糖尿病肾病发病机制研究进展及防治
作者：丁鹤林
单位：广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科 510120
关键词：
实用医学杂志000405 糖尿病肾病(diabetic nephrophthy，DN)是糖尿病(简称DM)危害性最大的慢性并发症之一。在1型糖尿病(1-DM)患者，DN是首要的致死、致残原因；在2型糖尿病(2-DM)患者，DN仅次于大血管并发症。
1 DN的病理改变及临床分期
DN的病理改变最初为肾脏肥大、肾小球血流量增加，接着肾小球系膜细胞增殖、系膜细胞外基质增加、肾小球基底膜增厚，最后发展成为肾小球硬化。临床上一般分为4期(有的资料分5期)。Ⅰ期：肾增大，肾小球血流量增加，无组织学改变。Ⅱ期：肾小球基底膜增厚，尿白蛋白排泄率(AER)正常或间歇增高(如运动后)。Ⅲ期：微白蛋白尿期，AER在15～200 μ g/min，或24 h尿白蛋白定量在30～300 mg；此期诊断标准为6个月内至少连续检查尿白蛋白3次，如2次均达到或其平均值达到诊断标准方可诊断。Ⅳ期：临床DN期，24 h尿蛋白超过0.5 g，或尿白蛋白超过200 μ g/min或300 mg/24 h。此期最终会发展至肾功能衰竭，有的资料将此时称为Ⅴ期。
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2 DN的病因及发病机制
近年来对于DN的病因及发病机制进行了大量研究，取得了较大的成就。认为遗传易感性及高血糖(环境因素)是DN发生的启动因素(即病因)，它们之间的相互作用导致DN的发生与发展。当然环境因素还有高血脂、高血压等其它因素，只不过高血糖要比它们重要得多。
2.1 遗传易感性
近来研究发现DN有家庭聚集现象，在1-DM，有关文献报道[1]则更多。无论是在1-DM或2-DM患者，如果先证病例并发DN，他的兄弟姐妹患DM后DN的发生率要明显增高[2，3]。即使血糖控制很差，1-DM患者仅有35%最终发展为终末期DN[4]。虽然已经证明严格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明显改善或预防DN，但亦不能完全防止DN的发生与发展[5]。因此，目前已经有线索提示DN具有遗传易感性。
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2.1.1 易感模式 目前推测DN的易感模式有3种[1]：(1)主要基因效应(major gene effect)，指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。(2)平均基因效应(moderate gene effects)，指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率；如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均；如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其它几个等位基因则产生微小基因效应。(3)多基因效应(polygeniceffects)或微小基因效应(minor gene effects)，指由于许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。
2.1.2 易感基因 已经有许多作者在寻找DN的易感基因，而且亦发现了几个可能的候选基因，但尚未得出一致的结论。
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寻找DN易感基因在1-DM研究得较多，多数研究[6]均证明血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱtype-1 receptor，AT1R)的基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应。至于血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)基因及血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多态性(或突变)与DN的关系尚未得出一致的结论。在研究主要基因效应及微小基因效应方面，传播不平衡实验(transmission disequilibrium test,TDT)较病例对照研究具有很高的特异性。有人[7]利用TDT方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与DN的关系，发现它们与DN有关，认为可能发挥微小基因效应。在2-DM，对一个大型的Pima印地安人家族研究发现[8]，AT1R基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应；但是在其它人群研究没有发现一致的结果。另外，对AGT、ACE、激肽及心房利钠肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与DN的研究亦未得出一致的结论。由于2-DM并发DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。
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2.2 高血糖
DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性[5]。高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子)，目前的研究发现这些物质与DN的发生发展有密切关系。当然DN的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。
2.2.1 肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS) 研究发现[9]DM大鼠肾组织中(angiotensin Ⅱ，ATⅡ)水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加。而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防DN的发生与发展。
2.2.2 肾脏局部生长因子 研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究较多，有研究[10]显示，DM大鼠肾组织中TGF-β1表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降。因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。
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2.2.3 内皮素(endothelin，ET) ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ET1作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究[11]发现，DM大鼠肾组织中ET2及其受体表达均明显增加，而且应用ET1受体拮抗剂可防治DN。另外，体外研究显示TGF-β1可使肾小管细胞ET1表达增加。
2.2.4 一氧化氮(nitric oxide，NO) NO具有强烈扩张血管作用，它是在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成的。NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS(inducible NOS，iNOS)。DM大鼠早期肾组织中iNOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，iNOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降[12]。有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展。上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。
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3 DN的防治
在DN的Ⅲ期以前经过有效治疗可逆转或延缓其发展。(1)最重要的是控制血糖，需要将血糖严格控制至接近正常范围。(2)其次是应用ACE抑制剂，研究显示各种ACE抑制剂均可逆转或延缓DN，没有哪一种具有明显优越性，但研究得较多的为卡托普利、依那普利及苯那普利。(3)最后针对其它一些发病机制进行治疗，如应用小剂量阿司匹林、严格控制高血压至正常范围等。(4)此外应低蛋白饮食，因为蛋白可加重肾小球病变。
发展至临床DN后，已经不可逆转，基本任务是防治肾功能恶化。(1)仍需要严格控制血糖。(2)目前没有证据显示ACE抑制剂可延缓临床DN，反而有可能使肾功能恶化，因为这类药物可降低肾血流量，应予注意。(3)如合并高血压，血压不宜降太低，可控制在临界范围。水肿时利尿不宜强烈以免减少血容量而降低肾血流量。(4)如发展至终末期肾病，可进行肾移植或肾胰腺联合移植，但即使移植成功，再发生DN的机会仍然很高。
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4 参考文献
1，Krolewski AS. Genetics of diabetic nephropathy:evidence for major and minor gene effects. Kidney Int,1999,55:1582～1596.
