β受体阻滞剂在充血性心力衰竭中的应用
作者：张丽
单位：广州市，广东省人民医院东病区心内科 510080
关键词：
实用医学杂志000439 随着细胞与分子心脏病学的研究进展，慢性心衰的病理生理模式在半个多世纪以来经历了数次变化，从60年代之前的心肾模式(cardio-renal model)，到80年代心脏循环模式(cardio-circulatory model)，应用洋地黄、利尿剂、血管扩张剂和非洋地黄正性肌力的药物如米利隆，虽然改善了不少心衰的临床症状，但均不能改善慢性心衰的预后，甚至可增加慢性心衰的病死率[1]。80～90年代，人们开始关注神经体液紊乱在慢性心衰中的作用。慢性心衰时，循环中许多与心血管效应有关的神经体液均被激活，如去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)，肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone，RAA)系统中的肾素、血管紧张素、醛固酮，以及心房肽、血管加压素、内皮素、脑啡肽等的血中浓度升高。其中，血浆NE水平与慢性心衰患者病情的严重程度及病死率呈显著正相关。因此又提出了慢性心衰的神经体液失调学说(neurohumoral disorders)，又称为神经内分泌失调(neuroendocrine disorders)，或神经激素失调(neurohormonal disorders)。根据这种神经体液紊乱采取相应的药物治疗，如转换酶抑制剂及β受体阻断剂的应用，已取得了良好的效果。
, http://www.100md.com
1 β受体阻滞剂治疗心衰临床观察
1975年，Waagstein等[2]首次报道用β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭(CHF)。早期研究集中在扩张性心肌病(DCM)，晚近用于其它病因包括冠心病引起的心力衰竭。1980年以来对心肌病和冠心病心力衰竭的多组大规模临床试验发现，β受体阻滞剂可改善临床症状、运动能力、血流动力学和神经体液等指标，经长期随访，至少2年期间疗效得到维持。1997年美国心衰研究组Parker[3]开展了一项临床试验，评估Carvedilol减少患者住院率，提高生存率，减少病死率及病残率的效果及安全性。共选入1 094例EF≤35%的患者，按运动耐量分入四组中的一组，然后又按心衰的严重程度分层随机分入Carvedilol组和安慰剂组。因发现Carvedilol明显改善生存率，死于慢性进行性心衰的危险和猝死的危险大大减少(59%)，其作用超过所有常用的中止临床试验的条件，所以试验提前中止。但也有不同的报道：如1984年Currie等[4]用双盲安慰剂自身交叉方法，以美托洛尔(Metoprolol)治疗10例扩张性心肌病；1985年Ikram等[5]用同样方法以美托洛尔治疗15例；其结果均未能发现治疗组的心功能和症状有何改善。从调节神经内分泌机制的角度，β受体阻滞剂可能是很有前途的治疗心衰的药物之一。尤其是80年代以来，现代临床医疗模式由以经验为基础转变为以证据为基础的循证医学，β受体阻滞剂将大有益于人类的健康。
, 百拇医药
2 β受体阻滞剂治疗心衰的作用机制
应用β受体阻滞剂治疗心力衰竭的研究虽较广泛而深入，但其确切机制尚未完全阐明。通常认为，β受体阻滞剂可阻滞儿茶酚胺的过多产生，减少由过多的儿茶酚胺引发的不良反应，有利于衰竭的心脏从过度激活中得以恢复其功能而起到心脏保护作用。长期的NE过度升高，可使β受体密度降低，使β受体-蛋白脱偶联(uncouping)，使心肌对内源性及外源性NE反应均减弱(称为受体敏感性降低，desensitisation)，受体敏感性降低的程度与慢性心衰的严重程度一致，尤其是与慢性心衰的持续时间一致[6]。应用β受体阻滞剂治疗6个月后，受体密度上升可达105%，恢复对正性肌力药物的敏感性，改善了心脏的功能。β受体阻滞剂阻滞儿茶酚胺过多产生还可起到降低心脏后负荷，改善心肌舒张功能及抗心律失常作用。新的β受体阻滞剂(第三代β受体阻滞剂)还可通过α受体阻滞作用，或兴奋外周β2受体，或直接作用而起到扩血管作用，对改善心室功能，减轻心脏前后负荷起着重要作用。β受体阻滞剂还可拮抗RAA系统激活后引起的水钠潴留；也可干预细胞膜Na+-K+-ATP酶被活化而使细胞外K+转至细胞内，维持血K+水平稳定。此外，还有抗血栓形成，防止粥样斑块破裂等作用。
