胰岛素抵抗的机制、检测及治疗
作者：李芳萍
单位：广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科 510120
关键词：
实用医学杂志000404 胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象，即对胰岛素不敏感。胰岛素对机体的作用是多方面的，IR主要是指机体对胰岛素调节糖代谢作用的敏感性下降。在IR状态下，机体分泌大量的胰岛素以代偿糖代谢的紊乱，而这种继发的高胰岛素血症对机体造成多种不良影响，如：糖耐量减低，2型糖尿病，肥胖，脂代谢异常，高血压及冠心病等。这些病理异常常群聚于同一患者，1988年Reaven[1]首次概括为胰岛素抵抗综合征，又称X综合征。
1 胰岛素抵抗的机制
IR原因众多，大致可归为：(1)基因突变(包括胰岛素基因和胰岛素受体基因)；(2)环境因素(包括肥胖、多食及少运动等)。
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产生IR的机制十分复杂，从胰岛素合成，细胞表面胰岛素受体表达到胰岛素最终生理效应实现的一系列过程中某一环节异常均可导致IR。按病变在受体的不同水平，其发生机制分为以下几种。
1.1 受体前水平抵抗 胰岛素基因位于11号染色体上，有3个外显子。目前至少发现5种胰岛素基因点突变，引致胰岛素的一级结构改变、生物活性降低或降解加速，机体表现为高免疫活性胰岛素血症、糖耐量异常或糖尿病。循环血中存在抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗物(如：糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺及生长激素等)均可导致IR。
1.2 受体水平抵抗 胰岛素受体基因位于19号染色体上，有22个外显子。已发现30种以上胰岛素受体基因突变，导致受体的数量减少、活性下降或降解加速，引起明显的IR；胰岛素受体自身抗体的存在是少见的，但可引起典型的IR，临床可通过高滴度的胰岛素受体抗体而诊断；肥胖，尤其是中心型肥胖者，常伴有IR，主要与胰岛素受体的数目相对减少有关。
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1.3 受体后水平抵抗 胰岛素对葡萄糖的生理作用依赖数量和功能正常的葡萄糖转运蛋白(GLUT)及许多关键酶如葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶及丙酮酸激酶等，如出现异常将导致胰岛素的生物效应降低。有学者[2]已发现肥胖症和2型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT基因表达降低，含量减少。
2 胰岛素抵抗的检测方法
要研究IR，首先必须证明IR的存在，并对它作出符合实际的、可比较的定量估计。为此，人们不断探讨检测IR的方法并提出胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index，ISI)这一概念。目前，已有多种检测IR的方法[3]，按设计原理分为四类：(1)阻断内源性葡萄糖(glucose，G)与Ins反馈法：正常血糖胰岛素钳技术(euglycemic insulin clamp technique,Clamp)；胰岛素抑制试验(insulin suppression test,IST)。(2)激发G-Ins的反馈法：最小模型技术(minimal model technique,MMT)；口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)；胰岛素耐量试验(insulin tolerance test,ITT)；胰高血糖素试验(glucagon test,GT)；持续输注葡萄糖模型分析法(continuous infusion of glucose with model assessment,CIGMA)。(3)基础状态法：空腹血糖(FPG)与空腹胰岛素(Fins)比值作为ISI；ISI=1(FPG×Fins)；自我平衡模型分析法(homeostasis model assessment，HOMA)。(4)影像学方法：正电子发射照相术(PET)；核磁共振(NMR)分光镜检测。
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3 胰岛素抵抗临床应用和研究的注意事项
3.1 研究对象的选择 IR的自然病程大致分为两阶段：早期的IR伴有代偿性的高胰岛素血症，这种高胰岛素血症引起一系列代谢紊乱；晚期的IR常伴有严重的胰岛β细胞功能衰竭、胰岛素缺乏的种种后果及重要脏器病变的表现。因此选择早期的病例，尤其是人群调查中发现的新病例往往会取得较合理的结果；晚期的病例，因受许多药物治疗及重要脏器障碍的干扰，其结果往往出现偏差。
