恶性淋巴瘤的治疗进展
作者：黄干荣 黄许森
单位：右江民族医学院附属医院,广西百色市 533000
关键词：淋巴瘤；淋巴组织
华夏医学0004110 中图分类号： R733.1 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2000)04-0552-02
恶性淋巴瘤是一种较常见的原发于淋巴组织的恶性肿瘤，可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Disease,HD)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma,NHL)二大类。据不完全统计，我国的恶性淋巴瘤在恶性肿瘤中居第11位[1]。对恶性淋巴瘤的探索和研究已有160余年的历史，近二十年来对它的治疗取得了显著进步。
1 霍奇金淋巴瘤的治疗进展
, 百拇医药
近20余年来，随着化疗以及治疗策略的进步，恶性淋巴瘤的治疗，尤其是霍奇金淋巴瘤的治疗，取得了突破性进展。时至今日，大多数早期的霍奇金淋巴瘤患者都可获得治愈。自60年代开始用MOPP(盐酸氮芥6mg/m2，静脉滴注，第1、8天；长春新碱1.4mg/m2，静滴，第1、8天；甲基苄肼100mg/m2口服，第1～14天；泼尼松40mg/m2口服，第1～14天，间歇2周为一疗程)方案治疗霍奇金淋巴瘤以来，霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解率(CR)以及5年、10年生存率均有大大的提高，CR可达84%，有68%CR患者无病生存10年以上[2]。MOPP的应用虽能使大部分霍奇金淋巴瘤患者达到治愈，但仍有一部分患者一开始就表现出对治疗的抗拒和经过最初的完全缓解后很快复发。根据Goldi-Goldman假说，一组与MOPP方案完全无交叉耐药的方案ABVD(阿霉素25mg/m2，静滴，第1、15天；博莱霉素10mg/m2，静滴，第1、15天；长春花碱10mg/m2，静滴，第1、15天；氮烯咪胺375mg/m2静滴，第1、15天)发展起来。研究发现ABVD合并放疗优于MOPP合并放疗，特别是ⅢA期患者，ABVD组的5年无复发生存率为100%，而MOPP组则仅为74.2%(P<0.02)[3]。此后，人们根据Goldi-Goldman假说，联合MOPP及ABVD交替使用治疗霍奇金淋巴瘤，发现该方案CR率高，且耐药性、骨髓抑制及生殖系统损害比单用MOPP或ABVD方案低[4]。由于联合化疗对早期霍奇金淋巴瘤取得了不逊于放疗的好疗效，而且不影响儿童发育，避免了开腹探查，故目前对霍奇金淋巴瘤的治疗以化疗为主，放化疗综合治疗的策略。1994年10月在成都召开的全国小儿白血病和恶性淋巴瘤诊治研讨会讨论通过的关于恶性淋巴瘤诊疗建议中指出霍奇金淋巴瘤的治疗用MOPP/ABVD方案化疗[5]。MOPP/ABVD作为治疗霍奇金淋巴瘤的常规化疗方案虽取得较好的疗效，但仍有少部分患者经治疗后复发。而对复发后的解救方案中，目前报道有多种，但这些方案基本上都含有VP-16，VP-16以21d每日口服50mg/m2，休息1～2周重新用药，是安全而又有效的治疗方法[6]。对于化疗周期的问题，目前普遍认为，维持治疗无好处，因既不能延长生存期，且增加化疗毒性及减低机体免疫功能，所以只需达完全缓解后再加2个周期，或总的周期数至少为6周期，此点同样适用于非霍奇金淋巴瘤。
, 百拇医药
2 非霍奇金淋巴瘤的治疗进展
非霍奇金淋巴瘤是一组病而不是一种病。1980年国际淋巴瘤分类专家组提出NHL国际工作分类法，即根据细胞体积、形态特点及分化程度，将NHL按恶性程度分为低度恶性、中度恶性、高度恶性以及不能分类者共四类。非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗与其病理分型密切相关，由于各类型之间生物学行为很不一致，治疗此霍奇金淋巴瘤困难。非霍奇金淋巴瘤具有跳跃性播散的特点，所以其治疗以化疗为主。1978年中国医学科学院肿瘤医院建立淋巴瘤综合治疗组，在1983～1988年间NHL化疗后5年生存率为28.6%，1989年起修改了治疗计划，加大了化疗力度，结果5年生存率达54.2%，P<0.05[7]。