, http://www.100md.com
3 β受体阻滞剂治疗心力衰竭的应用原则
β受体阻滞剂具有其固有的负性肌力作用，其急性血液动力学效应可能使部分病例在应用初期出现病情变化，因此不能视其为治疗心衰的常规用药，仅用于经强心、利尿和血管扩张剂正规治疗后，心衰改善仍不满意的患者，同时必须在强心剂等治疗基础上加用β受体阻滞剂。目前，β受体阻滞剂多应用于原发性扩张性心肌病，但对高血压性心脏病、缺血性心脏病也属适用范围。在风湿性心脏病，二尖瓣狭窄或关闭不全，房颤或房扑虽用足量洋地黄制剂，心室率仍快，心衰不能控制，此时可加少量β受体阻滞剂。治疗剂量宜从小量开始，因为β-ARK存在种族差异，故β受体阻滞剂具有显著的个体差异[7]。同时应严密观察病情变化，如无不良反应，则可在较长的时间内逐渐加量，增量也宜慢，以便有足够的时间使下调的β受体得以上调，同时也可减少不良反应的出现。选用选择性β受体阻滞剂而不用非选择性制剂。临床上也多用不具拟交感活性的制剂，尤其是对老年人。目前，也有人主张选用具有扩张血管作用的β受体阻滞剂。如阻断α受体降低外周阻力的有拉贝洛尔(labetalol)和卡维洛尔(carvedilol)，兴奋外周血管β2受体的吲跺洛尔(pindolol)和塞利洛尔(celiprolol)，直接扩张血管的有布新洛尔(bucindolol)，由于扩张血管起到了改善冠脉供血，减轻心脏前后负荷的作用，故对心力衰竭的治疗非常有益[8]。β受体阻滞剂不用于急性心力衰竭，因急性心力衰竭病程短，不能发挥β受体阻滞剂的治疗作用，相反它的急性血液动力学效应会使心衰恶化，故主要用于慢性充血性心力衰竭。β受体阻滞剂治疗心衰使受体上调需有一个时间过程，其疗效常在用药后3～6个月才能表现出来，因此只要患者能耐受，疗程一定要长，一般不少于12周。窦性心律的患者，心率过快不能作为指导选用β受体阻滞剂的唯一指征，要全面评估患者状态，再确定是否应用。当心脏指数≤2 L/(min*m2)，窦性心动过缓，SBP<13.33 kPa(100 mmHg)，心脏极度扩大，心胸比例≥0.7，房室传导阻滞(AVB)，窦房阻滞(SAB)时禁用β受体阻滞剂。急性心肌梗塞(AMI)早期血液动力学不稳定者不宜过早应用β受体阻滞剂，合并明显心力衰竭症状者不用，待心衰控制后，小剂量开始加用对预防再梗塞和猝死有益。有冠状动脉痉挛，间歇跛行或哮喘者慎用，或选用有针对性β1受体阻滞剂，严密观察，小量使用。如前两者可选用具有扩血管作用β受体阻滞剂，后者可用选择性β1受体阻滞剂。应逐渐减量停药，因长期用药者，突然停药时可发生突停反应，出现心绞痛、心肌梗塞、快速型心律失常等严重反应。
, 百拇医药
4 应用β受体阻滞剂目前存在的问题
在应用β受体阻滞剂中发现80%患者可接受，心功能改善，寿命延长，但相同条件下，仍有一部分患者无效或恶化[9]。也就是说，有的适用，有的恶化。发生这种现象的机制尚不明确，有学者认为可能存在亚型[7]。在临床上我们如何选择区分此类亚型患者?这部分患者的特点是什么?目前尚不清楚，我们大家知道并不是心衰的任何阶段均适合用β受体阻滞剂，但如何选择心衰应用β受体阻滞剂的最合适阶段，以及使用多长时间，尚待解决。总之还需要大量临床实践以评价β受体阻滞剂在改善心衰自然病程方面的意义和作用。
5 参考文献
1，Moss AJ,Abrams J,Bigger TJ,et al. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988,319(7):385～392.
