氟尿嘧啶对大鼠小肠结构和吸收功能的损伤作用
作者：董红林 杨晶 吴定标 徐刚
单位：董红林(第一军医大学分校 病理教研室，广东 广州 510315)；杨晶(第一军医大学分校 病理教研室，广东 广州 510315)；吴定标(第一军医大学分校 病理教研室，广东 广州 510315)；徐刚(第一军医大学分校药理教研室，广东 广州 510315)
关键词：氟尿嘧啶；色氨酸；小肠
第一军医大学学报000403 摘要:目的 探讨氟尿嘧啶对大鼠小肠结构和吸收功能以及每日饮食量的影响。方法 通过胃管连续2 d给予大鼠氟尿嘧啶125 mg/kg.d, 观察给药后第1天至第7天大鼠每日饮食量的变化，给药前和给药后第8天分别称大鼠体质量，给药后第8天用图象分析仪进行小肠形态学变化分析，用在体实验方法观察小肠对色氨酸吸收能力的变化。结果 给药后第1天至第7天大鼠饮食量均明显低于正常组，尤其是第2天至第4天最为显著，第8天大鼠体质量下降，小肠结构有明显损伤，小肠对色氨酸的吸收明显下降。结论 氟尿嘧啶可导致大鼠食欲明显下降、小肠结构损伤和对色氨酸吸收功能的明显下降。
, http://www.100md.com
中图分类号：R965; R979.1 文献标识码：A 文章编号：1000-2588(2000)04-0303-03
Effects of fluorouracil on small intestinal structure and absorption in rats
DONG Hong-lin, YANG Jing, WU Ding-biao
(Departments of Pathology Campus of First Military Medical University, Guangzhou 510315, China)
XU Gang
(Departments of Pharmacology, Branch Campus of First Military Medical University, Guangzhou 510315, China)Abstract: Objective To explore the effects of fluorouracil on the diet, small intestinal structure and tryptophan absorption in rats. Methods The rats were given fluorouracil 125 mg/kg.d by gavage for 2 days. The changes of diet were observed everyday from the 1st day to 7th day after giving fluorouracil.On the 8th day,the small intestinal structure was analysed by Image Analysis System and small intestinal tryptophan absorption was detected in vivo. Results The everyday amount of diet from the 1st day to 7th day after giving fluorouracil was significantly reduced, especially on the 2nd day to 4th day. On the 8th day, the body weight reduced, the small intestinal structure was injured significantly, and the small intestinal tryptophan absorption was decreased. Conclusion Fluorouracil can result in bad appetite, injury of small intestinal structure and decreased tryptophan absorption in rat.
, 百拇医药
Key words: fluorouracil; tryptophan; small intestine
化疗是治疗肿瘤的一个重要手段。由于肠道尤其小肠是化疗药物的敏感器官，常造成患者出现消化道结构和功能的严重损伤，并出现明显的消化道症状，因此成为放、化疗疗程的一个限制因素[1]。为此，我们研究了临床常用化疗药物氟尿嘧啶对大鼠小肠结构、吸收功能以及饮食量的影响。
1 材料与方法
1.1 动物和试剂
SD大鼠(购自中山医科大学动物所)，雌性，体质量150～200 g。在本实验室适应性饲养3 d后开始实验，氟尿嘧啶试剂由南昌制药总厂生产。
1.2 实验分组
, http://www.100md.com 实验分为两组，每组大鼠8只，A组为正常对照组，B组为氟尿嘧啶组。B组大鼠连续2 d胃管给予氟尿嘧啶125 mg/kg.d，自由饮水。
1.3 观察指标和方法
1.3.1 给药前和给药后第8天，分别称大鼠体质量
1.3.2 给药后第1天～第7天，观察大鼠每日饮食量的变化
1.3.3 小肠形态学分析 给药后第8天，大鼠用戊巴比妥钠麻醉(腹腔注射40 mg/kg.b.w.)后，在Treiz韧带下约2 cm处取一2 cm肠段，纵向剪开肠段，粘膜面朝下垂直固定，经包埋、切片、HE染色，制成组织切片。用Email-100型图象分析仪分别测定小肠壁厚度、粘膜厚度、绒毛高度和隐窝深度[2]。每组取6个标本，每个标本非连续切片2张，每张读取10个数据。
, 百拇医药
1.3.4 小肠吸收色氨酸的变化 用在体门静脉取血法[3]观察给药后第8天大鼠小肠对色氨酸吸收能力的变化。大鼠麻醉后打开腹腔，结扎十二指肠和回盲部，在30 s内将含0.2%色氨酸的生理盐水2 ml注入十二指肠结扎部下方，1 h后取门静脉血1 ml于抗凝管中，去蛋白后离心3 000 r/min，10 min，取上清液，用对二甲基氨基苯甲醛法[4]测定上清液中色氨酸浓度。
