Leptin与2型糖尿病
作者：吴木潮 傅祖植
单位：广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院 510120
关键词：
实用医学杂志000406 Leptin(瘦素)是肥胖基因(ob)编码，由脂肪组织分泌的一种多肽激素。Leptin与下丘脑的Leptin受体(OB-R)结合，通过下丘脑调节食欲和(或)能量代谢，从而控制机体体脂平衡。此外，在外周组织，如胰岛、肝脏、骨骼肌和脂肪组织等也存在Leptin受体，Leptin与外周组织OB-R受体结合，可直接调节各器官的功能和物质代谢。在人类体内，血Leptin水平与体脂含量呈正相关，大多数肥胖者血Leptin水平比非肥胖者高，只有约5%的肥胖者血Leptin水平低[1]，这提示肥胖者普遍存在Leptin抵抗，Leptin抵抗可能在肥胖发病中起重要的作用。目前，有关Leptin抵抗的原因尚在研究中。
, 百拇医药
2型糖尿病是一种异质性疾病，病因未明，一般认为是环境因素和遗传因素共同作用的结果。2型糖尿病与肥胖症密切相关，肥胖人群中2型糖尿病患病率明显增高，2型糖尿病患者中50%～80%是肥胖，估计两者之间可能存在某些共同的发病环节。自从ob基因的克隆和发现Leptin可逆转ob/ob小鼠的肥胖—糖尿病表现以来，Leptin在肥胖症和2型糖尿病发病中的作用已引起极大的关注。Leptin这一来自脂肪组织的激素，可能是肥胖症与2型糖尿病之间联系的环节。
1 Leptin对胰岛素分泌和糖代谢的调节作用
胰岛素可促进脂肪组织ob的表达和Leptin的分泌，反过来，Leptin能调节胰岛素的分泌和影响胰岛素的作用。
胰岛β细胞存在Leptin受体，体外实验发现[2，3]，Leptin可抑制啮类动物和人胰岛β细胞胰岛素的分泌，包括抑制胰岛素原mRNA的表达和胰岛素的释放。Leptin可致胰岛β细胞Ca2+明显降低，伴有细胞膜的超极化及膜传导的增强，激活ATP敏感的钾离子通道(KATP)，提示Leptin对胰岛素分泌的抑制作用可能是通过激活KATP而实现的。
, 百拇医药
Leptin不仅抑制胰岛素的分泌，而且可拮抗胰岛素的多种代谢作用。在脂肪细胞，Leptin可抑制胰岛素对葡萄糖转运、糖原合成和脂肪合成等的促进作用。在肝脏，Leptin能减低胰岛素对肝糖异生的抑制作用。在骨骼肌，Leptin可抑制胰岛素对糖原合成的促进作用[4～6]。
进一步的研究表明[7]，Leptin对糖代谢的多种关键酶，如葡萄糖激酶(CK)、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)、磷酸化酶α和磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)等的表达和(或)活性有调节作用。
目前也有一些研究显示与上述结果不同的结论，如有研究显示Leptin可增强胰岛β细胞胰岛素的分泌，以及Leptin可增强胰岛素的外周作用。同时，Leptin在糖代谢调节中的具体机制尚不明确。
2 ob与2型糖尿病
, 百拇医药 1994年，Zhang等[8]利用定位克隆技术对小鼠ob进行分子克隆和序列测定时，发现近交系动物C57BL/6J ob/ob小鼠由于ob突变致Leptin缺乏，小鼠表现为肥胖、线性生长受阻、不育、低体温、血糖和胰岛素水平升高。给予ob/ob小鼠外源性Leptin，小鼠体重减轻，不育和低体温纠正，血糖和胰岛素水平下降。以后又发现[9]，在db/db小鼠和fa/fa大鼠存在OB-R基因突变，血Leptin水平升高，也表现为肥胖，血糖和胰岛素水平升高，给予外源性的Leptin不能纠正肥胖等表现。目前，在人类也发现有极少数的重度肥胖患者存在ob或OB-R基因突变[10]。但在2型糖尿病患者尚未发现这些基因突变的存在，如Niki[11]等对75名肥胖和40名非肥胖2型糖尿病患者以及Maffei[12]对20名非肥胖2型糖尿病患者的研究均未发现有ob突变，提示这些基因突变在人类肥胖症和2型糖尿病患者中罕见，由此推测ob和OB-R基因突变不是人类肥胖症和2型糖尿病患者的主要病因。
, 百拇医药