, http://www.100md.com
2，Waagstein F,Hjalmarson A,Varnauskas E,et al. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopthy. Br Heart J,1975,37(10):1022～1036.
3，Parker M. Safety and efficacy of carvedilol
heartfailure. J Card Fail,1997,3(3):173～179.
4，Currie PJ,Mckenzie A,Kelly MJ,et al. Oral beta-adrenergic blockade with metaprolol in chronic severe dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol,1984,3(1):203～209.
, http://www.100md.com
5，Ikram H,Fitzpatrick D. Double-blind trial of chronic oral beta block-ade in congestive cardiomyopathy. Lancet,1981,2:490～492.
6，Harding SE,Brown LA,Wynne DG,et al.
Mechanisms of β-adrenoceptor desensitisation in the failing human heart. Cardiovasc Res,1994,28:1451～1460.
7，余细勇，林曙光，汪晓梅，等. 心力衰竭病人β受体信号传导系统相关基因表达水平的变化. 中华医学杂志，1999，79(4)：264～267.
8，朱文玲. 充血性心力衰竭(β受体阻滞剂在心力衰竭中的应用). 中国循环杂志，1996，11(3)：129～130.
9，Swedberg K. Reduction in mortality by pharmacological therapy in congestive heart failure. Circulation,1993,87 Suppl Ⅳ：Ⅳ 126～Ⅳ 129., http://www.100md.com
单位：广州市，广东省人民医院东病区心内科 510080
关键词：
实用医学杂志000439 随着细胞与分子心脏病学的研究进展，慢性心衰的病理生理模式在半个多世纪以来经历了数次变化，从60年代之前的心肾模式(cardio-renal model)，到80年代心脏循环模式(cardio-circulatory model)，应用洋地黄、利尿剂、血管扩张剂和非洋地黄正性肌力的药物如米利隆，虽然改善了不少心衰的临床症状，但均不能改善慢性心衰的预后，甚至可增加慢性心衰的病死率[1]。80～90年代，人们开始关注神经体液紊乱在慢性心衰中的作用。慢性心衰时，循环中许多与心血管效应有关的神经体液均被激活，如去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)，肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone，RAA)系统中的肾素、血管紧张素、醛固酮，以及心房肽、血管加压素、内皮素、脑啡肽等的血中浓度升高。其中，血浆NE水平与慢性心衰患者病情的严重程度及病死率呈显著正相关。因此又提出了慢性心衰的神经体液失调学说(neurohumoral disorders)，又称为神经内分泌失调(neuroendocrine disorders)，或神经激素失调(neurohormonal disorders)。根据这种神经体液紊乱采取相应的药物治疗，如转换酶抑制剂及β受体阻断剂的应用，已取得了良好的效果。
, http://www.100md.com
1 β受体阻滞剂治疗心衰临床观察