2 结果
2.1 大鼠体质量的变化
给药后第8天B组大鼠体质量明显下降，而正常对照组大鼠体质量则明显增加，二者之间有显著差异(P<0.001)(表1)。
表1 给药后第8天大鼠体质量的变化(n=8, g,
±s)
, http://www.100md.com
Tab.1 The change of rat body-weight on the 8th day
after administration of fluorouracil(n=8, g, Mean±SD)
Group
Pre
8 d Post
A
174.17±20.60
218.33±17.35
B
171.88±19.35
, 百拇医药
162.25±14.14*
*P<0.001 vs group A
2.2 给药后大鼠每日饮食量的变化
图1显示，大鼠给药后第1天即出现明显的饮水量下降(P<0.001)，第2天最少，只有对照组的32.45%，以后饮水量逐渐恢复，第5天恢复幅度较大，但至第7天，仍低于对照组(P<0.05)。图2显示给药后大鼠饮食量的变化与饮水量的变化基本一致。
图1 给药后大鼠每日饮水量的变化(n=8)
Fig.1.The change of everyday water intake after
, 百拇医药 administration of fluorouracil in the rats(n=8)
图2 给药后大鼠每日饮食量的变化(n=8)
Fig.2.The change of everyday food intake after
administration in the rats(n=8)
2.3 小肠形态学变化
给药后第8天肉眼观察，B组小肠壁普遍变薄，肠系膜脂肪组织减少，血液呈青紫色，未见有出血点。图象分析结果显示，B组小肠壁厚度、粘膜厚度、绒毛高度和隐窝深度均比A组低(P<0.005)(表2)。
, 百拇医药
表2 给药后第8天大鼠小肠形态学变化(n=8, μm,±s)
Tab.2 The changes of rat small intestinal structure on the 8th day
after administration of fluorouracil(n=8, μm, Mean±SD)
Group
Intestinal wall
thickness
Mucosal thickness
Villus height
, 百拇医药
Crypt depth
A
752.17±35.23
644.90±35.24
453.69±25.82
192.19±12.96
B
663.56±29.34*
567.05±10.21*
359.85±35.86**
154.91±11.27**
, 百拇医药
*P<0.005 vs group A, **P<0.05 vs group A
2.4 大鼠小肠吸收色氨酸的变化
给药后第8天大鼠小肠对色氨酸的吸收能力明显减弱，表现在B组门静脉血浆色氨酸浓度为(39.34±3.48)mg%，而A组门静脉色氨酸浓度为(62.81±4.92)mg%，二者相比有显著差异(P<0.001)。
3 讨论
本实验过程中，B组和A组之间，各项指标均有显著差异，而无一例造模大鼠意外死亡，说明本实验给药剂量和造模是成功的。
氟尿嘧啶进入机体后转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制DNA的生物合成，其副反应主要表现在对骨髓的抑制和造成消化道以及口腔粘膜的损伤[5]。本实验结果显示，给药组大鼠每日饮食量明显减少，体质量明显下降，小肠壁变薄、肠系膜脂肪组织减少，均说明大鼠存在着一定程度的营养不良和脱水。而肠道结构的损伤是由于氟尿嘧啶抑制隐窝细胞的分裂所至，也与给药后出现的营养不良和脱水有关。实验结果还显示，给药后大鼠小肠对色氨酸的吸收能力明显减弱，这与小肠结构的损伤及其导致的小肠吸收面积的下降等因素有关。因此，建议在使用氟尿嘧啶期间，尤其在给药后第1天至4天，可通过静脉补充一定量的营养物质和液体，以纠正营养不良状态，从而使化疗能顺利进行。
, 百拇医药
作者简介：董红林(1963-)，女，河南安阳人，1989年毕业于解放军军事医学科学院，硕士，讲师，电话：84200590
参考文献：
[1] Orazi A, Du XX, Yang ZX, et al. Interleukin-11 prevents apoptosis and accelerates recovery of small intestinal mucosa in mice treated with combined chemotherapy and radiation[J]. Lab Invest,1996,75(1):33-42.
[2] 刘开玲，陈敏章，刘彤华. 经口小肠粘膜活检方法、正常值及临床应用[J]. 中华消化杂志, 1983, 3(3):142-5.
[3] Timmermans R. Absorption of different amino acid by an intestinal preparation from normal rats and from rats exposed to supralethal X irradiation[J]. Radiat Environ Biophys，1977, 14:53-7.
[4] 蔡武城，袁厚积. 生物物质常用化学分析法[M]. 北京：北京科学技术出版社, 1982.71-2.
[5] Kawatsu M，Yamashita T，Ishizuka M, et al. Improvement of intestinal toxicity of 5-fluorouracil by conagenin, a low molecular immunomodulator[J]. Anticancer Res,1996,16(5A): 2937-41.