2，Rogus JJ,Krolewski AS. Using discordant sib-pairs to map loci for qualitative traits with high sibling recurrence risk. Am J Hum Genet,1996,59:1376～1381.
3，Faronato PP,Maioli M,Tonolo G,et al. Clustering of albumin excretion rate abnormalities in Caucasian patients with NIDDM:the Italy NIDDM nephropathy study group. Diabetologia,1997,40:816～823.
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4，Krolewski M,Eggers P,Warram JH,et al. Magnitude of end-stage renal disease in IDDM:a 35 year follow-up study. Kidney Int,1996,50:2041～2046.
5，丁鹤林，傅祖植. 接近正常的血糖对糖尿病微血管并发症的影响. 国外医学内科学分册，1995，22(9)：373～375.
6，Maoczulski DK,Rogus JJ,Antonellis A,et al. Major susceptibility locus for nephropathy in type-1 diabetes mellitus on chromosome 3q:results of novel discordant sib-pair analysis. Diabetes,1998,47:1164～1169.
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7，Rogus JJ,Moczulski DK,Freire MB,et al. Diabetic nephropathy is associated with AGT polymorphism T235:results of a family-based study. Hypertension,1998,31:627～631.
8，Imperatore G,Hanson RL,Pettitt DJ,et al. Sib-pair linkage analysis for susceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type-2 diabetes millitus. Diabetes,1998,47:821～830.
9，Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease. Kidney Int,1999,52(suppl. 63):S107～S110.
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10，Border WA,Noble NA. Evidence that TGF-β should be a therapeutic target in diabetic nephropathy. Kidney Int,1999,54:1390～1391.
11，Fukui M,Nakamura T，Ebihara I,et al. Gene expression for endothelins and their receptors in glomeruli of diabetic rats. J Lab Clin Med,1993,12(8):149～155.
12，郑，旭，罗，杰，杨文英，等. 一氧化氮在糖尿病肾病中的作用. 中华肾脏病杂志，1999，15(2)：91～95., 百拇医药
单位：广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科 510120
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实用医学杂志000405 糖尿病肾病(diabetic nephrophthy，DN)是糖尿病(简称DM)危害性最大的慢性并发症之一。在1型糖尿病(1-DM)患者，DN是首要的致死、致残原因；在2型糖尿病(2-DM)患者，DN仅次于大血管并发症。
1 DN的病理改变及临床分期
DN的病理改变最初为肾脏肥大、肾小球血流量增加，接着肾小球系膜细胞增殖、系膜细胞外基质增加、肾小球基底膜增厚，最后发展成为肾小球硬化。临床上一般分为4期(有的资料分5期)。Ⅰ期：肾增大，肾小球血流量增加，无组织学改变。Ⅱ期：肾小球基底膜增厚，尿白蛋白排泄率(AER)正常或间歇增高(如运动后)。Ⅲ期：微白蛋白尿期，AER在15～200 μ g/min，或24 h尿白蛋白定量在30～300 mg；此期诊断标准为6个月内至少连续检查尿白蛋白3次，如2次均达到或其平均值达到诊断标准方可诊断。Ⅳ期：临床DN期，24 h尿蛋白超过0.5 g，或尿白蛋白超过200 μ g/min或300 mg/24 h。此期最终会发展至肾功能衰竭，有的资料将此时称为Ⅴ期。
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2 DN的病因及发病机制
近年来对于DN的病因及发病机制进行了大量研究，取得了较大的成就。认为遗传易感性及高血糖(环境因素)是DN发生的启动因素(即病因)，它们之间的相互作用导致DN的发生与发展。当然环境因素还有高血脂、高血压等其它因素，只不过高血糖要比它们重要得多。
2.1 遗传易感性
近来研究发现DN有家庭聚集现象，在1-DM，有关文献报道[1]则更多。无论是在1-DM或2-DM患者，如果先证病例并发DN，他的兄弟姐妹患DM后DN的发生率要明显增高[2，3]。即使血糖控制很差，1-DM患者仅有35%最终发展为终末期DN[4]。虽然已经证明严格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明显改善或预防DN，但亦不能完全防止DN的发生与发展[5]。因此，目前已经有线索提示DN具有遗传易感性。
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2.1.1 易感模式 目前推测DN的易感模式有3种[1]：(1)主要基因效应(major gene effect)，指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。(2)平均基因效应(moderate gene effects)，指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率；如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均；如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其它几个等位基因则产生微小基因效应。(3)多基因效应(polygeniceffects)或微小基因效应(minor gene effects)，指由于许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。
2.1.2 易感基因 已经有许多作者在寻找DN的易感基因，而且亦发现了几个可能的候选基因，但尚未得出一致的结论。
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寻找DN易感基因在1-DM研究得较多，多数研究[6]均证明血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱtype-1 receptor，AT1R)的基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应。至于血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)基因及血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多态性(或突变)与DN的关系尚未得出一致的结论。在研究主要基因效应及微小基因效应方面，传播不平衡实验(transmission disequilibrium test,TDT)较病例对照研究具有很高的特异性。有人[7]利用TDT方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与DN的关系，发现它们与DN有关，认为可能发挥微小基因效应。在2-DM，对一个大型的Pima印地安人家族研究发现[8]，AT1R基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应；但是在其它人群研究没有发现一致的结果。另外，对AGT、ACE、激肽及心房利钠肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与DN的研究亦未得出一致的结论。由于2-DM并发DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。