到目前对非霍奇金淋巴瘤的化疗方案已经历了三代。第1代以CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)方案为代表，其完全缓解率为62%～74%，但40%～60%的患者在缓解后2年内复发[8]，这与CHOP方案有间歇期长，以月为周期，易给肿瘤抗拒性造成机会有关。而以M-BACOD(较低剂量氨甲喋呤加甲酰四氢叶酸解救，博莱霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱和地塞米松)为代表的第2代化疗方案以21d为1周期，克服了长间歇的问题,且MTX对增殖快的肿瘤细胞具有明显的抑制作用，可取得77%的CR和57%的治愈率[3]。到目前，对NHL的化疗方案已发展到第三代。第三代方案中，常用的有MACOP-B(氨甲喋呤加甲酰四氢叶酸解救，阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博莱霉素)；ProMACE-Cyta BOM(强的松、阿霉素、环磷酰胺、鬼臼乙叉甙，接着给阿糖胞苷、博莱霉素、长春新碱、氨甲喋呤和甲酰四氢叶酸解救)，有报告说缓解率增加至73%～79%，3年生存率可达55%～65%[3,9]。然而第3代方案有给药繁杂、费用高、毒性大的缺点。美国西南肿瘤协作组(SWOG)曾对可评价的899名患者随机分成若干治疗组，比较CHOP方案和第三代方案的有效率、开始治疗到失败的时间、生存率、毒性等，结果表明治疗后有效率(CR+PR)CHOP方案和第三代方案并无明显区别，3年无病生存率均为44%，3年总生存率为52%，致命毒性的发生率在CHOP组为1%，第3代方案则为3%～6%[10]。我国也曾有人报道ProMACE-Gyta BOM和CHOP的比较，2年生存率分别为44.4%和37.0%，无显著差异(P>0.05)。毒副反应方面ProMACE-CytaBOM比CHOP严重且多见[11]。综合各因素考虑，CHOP方案仍不失为最好的方案，这个观点能得到证实并为人们所认可，是淋巴瘤治疗的一个主要进展。然而人们在运用CHOP方案治疗NHL时，发现该方案中的阿霉素对心脏的毒性较大，限制了其在心脏患者的应用。近年来，由于米托蒽醌的作用与阿霉素相似，但其心脏毒性比阿霉素低，基本上代替了阿霉素，该药与其它药联合治疗非霍奇金淋巴瘤，也取得很好的效果，CR可达53.9%[12]。
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3 自体造血干细胞移植(AHSCT)在恶性淋巴瘤治疗中的作用
现代化、放疗的进展虽可使部分恶性淋巴瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患者，特别对中、高度恶性组非霍奇金淋巴瘤的长期生存改善不明显。实验证明，化、放疗的效果与其剂量密切相关，剂量越大，治疗效果越好。但大剂量化、放疗的同时可增加药物的毒副反应，尤其是骨髓抑制作用，故限制了它的临床应用。但是，由于造血干细胞移植技术的发展，使得恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的境界。
自体造血干细胞移植(AHSCT)的原理就是使患者接受超剂量化、放疗以最大可能杀灭体内肿瘤细胞后，再通过静脉回输预先收集并保存或经体外适当方法净化的骨髓或外周血造血干细胞，以重建患者正常造血与免疫功能，从而达到治愈目的。AHSCT包括自体骨髓移植(ABMT)和自体外周血干细胞移植(APSCT)。由于APSCT后造血及免疫功能重建较快，移植物中含瘤细胞较少，对患者损伤少，所以目前多采用APSCT。APSCT的适应证为：①中、高度恶性非霍奇金淋巴瘤；②初治病例，经大剂量联合化疗3～4疗程不能达CR者以及复发者[13]。由于正常人和疾病稳定期患者外周造血干细胞数量较少，不能满足临床移植要求，需用动员剂以增加外周血干细胞的数量。