收稿日期：2000-03-24, 百拇医药
单位：董红林(第一军医大学分校 病理教研室，广东 广州 510315)；杨晶(第一军医大学分校 病理教研室，广东 广州 510315)；吴定标(第一军医大学分校 病理教研室，广东 广州 510315)；徐刚(第一军医大学分校药理教研室，广东 广州 510315)
关键词：氟尿嘧啶；色氨酸；小肠
第一军医大学学报000403 摘要:目的 探讨氟尿嘧啶对大鼠小肠结构和吸收功能以及每日饮食量的影响。方法 通过胃管连续2 d给予大鼠氟尿嘧啶125 mg/kg.d, 观察给药后第1天至第7天大鼠每日饮食量的变化，给药前和给药后第8天分别称大鼠体质量，给药后第8天用图象分析仪进行小肠形态学变化分析，用在体实验方法观察小肠对色氨酸吸收能力的变化。结果 给药后第1天至第7天大鼠饮食量均明显低于正常组，尤其是第2天至第4天最为显著，第8天大鼠体质量下降，小肠结构有明显损伤，小肠对色氨酸的吸收明显下降。结论 氟尿嘧啶可导致大鼠食欲明显下降、小肠结构损伤和对色氨酸吸收功能的明显下降。
, http://www.100md.com
中图分类号：R965; R979.1 文献标识码：A 文章编号：1000-2588(2000)04-0303-03
Effects of fluorouracil on small intestinal structure and absorption in rats
DONG Hong-lin, YANG Jing, WU Ding-biao
(Departments of Pathology Campus of First Military Medical University, Guangzhou 510315, China)
XU Gang
(Departments of Pharmacology, Branch Campus of First Military Medical University, Guangzhou 510315, China)Abstract: Objective To explore the effects of fluorouracil on the diet, small intestinal structure and tryptophan absorption in rats. Methods The rats were given fluorouracil 125 mg/kg.d by gavage for 2 days. The changes of diet were observed everyday from the 1st day to 7th day after giving fluorouracil.On the 8th day,the small intestinal structure was analysed by Image Analysis System and small intestinal tryptophan absorption was detected in vivo. Results The everyday amount of diet from the 1st day to 7th day after giving fluorouracil was significantly reduced, especially on the 2nd day to 4th day. On the 8th day, the body weight reduced, the small intestinal structure was injured significantly, and the small intestinal tryptophan absorption was decreased. Conclusion Fluorouracil can result in bad appetite, injury of small intestinal structure and decreased tryptophan absorption in rat.
, 百拇医药
Key words: fluorouracil; tryptophan; small intestine
化疗是治疗肿瘤的一个重要手段。由于肠道尤其小肠是化疗药物的敏感器官，常造成患者出现消化道结构和功能的严重损伤，并出现明显的消化道症状，因此成为放、化疗疗程的一个限制因素[1]。为此，我们研究了临床常用化疗药物氟尿嘧啶对大鼠小肠结构、吸收功能以及饮食量的影响。
1 材料与方法
1.1 动物和试剂
SD大鼠(购自中山医科大学动物所)，雌性，体质量150～200 g。在本实验室适应性饲养3 d后开始实验，氟尿嘧啶试剂由南昌制药总厂生产。
1.2 实验分组
, http://www.100md.com 实验分为两组，每组大鼠8只，A组为正常对照组，B组为氟尿嘧啶组。B组大鼠连续2 d胃管给予氟尿嘧啶125 mg/kg.d，自由饮水。
1.3 观察指标和方法
1.3.1 给药前和给药后第8天，分别称大鼠体质量
1.3.2 给药后第1天～第7天，观察大鼠每日饮食量的变化
1.3.3 小肠形态学分析 给药后第8天，大鼠用戊巴比妥钠麻醉(腹腔注射40 mg/kg.b.w.)后，在Treiz韧带下约2 cm处取一2 cm肠段，纵向剪开肠段，粘膜面朝下垂直固定，经包埋、切片、HE染色，制成组织切片。用Email-100型图象分析仪分别测定小肠壁厚度、粘膜厚度、绒毛高度和隐窝深度[2]。每组取6个标本，每个标本非连续切片2张，每张读取10个数据。
, 百拇医药
1.3.4 小肠吸收色氨酸的变化 用在体门静脉取血法[3]观察给药后第8天大鼠小肠对色氨酸吸收能力的变化。大鼠麻醉后打开腹腔，结扎十二指肠和回盲部，在30 s内将含0.2%色氨酸的生理盐水2 ml注入十二指肠结扎部下方，1 h后取门静脉血1 ml于抗凝管中，去蛋白后离心3 000 r/min，10 min，取上清液，用对二甲基氨基苯甲醛法[4]测定上清液中色氨酸浓度。