3.2 方法的选择 检测IR的方法众多，各有其优缺点及适用范围。为避免人力和财力的浪费，恰当地选择检测IR的方法非常重要。要根据研究的目的、对象及实验条件的不同，选择恰当地评估IR的方法。如：小样本的科研工作，若有条件应首选Clamp，其次选用改良的MMT，因这两种方法为目前公认的检测IR可靠、准确的方法。Clamp和MMT以外的较为简单的方法可以使用是毫无疑问的，因为这些简单的方法已用Clamp证实其结果的可靠性，但应用时必须注意这些简单的方法的局限性。李光伟[4]提出的基础状态法与HOMA法是等效的方法，两者都是非常简单，粗略地评估IR的方法，较适用于人群IR的流行病学调查工作，如涉及糖尿病患者最好选无并发症的轻型2型糖尿病患者，不宜选胰岛β细胞功能衰竭的病例；试验中需用胰岛素的方法，如：Clamp，Ins，改良的MMT，IST，ITT和GT等，既要避免Ins诱导的低血糖的危险及低血糖导致对抗调节反应带来的评估IR的偏差，又要注意合理地、恰如其分地纠正内源性Ins的不足；在计算ISI的公式中涉及体液占体重比例时，如：Cederholm设计的OGTT法，要注意人群的可比性，因男性与女性，老年人与年轻人，肥胖与消瘦的人体液占体重比例有较大的差别，这种差别无疑会影响计算ISI的公式的结果；用FPG/FIns、AUCg/AUCi作为ISI都不宜用于血糖异常的人群，且因设计公式的原理不够确切，造成结果往往不正确；影像学方法因仪器设备较贵，且需专门的软件，有条件的可采用这类新方法。
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3.3 数据的处理 IR中的许多变量受多种因素的影响，有些变量在单因素分析中差异显著，而在多因素分析调整混杂因素影响后则显著性消失。因此只有病历较多的研究，又进行多因素分析才能增加结果的可信性及科学性。
3.4 胰岛素敏感性的判断 每种方法的胰岛素敏感性还很难定出一个统一的正常值，因胰岛素测定还未标准化，各实验室的正常值不同。目前，只能是在同一个实验室质量控制完善的资料做组间胰岛素相对敏感性的比较，判定胰岛素敏感的程度。
4 胰岛素抵抗的治疗
4.1 饮食治疗 是胰岛素抵抗综合征的基础而重要的治疗手段。饮食疗法的要点在于：(1)控制总热量摄入，肥胖者控制饮食、减轻体重后，可使Ins敏感性提高；(2)膳食结构合理化，保持糖类、脂肪及蛋白质合理比例；(3)提高膳食可溶性纤维及多种维生素含量，减少单糖及食盐摄入。最近有作者报道适量的饮酒对改善Ins敏感性有一定的作用。饮食治疗应个体化。
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4.2 运动治疗 适度的体力活动可增加能量消耗，防止体重增加，促进GLUT的作用和葡萄糖的利用，增强Ins的效应。运动具有降糖、降压、减肥等多种益处。运动量及运动种类因人而异。对一般糖尿病患者，ADA建议以中等量运动，每周4次以上，每次30 min以上为宜，但有严重并发症者不宜过多体力活动。
4.3 药物治疗
4.3.1 噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)[5] 这类药物的机制主要是加强Ins所致的GLUT向细胞膜转位，促进Ins介导的葡萄糖摄取，增加Ins的敏感性，故又称Ins增敏剂。目前已开发的这类药物有曲格列酮(troglitazone)、噻格列酮(ciglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)等多种。在日本，曲格列酮常用的方法是：200 mg早晚餐后各1次；欧美多采用200～600 mg顿服。人对曲格列酮的耐受良好，仅少数病人出现副作用，且副作用可能有一定的种族差异，如：日本以恶心、呕吐、腹胀等胃肠道反应为主，欧美人则以乏力、头晕、头痛为主。曲格列酮有引起肝损害的毒副作用，可致转氨酶升高，发生率0.5%～1.9%，ADA现建议慎用此药，对象应选肝功能正常的IR的患者，且应监测肝功能。
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4.3.2 双胍类药物 该类药物自50年代以来长期用来治疗糖尿病，二甲双胍治疗2型糖尿病患者，可有效地降低血糖但不升高血浆Ins水平，不引起体重增加。改善机体的Ins的敏感性可能是二甲双胍降低血糖的主要机制。据研究，通过抑制肝糖异生，降低肝糖输出以及促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体的Ins的敏感性。体外试验还证明，能促进Ins与其受体的结合、磷酸化及酪氨酸激酶的活化，提高糖原合成酶活性以及促进GLUT4及GLUT1的转位。