其采集一般在中剂量化疗结束的第7天，白细胞降至1.0×109/L以下时，用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)静脉注射，使白细胞升至2～5×109/L或CD+34细胞>1%时开始采集。值得一提的是，近几年刚开展的造血干细胞体外扩增技术，使采集造血干细胞更容易、患者痛苦更小、住院时间更短[14]。采集好造血干细胞后置-80℃冰箱备移植用。移植时机多在恶性淋巴瘤首次缓解后进行，对复发者可先行2～3个强化疗再诱导，待减少体内瘤负荷后进行移植。移植前先作预处理，即指在移植前给予患者大剂量化、放疗杀灭恶性细胞，抑制机体的免疫功能，为输入的造血干细胞留出植入空间。预处理常用的方案包括环磷酰胺(CY)+全身照射(TBI)，CY+TBI+Vp-16，BEAM(卡氮芥300mg/m2,鬼臼乙叉甙800mg/m2，阿糖胞苷1600mg/m2，美尔法兰140mg/m2)及CBV(环磷酰胺、BCVU、Vp-16)等。移植后的CR率可达69.23%[15]，长期无瘤存活率超过90%[16]。
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大剂量放、化疗后予造血干细胞移植虽能治愈一些常规治疗后复发的、顽固的恶性淋巴瘤，但其疗效并不很高，特别是Ⅲ、Ⅳ期患者，且造血干细胞移植本身尚存在一些问题，如相关病死率、微小残留肿瘤细胞的净化等。如何选用有效的联合方案治疗晚期恶性淋巴瘤以获得满意的疗效及逐步完善造血干细胞移植技术是今后发展的方向。
参考文献
[1] 黄一容.有关提高恶性淋巴瘤诊治研究的进展[J].中国肿瘤，1995，4(8)：23.
[2] Longo DL,Young RC,Wesley M,et al.Twenty years MOPP chemotherapy for Hodgkin's disease[J]. J Clin oncol，1986,4:1295.
[3] 储大同.恶性淋巴瘤的治疗进展[J].癌症，1989，8(2)：122.
, 百拇医药
[4] 王奇璐.恶性淋巴瘤现代治疗策略[J].白血病，1999，8(2)：66.
[5] 中华儿科学会血液学组.关于恶性淋巴瘤诊疗建议[J].中华儿科杂志，1995，33(5)：292.
[6] 张天泽.Vp-16长期每日口服法[J].中国肿瘤临床，1995,221：2.
[7] 王奇璐，周立强，何小慧，等.非霍奇金淋巴瘤935例临床分析[J].中华肿瘤杂志，1999，21(2)：153.
[8] 武永吉.淋巴瘤的分型、分期和治疗原则[J].中华内科杂志，1995，34(9)：641.
[9] 储大同.淋巴瘤的治疗进展[J].中国肿瘤，1995，4(4)：23.
[10] Fisher RI,Gaynor ER,Dahlberg S,et al.Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advarced non-Holgkin's Lymphoma[J].N Engl J Med,1993,328(14):1062.
, http://www.100md.com
[11] 陈绍锋，陈国权，劳逸，等.ProMACE-Cy-taBOM和CHOP方案治疗非何杰金淋巴瘤临床比较[J].癌症，1997，16(6)：438.
[12] 秦凤展，张家驹，郑荣生，等.米托蒽醌联合方案治疗非何杰金淋巴瘤的临床观察[J].癌症，1997，16(6)：441.
[13] Bearman S,Frederwk R,Applbawn C,et al.Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow tranaplen tation[J].J Clin Oncol,1998,6:1562.
[14] 魏海明，田志刚.造血干细胞的体外扩增及其临床应用[J].国外医学肿瘤分册，1997，24(3)：178.
[15] 葛林阜，葛林玉，黄宁，等.自体外周造血干细胞移植治疗淋巴瘤[J].白血病,1999，8(2)：114.
[16] 达万明主编.自体造血干细胞移植[M].第1版.兰州：甘肃科学技术出版社，1995.106～117.