3 Leptin与2型糖尿病
目前在人类体内有关Leptin与2型糖尿病关系的研究结果尚存在较大的分歧。Clement[13]研究了241名有各级糖耐量异常的病态肥胖的患者，示血Leptin水平与空腹血糖呈负相关，特别在2型糖尿病患者，控制差的2型糖尿病患者血Leptin水平B低。Moriya等[14]的研究显示2型糖尿病患者血Leptin水平与糖化血红蛋白(HbAlc)呈负相关。而大多数的研究表明，同一体脂水平，2型糖尿病患者与非糖尿病者血Leptin水平无差异。象在非糖尿病人群一样，2型糖尿病患者血Leptin水平也与体脂含量呈正相关，与血糖无关[15]。另外，最近McNeely[16]对370名非糖尿病的日裔美国人在5～6年的随访中发展为2型糖尿病的40名患者的研究显示，23名男性患者血Leptin水平比212名没发展为2型糖尿病男性个体高，基础血Leptin水平是预测糖尿病发生的危险因素，其独立于体脂、胰岛素、胰岛素抵抗、血糖和年龄等之外。但在女性患者却未发现这种关系。
, 百拇医药
Leptin可调节糖代谢，2型糖尿病患者血Leptin水平与血糖及HbAlc呈负相关，揭示Leptin可能通过参与糖代谢的调节而在2型糖尿病发病中起一定的作用。但大多数的研究表明，在肥胖症患者以及肥胖型2型糖尿病患者的体内存在明显Leptin抵抗，限制体内Leptin生理作用的充分发挥。Leptin抵抗可能在肥胖发病中起重要的作用，同时也可能在肥胖向2型糖尿病发展过程中起重要的作用。如前所述，Leptin可抑制胰岛β细胞胰岛素的分泌。Leptin是由脂肪组织分泌的，而胰岛素可促进脂肪的合成以及ob基因的表达和Leptin的分泌。基于这种关系，有人提出，在脂肪组织与胰岛之间可能存在“脂肪—胰岛内分泌轴”，脂肪组织与胰岛之间通过Leptin与胰岛素形成一个双向反馈环。在正常情况下，Leptin作用于下丘脑的Leptin受体，通过下丘脑来抑制食欲和增加能量消耗而控制机体体重。但在肥胖患者，由于下丘脑Leptin受体对Leptin不敏感，Leptin不能充分发挥其作用，血Leptin水平升高。同样，在胰岛细胞，可能也由于Leptin受体对Leptin不敏感，而致“脂肪—胰岛内分泌轴”失调，Leptin不能有效抑制胰岛β细胞胰岛素的分泌，从而导致高胰岛素血症。高胰岛素血症和Leptin的不敏感使Leptin与胰岛素形成正反馈，而促进脂肪的合成和进一步加重了高Leptin血症。因此，Leptin对下丘脑和胰岛β细胞作用不敏感，各自导致进食过多和高胰岛素血症，可能是肥胖型2型糖尿病发病的重要因素。
, 百拇医药
Leptin是一种新发现的激素，其具体的作用机制和确切的生理作用尚未明确。Leptin与2型糖尿病的关系也仍在探索之中。但相信随着研究的不断深入，Leptin在肥胖症和2型糖尿病发病中的作用将会进一步明确。
4 参考文献
1，Sinha MK. Human leptin:the hormone of adipose tissue. Eur J Endocrinol,1997,136(5):461～464.
2，Seufert J,Kieffer TJ,Leech CA,et al. Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets:implications for the development of adipogenic diabetes millitus. J Clin Endocrinol Metab,1999,84(2):670～676.
, 百拇医药
3，Cohen B,Novick D,Rubinstein M,et al. Modulation of insulin activities by leptin. Science,1996,274(2590):1185～1188.
4，Muller G,Ertl J,Gerl M,et al. Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes. J Biol Chem,1997,272(16):10585～10593.