1975年，Waagstein等[2]首次报道用β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭(CHF)。早期研究集中在扩张性心肌病(DCM)，晚近用于其它病因包括冠心病引起的心力衰竭。1980年以来对心肌病和冠心病心力衰竭的多组大规模临床试验发现，β受体阻滞剂可改善临床症状、运动能力、血流动力学和神经体液等指标，经长期随访，至少2年期间疗效得到维持。1997年美国心衰研究组Parker[3]开展了一项临床试验，评估Carvedilol减少患者住院率，提高生存率，减少病死率及病残率的效果及安全性。共选入1 094例EF≤35%的患者，按运动耐量分入四组中的一组，然后又按心衰的严重程度分层随机分入Carvedilol组和安慰剂组。因发现Carvedilol明显改善生存率，死于慢性进行性心衰的危险和猝死的危险大大减少(59%)，其作用超过所有常用的中止临床试验的条件，所以试验提前中止。但也有不同的报道：如1984年Currie等[4]用双盲安慰剂自身交叉方法，以美托洛尔(Metoprolol)治疗10例扩张性心肌病；1985年Ikram等[5]用同样方法以美托洛尔治疗15例；其结果均未能发现治疗组的心功能和症状有何改善。从调节神经内分泌机制的角度，β受体阻滞剂可能是很有前途的治疗心衰的药物之一。尤其是80年代以来，现代临床医疗模式由以经验为基础转变为以证据为基础的循证医学，β受体阻滞剂将大有益于人类的健康。
, 百拇医药
2 β受体阻滞剂治疗心衰的作用机制
应用β受体阻滞剂治疗心力衰竭的研究虽较广泛而深入，但其确切机制尚未完全阐明。通常认为，β受体阻滞剂可阻滞儿茶酚胺的过多产生，减少由过多的儿茶酚胺引发的不良反应，有利于衰竭的心脏从过度激活中得以恢复其功能而起到心脏保护作用。长期的NE过度升高，可使β受体密度降低，使β受体-蛋白脱偶联(uncouping)，使心肌对内源性及外源性NE反应均减弱(称为受体敏感性降低，desensitisation)，受体敏感性降低的程度与慢性心衰的严重程度一致，尤其是与慢性心衰的持续时间一致[6]。应用β受体阻滞剂治疗6个月后，受体密度上升可达105%，恢复对正性肌力药物的敏感性，改善了心脏的功能。β受体阻滞剂阻滞儿茶酚胺过多产生还可起到降低心脏后负荷，改善心肌舒张功能及抗心律失常作用。新的β受体阻滞剂(第三代β受体阻滞剂)还可通过α受体阻滞作用，或兴奋外周β2受体，或直接作用而起到扩血管作用，对改善心室功能，减轻心脏前后负荷起着重要作用。β受体阻滞剂还可拮抗RAA系统激活后引起的水钠潴留；也可干预细胞膜Na+-K+-ATP酶被活化而使细胞外K+转至细胞内，维持血K+水平稳定。此外，还有抗血栓形成，防止粥样斑块破裂等作用。
, http://www.100md.com
3 β受体阻滞剂治疗心力衰竭的应用原则
β受体阻滞剂具有其固有的负性肌力作用，其急性血液动力学效应可能使部分病例在应用初期出现病情变化，因此不能视其为治疗心衰的常规用药，仅用于经强心、利尿和血管扩张剂正规治疗后，心衰改善仍不满意的患者，同时必须在强心剂等治疗基础上加用β受体阻滞剂。目前，β受体阻滞剂多应用于原发性扩张性心肌病，但对高血压性心脏病、缺血性心脏病也属适用范围。在风湿性心脏病，二尖瓣狭窄或关闭不全，房颤或房扑虽用足量洋地黄制剂，心室率仍快，心衰不能控制，此时可加少量β受体阻滞剂。治疗剂量宜从小量开始，因为β-ARK存在种族差异，故β受体阻滞剂具有显著的个体差异[7]。同时应严密观察病情变化，如无不良反应，则可在较长的时间内逐渐加量，增量也宜慢，以便有足够的时间使下调的β受体得以上调，同时也可减少不良反应的出现。选用选择性β受体阻滞剂而不用非选择性制剂。临床上也多用不具拟交感活性的制剂，尤其是对老年人。目前，也有人主张选用具有扩张血管作用的β受体阻滞剂。如阻断α受体降低外周阻力的有拉贝洛尔(labetalol)和卡维洛尔(carvedilol)，兴奋外周血管β2受体的吲跺洛尔(pindolol)和塞利洛尔(celiprolol)，直接扩张血管的有布新洛尔(bucindolol)，由于扩张血管起到了改善冠脉供血，减轻心脏前后负荷的作用，故对心力衰竭的治疗非常有益[8]。β受体阻滞剂不用于急性心力衰竭，因急性心力衰竭病程短，不能发挥β受体阻滞剂的治疗作用，相反它的急性血液动力学效应会使心衰恶化，故主要用于慢性充血性心力衰竭。