(收稿日期： 1999-12-13), http://www.100md.com
单位：右江民族医学院附属医院,广西百色市 533000
关键词：淋巴瘤；淋巴组织
华夏医学0004110 中图分类号： R733.1 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2000)04-0552-02
恶性淋巴瘤是一种较常见的原发于淋巴组织的恶性肿瘤，可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Disease,HD)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma,NHL)二大类。据不完全统计，我国的恶性淋巴瘤在恶性肿瘤中居第11位[1]。对恶性淋巴瘤的探索和研究已有160余年的历史，近二十年来对它的治疗取得了显著进步。
1 霍奇金淋巴瘤的治疗进展
, 百拇医药
近20余年来，随着化疗以及治疗策略的进步，恶性淋巴瘤的治疗，尤其是霍奇金淋巴瘤的治疗，取得了突破性进展。时至今日，大多数早期的霍奇金淋巴瘤患者都可获得治愈。自60年代开始用MOPP(盐酸氮芥6mg/m2，静脉滴注，第1、8天；长春新碱1.4mg/m2，静滴，第1、8天；甲基苄肼100mg/m2口服，第1～14天；泼尼松40mg/m2口服，第1～14天，间歇2周为一疗程)方案治疗霍奇金淋巴瘤以来，霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解率(CR)以及5年、10年生存率均有大大的提高，CR可达84%，有68%CR患者无病生存10年以上[2]。MOPP的应用虽能使大部分霍奇金淋巴瘤患者达到治愈，但仍有一部分患者一开始就表现出对治疗的抗拒和经过最初的完全缓解后很快复发。根据Goldi-Goldman假说，一组与MOPP方案完全无交叉耐药的方案ABVD(阿霉素25mg/m2，静滴，第1、15天；博莱霉素10mg/m2，静滴，第1、15天；长春花碱10mg/m2，静滴，第1、15天；氮烯咪胺375mg/m2静滴，第1、15天)发展起来。研究发现ABVD合并放疗优于MOPP合并放疗，特别是ⅢA期患者，ABVD组的5年无复发生存率为100%，而MOPP组则仅为74.2%(P<0.02)[3]。此后，人们根据Goldi-Goldman假说，联合MOPP及ABVD交替使用治疗霍奇金淋巴瘤，发现该方案CR率高，且耐药性、骨髓抑制及生殖系统损害比单用MOPP或ABVD方案低[4]。由于联合化疗对早期霍奇金淋巴瘤取得了不逊于放疗的好疗效，而且不影响儿童发育，避免了开腹探查，故目前对霍奇金淋巴瘤的治疗以化疗为主，放化疗综合治疗的策略。1994年10月在成都召开的全国小儿白血病和恶性淋巴瘤诊治研讨会讨论通过的关于恶性淋巴瘤诊疗建议中指出霍奇金淋巴瘤的治疗用MOPP/ABVD方案化疗[5]。MOPP/ABVD作为治疗霍奇金淋巴瘤的常规化疗方案虽取得较好的疗效，但仍有少部分患者经治疗后复发。而对复发后的解救方案中，目前报道有多种，但这些方案基本上都含有VP-16，VP-16以21d每日口服50mg/m2，休息1～2周重新用药，是安全而又有效的治疗方法[6]。对于化疗周期的问题，目前普遍认为，维持治疗无好处，因既不能延长生存期，且增加化疗毒性及减低机体免疫功能，所以只需达完全缓解后再加2个周期，或总的周期数至少为6周期，此点同样适用于非霍奇金淋巴瘤。
, 百拇医药
2 非霍奇金淋巴瘤的治疗进展
非霍奇金淋巴瘤是一组病而不是一种病。1980年国际淋巴瘤分类专家组提出NHL国际工作分类法，即根据细胞体积、形态特点及分化程度，将NHL按恶性程度分为低度恶性、中度恶性、高度恶性以及不能分类者共四类。非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗与其病理分型密切相关，由于各类型之间生物学行为很不一致，治疗此霍奇金淋巴瘤困难。非霍奇金淋巴瘤具有跳跃性播散的特点，所以其治疗以化疗为主。1978年中国医学科学院肿瘤医院建立淋巴瘤综合治疗组，在1983～1988年间NHL化疗后5年生存率为28.6%，1989年起修改了治疗计划，加大了化疗力度，结果5年生存率达54.2%，P<0.05[7]。