4.3.3 降糖药 长期高血糖可通过降低外周组织Glut数目及抑制酪氨酸激酶活性而致IR，并进一步恶化糖代谢。降糖药物，如Ins、磺脲类及α-糖苷酶抑制剂可通过降低血糖，改善脂代谢或有些能改善高Ins血症等多种途径改善IR的状况。
4.3.4 降脂药 游离脂肪酸(FFA)可竞争性抑制Ins刺激的组织对葡萄糖的摄取及损害Ins与其受体的亲合。降脂药可降低血的FFA水平，改善Ins的敏感性。
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4.3.5 研究中的药物 (1)降压药：如ACEI类通过舒血管作用，使到达肌肉等组织的葡萄糖和Ins增加，另外，血浆缓激肽水平升高可降低肝糖的输出，从而增加外周组织对Ins的敏感性。(2)Ins样生长因子-1(IGF-1)：IGF-1有类似Ins的作用，可降低血糖，但其强度较Ins弱。其降血糖机制可能是通过与Ins不同的特异受体，但相似的受体后途径而发挥作用。(3)微量元素：如钒盐、铬化物，可抑制脂肪的分解，促进脂蛋白合成，加强肌肉组织葡萄糖摄取和糖原合成等，类似Ins的作用。其机制可能为：增加Ins刺激的受体酪氨酸激酶的活性；促进Glut1和Glut4向细胞膜转位等。动物实验研究的结果令人鼓舞，但临床应用价值和毒副作用尚待评价。
5 参考文献
1，Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes,1988,37(12):1595～1607.
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2，Bonnadona RC,Prato SD,Bonora E,et al. Roles of glucose transport and glucose phosphorylation in muscle insulin resistance of NIDDM. Diabetes,1996,45(7):915～925.
3，李芳萍，程 桦，傅祖植. 胰岛素抵抗体内检测方法. 国外医学内科学分册，1998，24(3)：108～111.
4，李光伟. 当前胰岛素敏感性评估及胰岛素抵抗研究中的某些误区. 中华内科杂志，1998，37(2)：81～83.
5，Editoral. Learning to use troglitazone.Diabetes Care,1998,21(9):1389～1390., http://www.100md.com
单位：广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科 510120
关键词：
实用医学杂志000404 胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象，即对胰岛素不敏感。胰岛素对机体的作用是多方面的，IR主要是指机体对胰岛素调节糖代谢作用的敏感性下降。在IR状态下，机体分泌大量的胰岛素以代偿糖代谢的紊乱，而这种继发的高胰岛素血症对机体造成多种不良影响，如：糖耐量减低，2型糖尿病，肥胖，脂代谢异常，高血压及冠心病等。这些病理异常常群聚于同一患者，1988年Reaven[1]首次概括为胰岛素抵抗综合征，又称X综合征。
1 胰岛素抵抗的机制
IR原因众多，大致可归为：(1)基因突变(包括胰岛素基因和胰岛素受体基因)；(2)环境因素(包括肥胖、多食及少运动等)。
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产生IR的机制十分复杂，从胰岛素合成，细胞表面胰岛素受体表达到胰岛素最终生理效应实现的一系列过程中某一环节异常均可导致IR。按病变在受体的不同水平，其发生机制分为以下几种。
1.1 受体前水平抵抗 胰岛素基因位于11号染色体上，有3个外显子。目前至少发现5种胰岛素基因点突变，引致胰岛素的一级结构改变、生物活性降低或降解加速，机体表现为高免疫活性胰岛素血症、糖耐量异常或糖尿病。循环血中存在抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗物(如：糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺及生长激素等)均可导致IR。
1.2 受体水平抵抗 胰岛素受体基因位于19号染色体上，有22个外显子。已发现30种以上胰岛素受体基因突变，导致受体的数量减少、活性下降或降解加速，引起明显的IR；胰岛素受体自身抗体的存在是少见的，但可引起典型的IR，临床可通过高滴度的胰岛素受体抗体而诊断；肥胖，尤其是中心型肥胖者，常伴有IR，主要与胰岛素受体的数目相对减少有关。
