米非司酮对人胎脑组织超微结构的影响
作者：王自能 朱颖 卢凤昕
单位：广州市，暨南大学医学院第一附属医院妇产科教研室 510632
关键词：米非司酮；胎儿脑
实用医学杂志000409 摘 要 目的：探讨米非司酮对胎脑组织超微结构的影响。方法：将具有终止妊娠指征的健康中孕妇女随机分为米非司酮组与对照组，每组各5例，孕周为18～21周。米非司酮组在水囊引产前6 h服用150 mg米非司酮，对照组只行水囊引产。结果：与对照组相比，米非司酮组的胎脑组织可见：(1)神经细胞染色质分布不均，常呈块状，浓缩或边聚现象常见；(2)神经细胞核周质内细胞器肿胀或缺如，核糖体稀疏，微丝及微管少见；(3)暗细胞增多；(4)神经纤维肿胀，所含微丝及微管排列紊乱；(5)血管外围的星形胶质细胞脚板明显肿胀。结论：米非司酮可造成胎脑组织缺氧性损伤。由于足月新生儿的神经细胞已基本成熟不可再生，认为在米非司酮对胎儿的安全性未充分论证前，不宜用于足月妊娠的引产。
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米非司酮配伍米索前列醇用于早、中孕药物流产在我国已相当盛行。由于米非司酮尚有促宫颈成熟的功能，近几年来，已有不少医院将它用于足月妊娠引产[1]。国内外许多报道均指出，米非司酮造成蜕膜及胎盘组织变性或坏死[2]，及米非司酮可经胎盘进入胎儿血液循环[3]。因此，米非司酮用于足月妊娠引产对胎儿的安全性是临床急待明确的问题。有关米非司酮对人胎儿器官影响的形态学研究，国外未见报道，国内白美癑等[4]曾对中孕米非司酮引产的人胎儿器官做过初步病理观察。最近，我们就米非司酮对人胎儿器官超微结构的影响进行系列研究。现将胎脑部分报道如下。
1 材料与方法
1.1 材料 标本选自在我科中孕计划引产的病例10例(孕18～21周)。孕妇身体健康，无合并高血压、糖尿病、肾炎、心脏病等可能影响胎盘功能的疾病。平时月经规律为(28±2)d，末次月经准确可靠，孕前及孕期均未服用激素类药物。引产前宫高、腹围与停经周数相符，引产后胎儿顶臀长度与孕周一致。
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1.2 方法 将病例随机分成米非司酮组及对照组各5例。米非司酮组孕妇空腹服用米非司酮(浙江仙居制药厂生产)150 mg，6 h后行水囊引产术；对照组只行水囊引产术。胎儿娩出后，立即在前囟下脑皮质取组织3～5块，浸入2.5%戊二醛固定。2 h后，将标本切成1 mm×1 mm×1 mm小块，继续浸入更换后的戊二醛固定2～4 h。经0.1 mol/L磷酸缓冲液冲洗3次后，将标本置入1%锇酸继续固定2 h。标本的脱水、浸透及包埋按常规电镜标本制作方法处理。利用Reichert Jung Ultracut E型切片机制做半薄切片并用甲苯胺蓝溶液染色。半薄切片在光镜下定位后，再做超薄切片。超薄切片经醋酸铀及硝酸铅双重染色后，在JOEL 100 CXII型透射电镜下观察及摄影。
2 结果
2.1 对照组胎脑组织的超微结构 神经细胞核大，呈圆形，表面光滑，染色质分布均匀，核仁偶见。核周质狭窄，线粒体通常呈圆球状，高尔基体及粗面内质网欠发达，核糖体丰富，微丝及微管交织成网并伸入树突和轴突内。细胞表面与其它神经细胞的树突或轴突终端偶有突触样结构形成。有时可见神经细胞聚集，相邻细胞的胞质局部相连。少突胶质细胞核大，表面光滑，核染色质常聚集成块。胞质内核糖体丰富，可见粗面内质网、线粒体等细胞器。星形胶质细胞核大，常呈梭形，染色质分布均匀，胞质狭窄，有大量核糖体，其它细胞器稀少，胞质及胞突富含微丝及微管。暗细胞少见，核外形不规则，染色质浓缩，胞质内细胞器肿胀。各细胞间可见由神经纤维组成的神经纤维网。毛细血管的内皮细胞扁平，相邻内皮细胞局部重叠，细胞间可见紧密连接，血管的基膜完整，血管外围可见星形胶质细胞突起终端形成的脚板。周细胞偶见。