到目前对非霍奇金淋巴瘤的化疗方案已经历了三代。第1代以CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)方案为代表，其完全缓解率为62%～74%，但40%～60%的患者在缓解后2年内复发[8]，这与CHOP方案有间歇期长，以月为周期，易给肿瘤抗拒性造成机会有关。而以M-BACOD(较低剂量氨甲喋呤加甲酰四氢叶酸解救，博莱霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱和地塞米松)为代表的第2代化疗方案以21d为1周期，克服了长间歇的问题,且MTX对增殖快的肿瘤细胞具有明显的抑制作用，可取得77%的CR和57%的治愈率[3]。到目前，对NHL的化疗方案已发展到第三代。第三代方案中，常用的有MACOP-B(氨甲喋呤加甲酰四氢叶酸解救，阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博莱霉素)；ProMACE-Cyta BOM(强的松、阿霉素、环磷酰胺、鬼臼乙叉甙，接着给阿糖胞苷、博莱霉素、长春新碱、氨甲喋呤和甲酰四氢叶酸解救)，有报告说缓解率增加至73%～79%，3年生存率可达55%～65%[3,9]。然而第3代方案有给药繁杂、费用高、毒性大的缺点。美国西南肿瘤协作组(SWOG)曾对可评价的899名患者随机分成若干治疗组，比较CHOP方案和第三代方案的有效率、开始治疗到失败的时间、生存率、毒性等，结果表明治疗后有效率(CR+PR)CHOP方案和第三代方案并无明显区别，3年无病生存率均为44%，3年总生存率为52%，致命毒性的发生率在CHOP组为1%，第3代方案则为3%～6%[10]。我国也曾有人报道ProMACE-Gyta BOM和CHOP的比较，2年生存率分别为44.4%和37.0%，无显著差异(P>0.05)。毒副反应方面ProMACE-CytaBOM比CHOP严重且多见[11]。综合各因素考虑，CHOP方案仍不失为最好的方案，这个观点能得到证实并为人们所认可，是淋巴瘤治疗的一个主要进展。然而人们在运用CHOP方案治疗NHL时，发现该方案中的阿霉素对心脏的毒性较大，限制了其在心脏患者的应用。近年来，由于米托蒽醌的作用与阿霉素相似，但其心脏毒性比阿霉素低，基本上代替了阿霉素，该药与其它药联合治疗非霍奇金淋巴瘤，也取得很好的效果，CR可达53.9%[12]。
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3 自体造血干细胞移植(AHSCT)在恶性淋巴瘤治疗中的作用
现代化、放疗的进展虽可使部分恶性淋巴瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患者，特别对中、高度恶性组非霍奇金淋巴瘤的长期生存改善不明显。实验证明，化、放疗的效果与其剂量密切相关，剂量越大，治疗效果越好。但大剂量化、放疗的同时可增加药物的毒副反应，尤其是骨髓抑制作用，故限制了它的临床应用。但是，由于造血干细胞移植技术的发展，使得恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的境界。
自体造血干细胞移植(AHSCT)的原理就是使患者接受超剂量化、放疗以最大可能杀灭体内肿瘤细胞后，再通过静脉回输预先收集并保存或经体外适当方法净化的骨髓或外周血造血干细胞，以重建患者正常造血与免疫功能，从而达到治愈目的。AHSCT包括自体骨髓移植(ABMT)和自体外周血干细胞移植(APSCT)。由于APSCT后造血及免疫功能重建较快，移植物中含瘤细胞较少，对患者损伤少，所以目前多采用APSCT。APSCT的适应证为：①中、高度恶性非霍奇金淋巴瘤；②初治病例，经大剂量联合化疗3～4疗程不能达CR者以及复发者[13]。由于正常人和疾病稳定期患者外周造血干细胞数量较少，不能满足临床移植要求，需用动员剂以增加外周血干细胞的数量。其采集一般在中剂量化疗结束的第7天，白细胞降至1.0×109/L以下时，用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)静脉注射，使白细胞升至2～5×109/L或CD+34细胞>1%时开始采集。