β受体阻滞剂治疗心衰使受体上调需有一个时间过程，其疗效常在用药后3～6个月才能表现出来，因此只要患者能耐受，疗程一定要长，一般不少于12周。窦性心律的患者，心率过快不能作为指导选用β受体阻滞剂的唯一指征，要全面评估患者状态，再确定是否应用。当心脏指数≤2 L/(min*m2)，窦性心动过缓，SBP<13.33 kPa(100 mmHg)，心脏极度扩大，心胸比例≥0.7，房室传导阻滞(AVB)，窦房阻滞(SAB)时禁用β受体阻滞剂。急性心肌梗塞(AMI)早期血液动力学不稳定者不宜过早应用β受体阻滞剂，合并明显心力衰竭症状者不用，待心衰控制后，小剂量开始加用对预防再梗塞和猝死有益。有冠状动脉痉挛，间歇跛行或哮喘者慎用，或选用有针对性β1受体阻滞剂，严密观察，小量使用。如前两者可选用具有扩血管作用β受体阻滞剂，后者可用选择性β1受体阻滞剂。应逐渐减量停药，因长期用药者，突然停药时可发生突停反应，出现心绞痛、心肌梗塞、快速型心律失常等严重反应。
, 百拇医药
4 应用β受体阻滞剂目前存在的问题
在应用β受体阻滞剂中发现80%患者可接受，心功能改善，寿命延长，但相同条件下，仍有一部分患者无效或恶化[9]。也就是说，有的适用，有的恶化。发生这种现象的机制尚不明确，有学者认为可能存在亚型[7]。在临床上我们如何选择区分此类亚型患者?这部分患者的特点是什么?目前尚不清楚，我们大家知道并不是心衰的任何阶段均适合用β受体阻滞剂，但如何选择心衰应用β受体阻滞剂的最合适阶段，以及使用多长时间，尚待解决。总之还需要大量临床实践以评价β受体阻滞剂在改善心衰自然病程方面的意义和作用。
5 参考文献
1，Moss AJ,Abrams J,Bigger TJ,et al. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988,319(7):385～392.
, http://www.100md.com
2，Waagstein F,Hjalmarson A,Varnauskas E,et al. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopthy. Br Heart J,1975,37(10):1022～1036.
3，Parker M. Safety and efficacy of carvedilol
heartfailure. J Card Fail,1997,3(3):173～179.
4，Currie PJ,Mckenzie A,Kelly MJ,et al. Oral beta-adrenergic blockade with metaprolol in chronic severe dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol,1984,3(1):203～209.
, http://www.100md.com
5，Ikram H,Fitzpatrick D. Double-blind trial of chronic oral beta block-ade in congestive cardiomyopathy. Lancet,1981,2:490～492.
6，Harding SE,Brown LA,Wynne DG,et al.
Mechanisms of β-adrenoceptor desensitisation in the failing human heart. Cardiovasc Res,1994,28:1451～1460.
7，余细勇，林曙光，汪晓梅，等. 心力衰竭病人β受体信号传导系统相关基因表达水平的变化. 中华医学杂志，1999，79(4)：264～267.
8，朱文玲. 充血性心力衰竭(β受体阻滞剂在心力衰竭中的应用). 中国循环杂志，1996，11(3)：129～130.
9，Swedberg K. Reduction in mortality by pharmacological therapy in congestive heart failure. Circulation,1993,87 Suppl Ⅳ：Ⅳ 126～Ⅳ 129., http://www.100md.com