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1.3 受体后水平抵抗 胰岛素对葡萄糖的生理作用依赖数量和功能正常的葡萄糖转运蛋白(GLUT)及许多关键酶如葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶及丙酮酸激酶等，如出现异常将导致胰岛素的生物效应降低。有学者[2]已发现肥胖症和2型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT基因表达降低，含量减少。
2 胰岛素抵抗的检测方法
要研究IR，首先必须证明IR的存在，并对它作出符合实际的、可比较的定量估计。为此，人们不断探讨检测IR的方法并提出胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index，ISI)这一概念。目前，已有多种检测IR的方法[3]，按设计原理分为四类：(1)阻断内源性葡萄糖(glucose，G)与Ins反馈法：正常血糖胰岛素钳技术(euglycemic insulin clamp technique,Clamp)；胰岛素抑制试验(insulin suppression test,IST)。(2)激发G-Ins的反馈法：最小模型技术(minimal model technique,MMT)；口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)；胰岛素耐量试验(insulin tolerance test,ITT)；胰高血糖素试验(glucagon test,GT)；持续输注葡萄糖模型分析法(continuous infusion of glucose with model assessment,CIGMA)。(3)基础状态法：空腹血糖(FPG)与空腹胰岛素(Fins)比值作为ISI；ISI=1(FPG×Fins)；自我平衡模型分析法(homeostasis model assessment，HOMA)。(4)影像学方法：正电子发射照相术(PET)；核磁共振(NMR)分光镜检测。
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3 胰岛素抵抗临床应用和研究的注意事项
3.1 研究对象的选择 IR的自然病程大致分为两阶段：早期的IR伴有代偿性的高胰岛素血症，这种高胰岛素血症引起一系列代谢紊乱；晚期的IR常伴有严重的胰岛β细胞功能衰竭、胰岛素缺乏的种种后果及重要脏器病变的表现。因此选择早期的病例，尤其是人群调查中发现的新病例往往会取得较合理的结果；晚期的病例，因受许多药物治疗及重要脏器障碍的干扰，其结果往往出现偏差。
3.2 方法的选择 检测IR的方法众多，各有其优缺点及适用范围。为避免人力和财力的浪费，恰当地选择检测IR的方法非常重要。要根据研究的目的、对象及实验条件的不同，选择恰当地评估IR的方法。如：小样本的科研工作，若有条件应首选Clamp，其次选用改良的MMT，因这两种方法为目前公认的检测IR可靠、准确的方法。Clamp和MMT以外的较为简单的方法可以使用是毫无疑问的，因为这些简单的方法已用Clamp证实其结果的可靠性，但应用时必须注意这些简单的方法的局限性。李光伟[4]提出的基础状态法与HOMA法是等效的方法，两者都是非常简单，粗略地评估IR的方法，较适用于人群IR的流行病学调查工作，如涉及糖尿病患者最好选无并发症的轻型2型糖尿病患者，不宜选胰岛β细胞功能衰竭的病例；试验中需用胰岛素的方法，如：Clamp，Ins，改良的MMT，IST，ITT和GT等，既要避免Ins诱导的低血糖的危险及低血糖导致对抗调节反应带来的评估IR的偏差，又要注意合理地、恰如其分地纠正内源性Ins的不足；在计算ISI的公式中涉及体液占体重比例时，如：Cederholm设计的OGTT法，要注意人群的可比性，因男性与女性，老年人与年轻人，肥胖与消瘦的人体液占体重比例有较大的差别，这种差别无疑会影响计算ISI的公式的结果；用FPG/FIns、AUCg/AUCi作为ISI都不宜用于血糖异常的人群，且因设计公式的原理不够确切，造成结果往往不正确；影像学方法因仪器设备较贵，且需专门的软件，有条件的可采用这类新方法。
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3.3 数据的处理 IR中的许多变量受多种因素的影响，有些变量在单因素分析中差异显著，而在多因素分析调整混杂因素影响后则显著性消失。因此只有病历较多的研究，又进行多因素分析才能增加结果的可信性及科学性。
3.4 胰岛素敏感性的判断 每种方法的胰岛素敏感性还很难定出一个统一的正常值，因胰岛素测定还未标准化，各实验室的正常值不同。目前，只能是在同一个实验室质量控制完善的资料做组间胰岛素相对敏感性的比较，判定胰岛素敏感的程度。
4 胰岛素抵抗的治疗
4.1 饮食治疗 是胰岛素抵抗综合征的基础而重要的治疗手段。饮食疗法的要点在于：(1)控制总热量摄入，肥胖者控制饮食、减轻体重后，可使Ins敏感性提高；(2)膳食结构合理化，保持糖类、脂肪及蛋白质合理比例；(3)提高膳食可溶性纤维及多种维生素含量，减少单糖及食盐摄入。最近有作者报道适量的饮酒对改善Ins敏感性有一定的作用。饮食治疗应个体化。
