL相互作用[20]。然而,紫杉醇(Taxol)和鬼臼乙叉甙(Etopaside)诱导HL60细胞凋亡与Bcl2、Bcl-XL、Fas和FasL的变化无关,细胞内Apaf-1水平是这些药物诱导细胞凋亡的重要决定分子[21]。通过探讨一系列白血病细胞系，经柔红霉素处理后未见Fas或FasL表达水平的显著提高,尽管这些细胞已发生显著凋亡;用抗Fas IgG的抗体可阻断抗Fas IgM诱发的凋亡,但不能抑制化疗药诱导的凋亡。此结果提示Fas/FasL途径并非化疗药诱导凋亡所必需,但联用抗Fas的抗体和化疗药可产生协同性细胞毒效应[22]。
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某些细胞因子的效应是通过影响细胞对Fas的表达水平。IL-2激活的T细胞诱发的白血病细胞凋亡是由Fas/FasL介导的细胞毒所致[23]。IFN-α可加强Fas/FasL对CML祖细胞的免疫调节[24]。IFN-r可使一些肿瘤细胞对Fas和FasL的表达呈平行性升高,故认为IFN-r抑制细胞生长的机制是通过Fas和FasL相互作用介导凋亡[25]。Fas激动剂诱导CD34+细胞凋亡呈量依赖性,此与CML细胞中bcr/abl基因转录后调节、下调bcr/abl蛋白有关[26]。
耐药细胞系也以剂量依赖性方式耐受Fas介导的凋亡,其机制为:①RT-PCR分析显示Fas转录水平下调;②Fas表达不降低,但凋亡反应下降;当撤除化疗药时细胞可部分逆转对化疗的敏感,且可见Fas重新表达。但当与抗Fas的抗体交联时,这些细胞并未发生凋亡,此提示化疗药与生理剌激有相同的下游效应子[27]。另有报道,多药耐药蛋白P-170可保护细胞免遭多种形式的Caspase依赖性的细胞凋亡,若抑制P-170蛋白的功能则使耐药细胞因药物或Fas介导的Caspase 3活化程度增强;但不依赖Caspase的细胞凋亡则不受P-170表达所影响,此提示P-170对某些Caspase依赖性凋亡途径具有特殊作用[28]。
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细胞分化诱导剂影响Fas表达。全反式维甲酸(ATRA)可提高多发性骨髓瘤细胞系对Fas表达,当联用抗Fas单克隆抗体和ATRA可抑制细胞生长和促进凋亡程度,此尚与Bcl2蛋白下调有关[29]。小剂量阿糖胞苷(Ara-C)和抗Fas单抗共同处理HL60细胞后所致的凋亡程度大于单用其中一种制剂。此与小剂量Ara-c促进细胞对Fas表达有关,提示该剂量药的抗白血病效应可能涉及Fas/FasL系统。新近报道联用粒—巨噬细胞生长因子(GM CSF)和Ara-C并不显著改变Bcl2、Bcl-XL、Bax或Fas受体水平,但中度提高FasL蛋白水平,结果是降低细胞的凋亡阈[30]。可见,联用细胞分化诱导剂、Fas/FasL途径激动剂以及小剂量Ara-C等可望成为治疗白血病的新方案。
4 结语
体内外研究已观察到细胞的Fas表达水平与凋亡程度密切相关,而Fas、FasL的表达失调直接影响血液恶性肿瘤的进展与治疗效果。深入探讨Fas/FasL途径的激动剂，寻找可降低凋亡阈的制剂，可望为治疗恶性血液病提供新的策略。
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参考文献
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(收稿日期：2000-02-25), http://www.100md.com
单位：刘陶文(广西区第二人民医院肿瘤血液学研究所，广西桂林市 541002)
关键词：恶性肿瘤；血液；细胞
华夏医学0004111 中图分类号：R733； R446.11+3 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2000)04-0554-03
Fas抗原(又称Fas受体、CD95或Apo-1)及其配基(FasL)分别隶属于肿瘤坏死因子(TNF)受体和TNF超家族成员。由Fas与FasL结合启动的凋亡信号传导是最终导致细胞凋亡和(或)细胞毒效应的重要途径。因此,对Fas/FasL途径的深入研究可为通过诱导细胞凋亡而治疗恶性肿瘤提供新的凋亡激发环节[1]。
1 Fas/FasL途径的分子学特征