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2.2 米非司酮组胎脑组织的超微结构 神经细胞的核通常呈圆形，有些神经细胞核染色质分布不均常呈块状，核周质内细胞器肿胀，核糖体稀疏。其余的神经细胞则出现染色质浓缩或边聚，核周质变宽、变淡，胞质内除一些核糖体、微丝及微管外，其它细胞器少见。相邻神经细胞间还可见胞质相连。与对照组相比，神经胶质细胞的结构未有明显变化。暗细胞常见。神经纤维肿胀，所含微丝及微管排列紊乱。微血管内皮细胞线粒体肿胀，基膜完整，血管外围的星形胶质细胞脚板明显肿胀。
3 讨论
对照组的神经细胞周质内粗面内质网欠发达，细胞表面触突样结构少见，显示，此时期(18～21孕周)神经细胞通过突触进行细胞间的信息传递功能仍然有限。由于中孕期的胎脑组织乃处于生长与分化阶段，相邻神经细胞出现胞质局部相连可能是神经上皮细胞转化为成熟的神经细胞(神经元)中的一种现象。
缺氧时，细胞内的氧化磷酸化作用受阻，使ATP的产生变慢或停止，并使细胞膜离子泵受损，细胞内外离子稳态遭破坏后就会引起水肿、坏死等一系列损伤[5]。胎儿期脑组织虽可利用酮体做为能源，但其活动所需的能量主要来自葡萄糖氧化。由于脑组织所含糖原有限，因此，在缺氧时极易耗尽能源继而造成脑神经细胞的变性或坏死。与对照组相比，米非司酮组的胎脑组织有下列形态变化：(1)神经细胞染色质分布不均，常呈块状，浓缩或边聚现象常见。(2)神经细胞核周质内的细胞器肿胀或缺如，核糖体稀疏，微丝及微管少见。(3)暗细胞增多。(4)神经纤维肿胀，所含微丝及微管排列紊乱。(5)血管壁的星形胶质细胞脚板明显肿胀。这些形态变化显示，在米非司酮的作用下，胎脑组织处于缺氧状态。
, 百拇医药
临床研究已表明[6]，米非司酮可减少子宫动脉血流量，并使子宫肌瘤体积缩小。由于人子宫螺旋动脉的平滑肌有雌、孕激素受体及孕酮有抑制平滑肌收缩功能，米非司酮作为孕酮拮抗剂可增强螺旋动脉的收缩。因此，我们认为胎脑组织的缺氧变化很可能是米非司酮引起子宫螺旋动脉对胎盘供血不足所造成。
众所皆知，成熟的脑组织较未成熟的脑组织更容易受到缺氧或缺血的损伤，足月新生儿的神经细胞已基本成熟，不可再生。据此，我们认为，在米非司酮对胎儿的安全性未充分论证前，不宜用于足月妊娠的引产。
4 参考文献
1，苏 慧，李 莪，翁梨驹，等. 米非司酮用于足月妊娠引产的临床观察. 中华妇产科杂志，1996，31(11)：676.
2，周先荣，周剑萍，张俊慧，等. 米非司酮对人早孕蜕膜和绒毛超微结构的影响. 生殖与避孕，1995，15(5)：3427.
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3，Hill NCW,Selinger M,Ferguson J,et al. The placental transfer of mifepristone (RU 486) during the second trimester and its influence upon maternal and fetal steroid concentrations. Br J Obster Gynaecol,1990,97:406.
4，白美癑，易芳芳，白丽云. 息隐配伍米索前列醇终止中期妊娠的临床病理观察. 现代妇产科进展，1996，5(3)：266.
5，武忠弼. 细胞和组织的损伤. 见：武忠弼，主编. 病理学. 第4版. 北京：人民卫生出版社，1996. 6～36.