5，Emilssion V,Liu Y,Cawthorne MA,et al. Expression of the functional leptin receptor mRNA in pancreatic islets and direct inhibitory action of leptin of insulin secretion. Diabetes,1997,46(2):313～316.
, 百拇医药
6，Liu YL,Emilsson V,Cawthorne MA,et al. Leptin inhibits glycogen synthesis in the isolated soleus muscle of obese(ob/ob)mice. FEBS Letters,1997,411(2～3):351～355.
7，Aiston S,Agius L. Leptin enhances glycogen storage in hepatocytes by inhibition of phosphorylase and exerts an additive effect with insulin. Diabetes,1999,48(1):15～20.
8，Zhang YY,Proenca R,Maffei M,et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature,1994,372(6505):425～432.
, 百拇医药
9，Chua SC Jr,Chung WK,Wu PS,et al. Phenotypes of mouse diabetes and rat fatty due to mutations in the OB(leptin)receptor. Science,1996,271(5251):994～996.
10，Clement K,Vaisse C,Lahlou N,et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature,1998,398(6674)：398～401.
11，Niki T,Mori H,Tamori Y,et al. Molecular screening in Japanese and Asian Indian NIDDM patients associated with obesity. Diabetes,1996,45(5):675～678.
, http://www.100md.com
12，Maffei M,Stoffel M,Barone M,et al. Absence of mutation in the human ob gene in obese/diabetic subjects. Diabetes,1996,45:679～682.
13，Clement K,Lahlou N,Rujz J,et al. Association of poorly controlled diabetes with low serum leptin in morbid obesity. Int J Obes Relat Metab Disord,1997,21(7):556～561.
14，Moriya M,Okumura T,Takahaski N,et al. An inverse correlation between serum leptin levels and hemoglobin Alc in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetic Rec Clin Pract,1999,43(3):187～191.
15，De Courten M,Zimmet P,Hodge A,et al. Hyperleptinaemia:the missing link in the metabolic symdrome?Diabetic Medicine,1997,14(3):200～208.
16，McNeely MJ,Chessler SD,Boyko EJ,et al. Association between baseline plasma leptin level and subsequent development of diabetes in Japanese Americans. Diabetes Care,1999,22(1):65～70., 百拇医药
单位：广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院 510120
关键词：
实用医学杂志000406 Leptin(瘦素)是肥胖基因(ob)编码，由脂肪组织分泌的一种多肽激素。Leptin与下丘脑的Leptin受体(OB-R)结合，通过下丘脑调节食欲和(或)能量代谢，从而控制机体体脂平衡。此外，在外周组织，如胰岛、肝脏、骨骼肌和脂肪组织等也存在Leptin受体，Leptin与外周组织OB-R受体结合，可直接调节各器官的功能和物质代谢。在人类体内，血Leptin水平与体脂含量呈正相关，大多数肥胖者血Leptin水平比非肥胖者高，只有约5%的肥胖者血Leptin水平低[1]，这提示肥胖者普遍存在Leptin抵抗，Leptin抵抗可能在肥胖发病中起重要的作用。目前，有关Leptin抵抗的原因尚在研究中。
, 百拇医药
2型糖尿病是一种异质性疾病，病因未明，一般认为是环境因素和遗传因素共同作用的结果。2型糖尿病与肥胖症密切相关，肥胖人群中2型糖尿病患病率明显增高，2型糖尿病患者中50%～80%是肥胖，估计两者之间可能存在某些共同的发病环节。自从ob基因的克隆和发现Leptin可逆转ob/ob小鼠的肥胖—糖尿病表现以来，Leptin在肥胖症和2型糖尿病发病中的作用已引起极大的关注。Leptin这一来自脂肪组织的激素，可能是肥胖症与2型糖尿病之间联系的环节。