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Fas和FasL均主要以膜形式存在。Fas是富含胱氨酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白,分子量约45Kd,不同程度地表达于各种组织细胞,其结构分为胞外、跨膜和胞内区。Fas胞外区与其配基特异性地以三聚体形式结合;胞内区为Fas传导凋亡信号所必需,故称为死亡结构域(death domain,DD)。FasL是Ⅱ型糖蛋白,分子量约40Kd,主要表达于活化的T淋巴细胞和多种肿瘤细胞。FasL是对靶细胞发生杀伤的重要细胞毒分子之一,又是导致肿瘤患者免疫阻遏的关键因素。Fas的表达依赖于PKC的活性,而FasL水平则受PKC和Ca浓度的双重调节。已证实,淋巴细胞表面的Fas与FasL结合激发易感细胞凋亡对免疫系统的自稳调节至关重要。Fas和FasL可因转录水平的不同拼接或脱落而产生可溶性分子(sFas,sFasL),sFas或sFasL对Fas/FasL信号诱导的细胞凋亡有调节性抑制或增强作用,此与某些疾病的演进有关[2]。角膜细胞、睾丸滋养层细胞在生理状况下表达大量FasL,可杀伤携有Fas的免疫细胞,以保证这些重要组织器官的功能不受免疫反应的干扰;另一些组织细胞的Fas表达则有利于该组织更新。令人关注的是FasL大量表达于某些恶性程度很高的恶性肿瘤,此可能是肿瘤细胞杀伤免疫细胞、逃脱正常免疫攻击的一个机制。Fas/FasL系统可通过三种方式清除细胞克隆:①Fas和FasL表达于不同组织,导致Fas表达细胞死亡;②Fas和FasL表达于同一细胞使该细胞自身死亡;③FasL从膜上脱落成为可溶性分子,后者结合Fas而使Fas表达细胞死亡[1]。Fas/FasL信号传导至少涉及2个途径,其中一个途径敏感于抗凋亡蛋白Bcl2[3]。促凋亡蛋白bax和P53可提高Fas/FasL途径效应[4]。Fas/FasL途径的下游环节即效应器是Caspase蛋白家族，Caspase 3的活化导致DNA断裂。Fas转录本广泛表达于造血细胞系,Fas的DD或Fas/FasL激活、信号传导程序的异常均可造成细胞凋亡障碍甚至发生转化。
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2 Fas/FasL系统与造血系恶性肿瘤
经DNA序列分析显示部分成人T细胞白血病和儿童急性T细胞白血病细胞存在Fas基因突变、异常转录本造成Fas蛋白的缺失是该细胞逃逸凋亡的重要机制[5,6]。然而,绝大多数B淋巴细胞性恶性肿瘤并不存在Fas突变[7]。在B淋巴细胞恶性肿瘤中,按Fas表达水平的高低依次为:恶性淋巴瘤(ML)、毛细胞白血病(HCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)[8],故推测测定Fas可作为鉴别不同B淋巴细胞恶性肿瘤的生物标志。此外,B淋巴细胞恶性肿瘤细胞高表达Bcl2,Bcl2蛋白的上调可抑制Fas/FasL途径的下游效应[9],从而利于肿瘤发展。
Fas对髓系细胞生成的调节有重要作用,且是髓系干祖细胞不良转化的抑制因素。与ALL细胞对Bcl2和Fas的表达情况相反,急性髓系白血病(AML)细胞低表达Bcl2、高表达Fas,此可能是AML(M2、M3)患者高完全缓解率的分子基础之一[10]。但有报道提示22例AML患者外周血白细胞Fas的表达与化疗效果无关[11]。此差异也许与不同实验室所采用方法的敏感性及观察例数不同有关。缺乏Fas表达的急性早幼粒细胞白血病(M3)细胞对全反式维甲酸无反应，患者不能完全缓解,故认为Fas的表达水平可预测该病对维甲酸的反应性[12]。体外实验未观察到Fas介导凋亡与慢性髓性白血病(CML)细胞中bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活力有关[13],因此考虑酪氨酸激酶抑制剂诱导CML细胞凋亡不经Fas途径。