6，Reinsch RC,Murphy A,Morales AJ,et al. The effect of RU 486 and leuprolide acetate on uterine blood flow in fibroid uterus:a prospective randomized study. Am J Obstet Gynecol,1994,170:1623., http://www.100md.com
单位：广州市，暨南大学医学院第一附属医院妇产科教研室 510632
关键词：米非司酮；胎儿脑
实用医学杂志000409 摘 要 目的：探讨米非司酮对胎脑组织超微结构的影响。方法：将具有终止妊娠指征的健康中孕妇女随机分为米非司酮组与对照组，每组各5例，孕周为18～21周。米非司酮组在水囊引产前6 h服用150 mg米非司酮，对照组只行水囊引产。结果：与对照组相比，米非司酮组的胎脑组织可见：(1)神经细胞染色质分布不均，常呈块状，浓缩或边聚现象常见；(2)神经细胞核周质内细胞器肿胀或缺如，核糖体稀疏，微丝及微管少见；(3)暗细胞增多；(4)神经纤维肿胀，所含微丝及微管排列紊乱；(5)血管外围的星形胶质细胞脚板明显肿胀。结论：米非司酮可造成胎脑组织缺氧性损伤。由于足月新生儿的神经细胞已基本成熟不可再生，认为在米非司酮对胎儿的安全性未充分论证前，不宜用于足月妊娠的引产。
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米非司酮配伍米索前列醇用于早、中孕药物流产在我国已相当盛行。由于米非司酮尚有促宫颈成熟的功能，近几年来，已有不少医院将它用于足月妊娠引产[1]。国内外许多报道均指出，米非司酮造成蜕膜及胎盘组织变性或坏死[2]，及米非司酮可经胎盘进入胎儿血液循环[3]。因此，米非司酮用于足月妊娠引产对胎儿的安全性是临床急待明确的问题。有关米非司酮对人胎儿器官影响的形态学研究，国外未见报道，国内白美癑等[4]曾对中孕米非司酮引产的人胎儿器官做过初步病理观察。最近，我们就米非司酮对人胎儿器官超微结构的影响进行系列研究。现将胎脑部分报道如下。
1 材料与方法
1.1 材料 标本选自在我科中孕计划引产的病例10例(孕18～21周)。孕妇身体健康，无合并高血压、糖尿病、肾炎、心脏病等可能影响胎盘功能的疾病。平时月经规律为(28±2)d，末次月经准确可靠，孕前及孕期均未服用激素类药物。引产前宫高、腹围与停经周数相符，引产后胎儿顶臀长度与孕周一致。
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1.2 方法 将病例随机分成米非司酮组及对照组各5例。米非司酮组孕妇空腹服用米非司酮(浙江仙居制药厂生产)150 mg，6 h后行水囊引产术；对照组只行水囊引产术。胎儿娩出后，立即在前囟下脑皮质取组织3～5块，浸入2.5%戊二醛固定。2 h后，将标本切成1 mm×1 mm×1 mm小块，继续浸入更换后的戊二醛固定2～4 h。经0.1 mol/L磷酸缓冲液冲洗3次后，将标本置入1%锇酸继续固定2 h。标本的脱水、浸透及包埋按常规电镜标本制作方法处理。利用Reichert Jung Ultracut E型切片机制做半薄切片并用甲苯胺蓝溶液染色。半薄切片在光镜下定位后，再做超薄切片。超薄切片经醋酸铀及硝酸铅双重染色后，在JOEL 100 CXII型透射电镜下观察及摄影。
2 结果
2.1 对照组胎脑组织的超微结构 神经细胞核大，呈圆形，表面光滑，染色质分布均匀，核仁偶见。核周质狭窄，线粒体通常呈圆球状，高尔基体及粗面内质网欠发达，核糖体丰富，微丝及微管交织成网并伸入树突和轴突内。细胞表面与其它神经细胞的树突或轴突终端偶有突触样结构形成。有时可见神经细胞聚集，相邻细胞的胞质局部相连。少突胶质细胞核大，表面光滑，核染色质常聚集成块。胞质内核糖体丰富，可见粗面内质网、线粒体等细胞器。星形胶质细胞核大，常呈梭形，染色质分布均匀，胞质狭窄，有大量核糖体，其它细胞器稀少，胞质及胞突富含微丝及微管。暗细胞少见，核外形不规则，染色质浓缩，胞质内细胞器肿胀。各细胞间可见由神经纤维组成的神经纤维网。毛细血管的内皮细胞扁平，相邻内皮细胞局部重叠，细胞间可见紧密连接，血管的基膜完整，血管外围可见星形胶质细胞突起终端形成的脚板。周细胞偶见。