值得一提的是，近几年刚开展的造血干细胞体外扩增技术，使采集造血干细胞更容易、患者痛苦更小、住院时间更短[14]。采集好造血干细胞后置-80℃冰箱备移植用。移植时机多在恶性淋巴瘤首次缓解后进行，对复发者可先行2～3个强化疗再诱导，待减少体内瘤负荷后进行移植。移植前先作预处理，即指在移植前给予患者大剂量化、放疗杀灭恶性细胞，抑制机体的免疫功能，为输入的造血干细胞留出植入空间。预处理常用的方案包括环磷酰胺(CY)+全身照射(TBI)，CY+TBI+Vp-16，BEAM(卡氮芥300mg/m2,鬼臼乙叉甙800mg/m2，阿糖胞苷1600mg/m2，美尔法兰140mg/m2)及CBV(环磷酰胺、BCVU、Vp-16)等。移植后的CR率可达69.23%[15]，长期无瘤存活率超过90%[16]。
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大剂量放、化疗后予造血干细胞移植虽能治愈一些常规治疗后复发的、顽固的恶性淋巴瘤，但其疗效并不很高，特别是Ⅲ、Ⅳ期患者，且造血干细胞移植本身尚存在一些问题，如相关病死率、微小残留肿瘤细胞的净化等。如何选用有效的联合方案治疗晚期恶性淋巴瘤以获得满意的疗效及逐步完善造血干细胞移植技术是今后发展的方向。
参考文献
[1] 黄一容.有关提高恶性淋巴瘤诊治研究的进展[J].中国肿瘤，1995，4(8)：23.
[2] Longo DL,Young RC,Wesley M,et al.Twenty years MOPP chemotherapy for Hodgkin's disease[J]. J Clin oncol，1986,4:1295.
[3] 储大同.恶性淋巴瘤的治疗进展[J].癌症，1989，8(2)：122.
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[4] 王奇璐.恶性淋巴瘤现代治疗策略[J].白血病，1999，8(2)：66.
[5] 中华儿科学会血液学组.关于恶性淋巴瘤诊疗建议[J].中华儿科杂志，1995，33(5)：292.
[6] 张天泽.Vp-16长期每日口服法[J].中国肿瘤临床，1995,221：2.
[7] 王奇璐，周立强，何小慧，等.非霍奇金淋巴瘤935例临床分析[J].中华肿瘤杂志，1999，21(2)：153.
[8] 武永吉.淋巴瘤的分型、分期和治疗原则[J].中华内科杂志，1995，34(9)：641.
[9] 储大同.淋巴瘤的治疗进展[J].中国肿瘤，1995，4(4)：23.
[10] Fisher RI,Gaynor ER,Dahlberg S,et al.Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advarced non-Holgkin's Lymphoma[J].N Engl J Med,1993,328(14):1062.
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[11] 陈绍锋，陈国权，劳逸，等.ProMACE-Cy-taBOM和CHOP方案治疗非何杰金淋巴瘤临床比较[J].癌症，1997，16(6)：438.
[12] 秦凤展，张家驹，郑荣生，等.米托蒽醌联合方案治疗非何杰金淋巴瘤的临床观察[J].癌症，1997，16(6)：441.
[13] Bearman S,Frederwk R,Applbawn C,et al.Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow tranaplen tation[J].J Clin Oncol,1998,6:1562.
[14] 魏海明，田志刚.造血干细胞的体外扩增及其临床应用[J].国外医学肿瘤分册，1997，24(3)：178.
[15] 葛林阜，葛林玉，黄宁，等.自体外周造血干细胞移植治疗淋巴瘤[J].白血病,1999，8(2)：114.
[16] 达万明主编.自体造血干细胞移植[M].第1版.兰州：甘肃科学技术出版社，1995.106～117.
(收稿日期： 1999-12-13), http://www.100md.com