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2.2 高血糖
DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性[5]。高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子)，目前的研究发现这些物质与DN的发生发展有密切关系。当然DN的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。
2.2.1 肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS) 研究发现[9]DM大鼠肾组织中(angiotensin Ⅱ，ATⅡ)水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加。而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防DN的发生与发展。
2.2.2 肾脏局部生长因子 研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究较多，有研究[10]显示，DM大鼠肾组织中TGF-β1表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降。因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。
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2.2.3 内皮素(endothelin，ET) ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ET1作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究[11]发现，DM大鼠肾组织中ET2及其受体表达均明显增加，而且应用ET1受体拮抗剂可防治DN。另外，体外研究显示TGF-β1可使肾小管细胞ET1表达增加。
2.2.4 一氧化氮(nitric oxide，NO) NO具有强烈扩张血管作用，它是在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成的。NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS(inducible NOS，iNOS)。DM大鼠早期肾组织中iNOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，iNOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降[12]。有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展。上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。
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3 DN的防治
在DN的Ⅲ期以前经过有效治疗可逆转或延缓其发展。(1)最重要的是控制血糖，需要将血糖严格控制至接近正常范围。(2)其次是应用ACE抑制剂，研究显示各种ACE抑制剂均可逆转或延缓DN，没有哪一种具有明显优越性，但研究得较多的为卡托普利、依那普利及苯那普利。(3)最后针对其它一些发病机制进行治疗，如应用小剂量阿司匹林、严格控制高血压至正常范围等。(4)此外应低蛋白饮食，因为蛋白可加重肾小球病变。
发展至临床DN后，已经不可逆转，基本任务是防治肾功能恶化。(1)仍需要严格控制血糖。(2)目前没有证据显示ACE抑制剂可延缓临床DN，反而有可能使肾功能恶化，因为这类药物可降低肾血流量，应予注意。(3)如合并高血压，血压不宜降太低，可控制在临界范围。水肿时利尿不宜强烈以免减少血容量而降低肾血流量。(4)如发展至终末期肾病，可进行肾移植或肾胰腺联合移植，但即使移植成功，再发生DN的机会仍然很高。
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4 参考文献
1，Krolewski AS. Genetics of diabetic nephropathy:evidence for major and minor gene effects. Kidney Int,1999,55:1582～1596.
2，Rogus JJ,Krolewski AS. Using discordant sib-pairs to map loci for qualitative traits with high sibling recurrence risk. Am J Hum Genet,1996,59:1376～1381.
3，Faronato PP,Maioli M,Tonolo G,et al. Clustering of albumin excretion rate abnormalities in Caucasian patients with NIDDM:the Italy NIDDM nephropathy study group. Diabetologia,1997,40:816～823.
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4，Krolewski M,Eggers P,Warram JH,et al. Magnitude of end-stage renal disease in IDDM:a 35 year follow-up study. Kidney Int,1996,50:2041～2046.
5，丁鹤林，傅祖植. 接近正常的血糖对糖尿病微血管并发症的影响. 国外医学内科学分册，1995，22(9)：373～375.
6，Maoczulski DK,Rogus JJ,Antonellis A,et al. Major susceptibility locus for nephropathy in type-1 diabetes mellitus on chromosome 3q:results of novel discordant sib-pair analysis. Diabetes,1998,47:1164～1169.
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8，Imperatore G,Hanson RL,Pettitt DJ,et al. Sib-pair linkage analysis for susceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type-2 diabetes millitus. Diabetes,1998,47:821～830.
9，Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease. Kidney Int,1999,52(suppl. 63):S107～S110.
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11，Fukui M,Nakamura T，Ebihara I,et al. Gene expression for endothelins and their receptors in glomeruli of diabetic rats. J Lab Clin Med,1993,12(8):149～155.
12，郑，旭，罗，杰，杨文英，等. 一氧化氮在糖尿病肾病中的作用. 中华肾脏病杂志，1999，15(2)：91～95., 百拇医药