1 Leptin对胰岛素分泌和糖代谢的调节作用
胰岛素可促进脂肪组织ob的表达和Leptin的分泌，反过来，Leptin能调节胰岛素的分泌和影响胰岛素的作用。
胰岛β细胞存在Leptin受体，体外实验发现[2，3]，Leptin可抑制啮类动物和人胰岛β细胞胰岛素的分泌，包括抑制胰岛素原mRNA的表达和胰岛素的释放。Leptin可致胰岛β细胞Ca2+明显降低，伴有细胞膜的超极化及膜传导的增强，激活ATP敏感的钾离子通道(KATP)，提示Leptin对胰岛素分泌的抑制作用可能是通过激活KATP而实现的。
, 百拇医药
Leptin不仅抑制胰岛素的分泌，而且可拮抗胰岛素的多种代谢作用。在脂肪细胞，Leptin可抑制胰岛素对葡萄糖转运、糖原合成和脂肪合成等的促进作用。在肝脏，Leptin能减低胰岛素对肝糖异生的抑制作用。在骨骼肌，Leptin可抑制胰岛素对糖原合成的促进作用[4～6]。
进一步的研究表明[7]，Leptin对糖代谢的多种关键酶，如葡萄糖激酶(CK)、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)、磷酸化酶α和磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)等的表达和(或)活性有调节作用。
目前也有一些研究显示与上述结果不同的结论，如有研究显示Leptin可增强胰岛β细胞胰岛素的分泌，以及Leptin可增强胰岛素的外周作用。同时，Leptin在糖代谢调节中的具体机制尚不明确。
2 ob与2型糖尿病
, 百拇医药 1994年，Zhang等[8]利用定位克隆技术对小鼠ob进行分子克隆和序列测定时，发现近交系动物C57BL/6J ob/ob小鼠由于ob突变致Leptin缺乏，小鼠表现为肥胖、线性生长受阻、不育、低体温、血糖和胰岛素水平升高。给予ob/ob小鼠外源性Leptin，小鼠体重减轻，不育和低体温纠正，血糖和胰岛素水平下降。以后又发现[9]，在db/db小鼠和fa/fa大鼠存在OB-R基因突变，血Leptin水平升高，也表现为肥胖，血糖和胰岛素水平升高，给予外源性的Leptin不能纠正肥胖等表现。目前，在人类也发现有极少数的重度肥胖患者存在ob或OB-R基因突变[10]。但在2型糖尿病患者尚未发现这些基因突变的存在，如Niki[11]等对75名肥胖和40名非肥胖2型糖尿病患者以及Maffei[12]对20名非肥胖2型糖尿病患者的研究均未发现有ob突变，提示这些基因突变在人类肥胖症和2型糖尿病患者中罕见，由此推测ob和OB-R基因突变不是人类肥胖症和2型糖尿病患者的主要病因。
, 百拇医药
3 Leptin与2型糖尿病
目前在人类体内有关Leptin与2型糖尿病关系的研究结果尚存在较大的分歧。Clement[13]研究了241名有各级糖耐量异常的病态肥胖的患者，示血Leptin水平与空腹血糖呈负相关，特别在2型糖尿病患者，控制差的2型糖尿病患者血Leptin水平B低。Moriya等[14]的研究显示2型糖尿病患者血Leptin水平与糖化血红蛋白(HbAlc)呈负相关。而大多数的研究表明，同一体脂水平，2型糖尿病患者与非糖尿病者血Leptin水平无差异。象在非糖尿病人群一样，2型糖尿病患者血Leptin水平也与体脂含量呈正相关，与血糖无关[15]。另外，最近McNeely[16]对370名非糖尿病的日裔美国人在5～6年的随访中发展为2型糖尿病的40名患者的研究显示，23名男性患者血Leptin水平比212名没发展为2型糖尿病男性个体高，基础血Leptin水平是预测糖尿病发生的危险因素，其独立于体脂、胰岛素、胰岛素抵抗、血糖和年龄等之外。但在女性患者却未发现这种关系。
, 百拇医药
Leptin可调节糖代谢，2型糖尿病患者血Leptin水平与血糖及HbAlc呈负相关，揭示Leptin可能通过参与糖代谢的调节而在2型糖尿病发病中起一定的作用。但大多数的研究表明，在肥胖症患者以及肥胖型2型糖尿病患者的体内存在明显Leptin抵抗，限制体内Leptin生理作用的充分发挥。Leptin抵抗可能在肥胖发病中起重要的作用，同时也可能在肥胖向2型糖尿病发展过程中起重要的作用。如前所述，Leptin可抑制胰岛β细胞胰岛素的分泌。Leptin是由脂肪组织分泌的，而胰岛素可促进脂肪的合成以及ob基因的表达和Leptin的分泌。基于这种关系，有人提出，在脂肪组织与胰岛之间可能存在“脂肪—胰岛内分泌轴”，脂肪组织与胰岛之间通过Leptin与胰岛素形成一个双向反馈环。在正常情况下，Leptin作用于下丘脑的Leptin受体，通过下丘脑来抑制食欲和增加能量消耗而控制机体体重。但在肥胖患者，由于下丘脑Leptin受体对Leptin不敏感，Leptin不能充分发挥其作用，血Leptin水平升高。同样，在胰岛细胞，可能也由于Leptin受体对Leptin不敏感，而致“脂肪—胰岛内分泌轴”失调，Leptin不能有效抑制胰岛β细胞胰岛素的分泌，从而导致高胰岛素血症。高胰岛素血症和Leptin的不敏感使Leptin与胰岛素形成正反馈，而促进脂肪的合成和进一步加重了高Leptin血症。因此，Leptin对下丘脑和胰岛β细胞作用不敏感，各自导致进食过多和高胰岛素血症，可能是肥胖型2型糖尿病发病的重要因素。
, 百拇医药
Leptin是一种新发现的激素，其具体的作用机制和确切的生理作用尚未明确。Leptin与2型糖尿病的关系也仍在探索之中。但相信随着研究的不断深入，Leptin在肥胖症和2型糖尿病发病中的作用将会进一步明确。
4 参考文献