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作为Fas受体的天然配基,FasL是NK和T淋巴细胞杀伤靶细胞的细胞毒分子，且可抑制免疫反应。FasL表达程度与NHL的恶性程度呈正相关[14,15]。FasL高表达于骨髓增生异常综合征(MDS)发生转化时、AML原始细胞,新诊断MDS的FasL水平与患者贫血程度以及治疗过程中所需输注的红细胞数量呈正相关[16]。造血干细胞移植发生的GVHD和GVL与所输入的T细胞受剌激后高表达FasL，导致表达有Fas抗原的受者造血细胞及重要器官组织的细胞过度凋亡、坏死有关,因而阻断Fas/FasL信号传导途径有助于造血干细胞移植、缓轻GVHD[17,18]。
3 Fas/FasL与血液恶性肿瘤治疗机制
一些化疗制剂可提高肿瘤细胞对FasL的表达。在人类T-ALL,药物诱导FasL表达而促发细胞凋亡,此不依赖Fas/FasL信号介导、不涉及Caspase 1和Caspase 8[19],其机制可能是直接通过细胞毒反应和免疫清除。比较野生型和耐受Fas诱导凋亡的细胞,观察到化疗药诱发的凋亡不依赖于Fas/FasL相互作用[20]。然而,紫杉醇(Taxol)和鬼臼乙叉甙(Etopaside)诱导HL60细胞凋亡与Bcl2、Bcl-XL、Fas和FasL的变化无关,细胞内Apaf-1水平是这些药物诱导细胞凋亡的重要决定分子[21]。通过探讨一系列白血病细胞系，经柔红霉素处理后未见Fas或FasL表达水平的显著提高,尽管这些细胞已发生显著凋亡;用抗Fas IgG的抗体可阻断抗Fas IgM诱发的凋亡,但不能抑制化疗药诱导的凋亡。此结果提示Fas/FasL途径并非化疗药诱导凋亡所必需,但联用抗Fas的抗体和化疗药可产生协同性细胞毒效应[22]。
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某些细胞因子的效应是通过影响细胞对Fas的表达水平。IL-2激活的T细胞诱发的白血病细胞凋亡是由Fas/FasL介导的细胞毒所致[23]。IFN-α可加强Fas/FasL对CML祖细胞的免疫调节[24]。IFN-r可使一些肿瘤细胞对Fas和FasL的表达呈平行性升高,故认为IFN-r抑制细胞生长的机制是通过Fas和FasL相互作用介导凋亡[25]。Fas激动剂诱导CD34+细胞凋亡呈量依赖性,此与CML细胞中bcr/abl基因转录后调节、下调bcr/abl蛋白有关[26]。
耐药细胞系也以剂量依赖性方式耐受Fas介导的凋亡,其机制为:①RT-PCR分析显示Fas转录水平下调;②Fas表达不降低,但凋亡反应下降;当撤除化疗药时细胞可部分逆转对化疗的敏感,且可见Fas重新表达。但当与抗Fas的抗体交联时,这些细胞并未发生凋亡,此提示化疗药与生理剌激有相同的下游效应子[27]。另有报道,多药耐药蛋白P-170可保护细胞免遭多种形式的Caspase依赖性的细胞凋亡,若抑制P-170蛋白的功能则使耐药细胞因药物或Fas介导的Caspase 3活化程度增强;但不依赖Caspase的细胞凋亡则不受P-170表达所影响,此提示P-170对某些Caspase依赖性凋亡途径具有特殊作用[28]。
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细胞分化诱导剂影响Fas表达。全反式维甲酸(ATRA)可提高多发性骨髓瘤细胞系对Fas表达,当联用抗Fas单克隆抗体和ATRA可抑制细胞生长和促进凋亡程度,此尚与Bcl2蛋白下调有关[29]。小剂量阿糖胞苷(Ara-C)和抗Fas单抗共同处理HL60细胞后所致的凋亡程度大于单用其中一种制剂。此与小剂量Ara-c促进细胞对Fas表达有关,提示该剂量药的抗白血病效应可能涉及Fas/FasL系统。新近报道联用粒—巨噬细胞生长因子(GM CSF)和Ara-C并不显著改变Bcl2、Bcl-XL、Bax或Fas受体水平,但中度提高FasL蛋白水平,结果是降低细胞的凋亡阈[30]。可见,联用细胞分化诱导剂、Fas/FasL途径激动剂以及小剂量Ara-C等可望成为治疗白血病的新方案。
4 结语
体内外研究已观察到细胞的Fas表达水平与凋亡程度密切相关,而Fas、FasL的表达失调直接影响血液恶性肿瘤的进展与治疗效果。深入探讨Fas/FasL途径的激动剂，寻找可降低凋亡阈的制剂，可望为治疗恶性血液病提供新的策略。
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(收稿日期：2000-02-25), http://www.100md.com