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2.2 米非司酮组胎脑组织的超微结构 神经细胞的核通常呈圆形，有些神经细胞核染色质分布不均常呈块状，核周质内细胞器肿胀，核糖体稀疏。其余的神经细胞则出现染色质浓缩或边聚，核周质变宽、变淡，胞质内除一些核糖体、微丝及微管外，其它细胞器少见。相邻神经细胞间还可见胞质相连。与对照组相比，神经胶质细胞的结构未有明显变化。暗细胞常见。神经纤维肿胀，所含微丝及微管排列紊乱。微血管内皮细胞线粒体肿胀，基膜完整，血管外围的星形胶质细胞脚板明显肿胀。
3 讨论
对照组的神经细胞周质内粗面内质网欠发达，细胞表面触突样结构少见，显示，此时期(18～21孕周)神经细胞通过突触进行细胞间的信息传递功能仍然有限。由于中孕期的胎脑组织乃处于生长与分化阶段，相邻神经细胞出现胞质局部相连可能是神经上皮细胞转化为成熟的神经细胞(神经元)中的一种现象。
缺氧时，细胞内的氧化磷酸化作用受阻，使ATP的产生变慢或停止，并使细胞膜离子泵受损，细胞内外离子稳态遭破坏后就会引起水肿、坏死等一系列损伤[5]。胎儿期脑组织虽可利用酮体做为能源，但其活动所需的能量主要来自葡萄糖氧化。由于脑组织所含糖原有限，因此，在缺氧时极易耗尽能源继而造成脑神经细胞的变性或坏死。与对照组相比，米非司酮组的胎脑组织有下列形态变化：(1)神经细胞染色质分布不均，常呈块状，浓缩或边聚现象常见。(2)神经细胞核周质内的细胞器肿胀或缺如，核糖体稀疏，微丝及微管少见。(3)暗细胞增多。(4)神经纤维肿胀，所含微丝及微管排列紊乱。(5)血管壁的星形胶质细胞脚板明显肿胀。这些形态变化显示，在米非司酮的作用下，胎脑组织处于缺氧状态。
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临床研究已表明[6]，米非司酮可减少子宫动脉血流量，并使子宫肌瘤体积缩小。由于人子宫螺旋动脉的平滑肌有雌、孕激素受体及孕酮有抑制平滑肌收缩功能，米非司酮作为孕酮拮抗剂可增强螺旋动脉的收缩。因此，我们认为胎脑组织的缺氧变化很可能是米非司酮引起子宫螺旋动脉对胎盘供血不足所造成。
众所皆知，成熟的脑组织较未成熟的脑组织更容易受到缺氧或缺血的损伤，足月新生儿的神经细胞已基本成熟，不可再生。据此，我们认为，在米非司酮对胎儿的安全性未充分论证前，不宜用于足月妊娠的引产。
4 参考文献
1，苏 慧，李 莪，翁梨驹，等. 米非司酮用于足月妊娠引产的临床观察. 中华妇产科杂志，1996，31(11)：676.
2，周先荣，周剑萍，张俊慧，等. 米非司酮对人早孕蜕膜和绒毛超微结构的影响. 生殖与避孕，1995，15(5)：3427.
, http://www.100md.com
3，Hill NCW,Selinger M,Ferguson J,et al. The placental transfer of mifepristone (RU 486) during the second trimester and its influence upon maternal and fetal steroid concentrations. Br J Obster Gynaecol,1990,97:406.
4，白美癑，易芳芳，白丽云. 息隐配伍米索前列醇终止中期妊娠的临床病理观察. 现代妇产科进展，1996，5(3)：266.
5，武忠弼. 细胞和组织的损伤. 见：武忠弼，主编. 病理学. 第4版. 北京：人民卫生出版社，1996. 6～36.
6，Reinsch RC,Murphy A,Morales AJ,et al. The effect of RU 486 and leuprolide acetate on uterine blood flow in fibroid uterus:a prospective randomized study. Am J Obstet Gynecol,1994,170:1623., http://www.100md.com