2 结果
2.1 大鼠体质量的变化
给药后第8天B组大鼠体质量明显下降，而正常对照组大鼠体质量则明显增加，二者之间有显著差异(P<0.001)(表1)。
表1 给药后第8天大鼠体质量的变化(n=8, g,
±s), http://www.100md.com
Tab.1 The change of rat body-weight on the 8th day
after administration of fluorouracil(n=8, g, Mean±SD)
Group
Pre
8 d Post
A
174.17±20.60
218.33±17.35
B
171.88±19.35
, 百拇医药
162.25±14.14*
*P<0.001 vs group A
2.2 给药后大鼠每日饮食量的变化
图1显示，大鼠给药后第1天即出现明显的饮水量下降(P<0.001)，第2天最少，只有对照组的32.45%，以后饮水量逐渐恢复，第5天恢复幅度较大，但至第7天，仍低于对照组(P<0.05)。图2显示给药后大鼠饮食量的变化与饮水量的变化基本一致。
图1 给药后大鼠每日饮水量的变化(n=8)
Fig.1.The change of everyday water intake after
, 百拇医药 administration of fluorouracil in the rats(n=8)
图2 给药后大鼠每日饮食量的变化(n=8)
Fig.2.The change of everyday food intake after
administration in the rats(n=8)
2.3 小肠形态学变化
给药后第8天肉眼观察，B组小肠壁普遍变薄，肠系膜脂肪组织减少，血液呈青紫色，未见有出血点。图象分析结果显示，B组小肠壁厚度、粘膜厚度、绒毛高度和隐窝深度均比A组低(P<0.005)(表2)。
, 百拇医药
表2 给药后第8天大鼠小肠形态学变化(n=8, μm,
±s)Tab.2 The changes of rat small intestinal structure on the 8th day
after administration of fluorouracil(n=8, μm, Mean±SD)
Group
Intestinal wall
thickness
Mucosal thickness
Villus height
, 百拇医药
Crypt depth
A
752.17±35.23
644.90±35.24
453.69±25.82
192.19±12.96
B
663.56±29.34*
567.05±10.21*
359.85±35.86**
154.91±11.27**
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*P<0.005 vs group A, **P<0.05 vs group A
2.4 大鼠小肠吸收色氨酸的变化
给药后第8天大鼠小肠对色氨酸的吸收能力明显减弱，表现在B组门静脉血浆色氨酸浓度为(39.34±3.48)mg%，而A组门静脉色氨酸浓度为(62.81±4.92)mg%，二者相比有显著差异(P<0.001)。
3 讨论
本实验过程中，B组和A组之间，各项指标均有显著差异，而无一例造模大鼠意外死亡，说明本实验给药剂量和造模是成功的。
氟尿嘧啶进入机体后转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制DNA的生物合成，其副反应主要表现在对骨髓的抑制和造成消化道以及口腔粘膜的损伤[5]。本实验结果显示，给药组大鼠每日饮食量明显减少，体质量明显下降，小肠壁变薄、肠系膜脂肪组织减少，均说明大鼠存在着一定程度的营养不良和脱水。而肠道结构的损伤是由于氟尿嘧啶抑制隐窝细胞的分裂所至，也与给药后出现的营养不良和脱水有关。实验结果还显示，给药后大鼠小肠对色氨酸的吸收能力明显减弱，这与小肠结构的损伤及其导致的小肠吸收面积的下降等因素有关。因此，建议在使用氟尿嘧啶期间，尤其在给药后第1天至4天，可通过静脉补充一定量的营养物质和液体，以纠正营养不良状态，从而使化疗能顺利进行。
, 百拇医药
作者简介：董红林(1963-)，女，河南安阳人，1989年毕业于解放军军事医学科学院，硕士，讲师，电话：84200590
参考文献：
[1] Orazi A, Du XX, Yang ZX, et al. Interleukin-11 prevents apoptosis and accelerates recovery of small intestinal mucosa in mice treated with combined chemotherapy and radiation[J]. Lab Invest,1996,75(1):33-42.
[2] 刘开玲，陈敏章，刘彤华. 经口小肠粘膜活检方法、正常值及临床应用[J]. 中华消化杂志, 1983, 3(3):142-5.
[3] Timmermans R. Absorption of different amino acid by an intestinal preparation from normal rats and from rats exposed to supralethal X irradiation[J]. Radiat Environ Biophys，1977, 14:53-7.
[4] 蔡武城，袁厚积. 生物物质常用化学分析法[M]. 北京：北京科学技术出版社, 1982.71-2.
[5] Kawatsu M，Yamashita T，Ishizuka M, et al. Improvement of intestinal toxicity of 5-fluorouracil by conagenin, a low molecular immunomodulator[J]. Anticancer Res,1996,16(5A): 2937-41.
收稿日期：2000-03-24, 百拇医药