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4.2 运动治疗 适度的体力活动可增加能量消耗，防止体重增加，促进GLUT的作用和葡萄糖的利用，增强Ins的效应。运动具有降糖、降压、减肥等多种益处。运动量及运动种类因人而异。对一般糖尿病患者，ADA建议以中等量运动，每周4次以上，每次30 min以上为宜，但有严重并发症者不宜过多体力活动。
4.3 药物治疗
4.3.1 噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)[5] 这类药物的机制主要是加强Ins所致的GLUT向细胞膜转位，促进Ins介导的葡萄糖摄取，增加Ins的敏感性，故又称Ins增敏剂。目前已开发的这类药物有曲格列酮(troglitazone)、噻格列酮(ciglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)等多种。在日本，曲格列酮常用的方法是：200 mg早晚餐后各1次；欧美多采用200～600 mg顿服。人对曲格列酮的耐受良好，仅少数病人出现副作用，且副作用可能有一定的种族差异，如：日本以恶心、呕吐、腹胀等胃肠道反应为主，欧美人则以乏力、头晕、头痛为主。曲格列酮有引起肝损害的毒副作用，可致转氨酶升高，发生率0.5%～1.9%，ADA现建议慎用此药，对象应选肝功能正常的IR的患者，且应监测肝功能。
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4.3.2 双胍类药物 该类药物自50年代以来长期用来治疗糖尿病，二甲双胍治疗2型糖尿病患者，可有效地降低血糖但不升高血浆Ins水平，不引起体重增加。改善机体的Ins的敏感性可能是二甲双胍降低血糖的主要机制。据研究，通过抑制肝糖异生，降低肝糖输出以及促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体的Ins的敏感性。体外试验还证明，能促进Ins与其受体的结合、磷酸化及酪氨酸激酶的活化，提高糖原合成酶活性以及促进GLUT4及GLUT1的转位。
4.3.3 降糖药 长期高血糖可通过降低外周组织Glut数目及抑制酪氨酸激酶活性而致IR，并进一步恶化糖代谢。降糖药物，如Ins、磺脲类及α-糖苷酶抑制剂可通过降低血糖，改善脂代谢或有些能改善高Ins血症等多种途径改善IR的状况。
4.3.4 降脂药 游离脂肪酸(FFA)可竞争性抑制Ins刺激的组织对葡萄糖的摄取及损害Ins与其受体的亲合。降脂药可降低血的FFA水平，改善Ins的敏感性。
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4.3.5 研究中的药物 (1)降压药：如ACEI类通过舒血管作用，使到达肌肉等组织的葡萄糖和Ins增加，另外，血浆缓激肽水平升高可降低肝糖的输出，从而增加外周组织对Ins的敏感性。(2)Ins样生长因子-1(IGF-1)：IGF-1有类似Ins的作用，可降低血糖，但其强度较Ins弱。其降血糖机制可能是通过与Ins不同的特异受体，但相似的受体后途径而发挥作用。(3)微量元素：如钒盐、铬化物，可抑制脂肪的分解，促进脂蛋白合成，加强肌肉组织葡萄糖摄取和糖原合成等，类似Ins的作用。其机制可能为：增加Ins刺激的受体酪氨酸激酶的活性；促进Glut1和Glut4向细胞膜转位等。动物实验研究的结果令人鼓舞，但临床应用价值和毒副作用尚待评价。
5 参考文献
1，Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes,1988,37(12):1595～1607.
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2，Bonnadona RC,Prato SD,Bonora E,et al. Roles of glucose transport and glucose phosphorylation in muscle insulin resistance of NIDDM. Diabetes,1996,45(7):915～925.
3，李芳萍，程 桦，傅祖植. 胰岛素抵抗体内检测方法. 国外医学内科学分册，1998，24(3)：108～111.
4，李光伟. 当前胰岛素敏感性评估及胰岛素抵抗研究中的某些误区. 中华内科杂志，1998，37(2)：81～83.
5，Editoral. Learning to use troglitazone.Diabetes Care,1998,21(9):1389～1390., http://www.100md.com