1，Sinha MK. Human leptin:the hormone of adipose tissue. Eur J Endocrinol,1997,136(5):461～464.
2，Seufert J,Kieffer TJ,Leech CA,et al. Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets:implications for the development of adipogenic diabetes millitus. J Clin Endocrinol Metab,1999,84(2):670～676.
, 百拇医药
3，Cohen B,Novick D,Rubinstein M,et al. Modulation of insulin activities by leptin. Science,1996,274(2590):1185～1188.
4，Muller G,Ertl J,Gerl M,et al. Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes. J Biol Chem,1997,272(16):10585～10593.
5，Emilssion V,Liu Y,Cawthorne MA,et al. Expression of the functional leptin receptor mRNA in pancreatic islets and direct inhibitory action of leptin of insulin secretion. Diabetes,1997,46(2):313～316.
, 百拇医药
6，Liu YL,Emilsson V,Cawthorne MA,et al. Leptin inhibits glycogen synthesis in the isolated soleus muscle of obese(ob/ob)mice. FEBS Letters,1997,411(2～3):351～355.
7，Aiston S,Agius L. Leptin enhances glycogen storage in hepatocytes by inhibition of phosphorylase and exerts an additive effect with insulin. Diabetes,1999,48(1):15～20.
8，Zhang YY,Proenca R,Maffei M,et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature,1994,372(6505):425～432.
, 百拇医药
9，Chua SC Jr,Chung WK,Wu PS,et al. Phenotypes of mouse diabetes and rat fatty due to mutations in the OB(leptin)receptor. Science,1996,271(5251):994～996.
10，Clement K,Vaisse C,Lahlou N,et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature,1998,398(6674)：398～401.
11，Niki T,Mori H,Tamori Y,et al. Molecular screening in Japanese and Asian Indian NIDDM patients associated with obesity. Diabetes,1996,45(5):675～678.
, http://www.100md.com
12，Maffei M,Stoffel M,Barone M,et al. Absence of mutation in the human ob gene in obese/diabetic subjects. Diabetes,1996,45:679～682.
13，Clement K,Lahlou N,Rujz J,et al. Association of poorly controlled diabetes with low serum leptin in morbid obesity. Int J Obes Relat Metab Disord,1997,21(7):556～561.
14，Moriya M,Okumura T,Takahaski N,et al. An inverse correlation between serum leptin levels and hemoglobin Alc in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetic Rec Clin Pract,1999,43(3):187～191.
15，De Courten M,Zimmet P,Hodge A,et al. Hyperleptinaemia:the missing link in the metabolic symdrome?Diabetic Medicine,1997,14(3):200～208.
16，McNeely MJ,Chessler SD,Boyko EJ,et al. Association between baseline plasma leptin level and subsequent development of diabetes in Japanese Americans. Diabetes Care,1999,22(1):65～70., 百拇医药