硝酸酯与限制左室重构策略
作者：童晓明 张海波
单位：童晓明(山东淄博市中心医院，山东 淄博 255036)；张海波(山东淄博市中心医院，山东 淄博 255036)；王志刚(山东淄博市中心医院，山东 淄博 255036)
关键词：心肌梗死；左室重构；硝酸酯；治疗
现代诊断与治疗000410 王志刚 审校
摘要：左室重构是急性心肌梗死后心脏肥大、心力衰竭和死亡的主要机制，而实验及临床研究表明硝酸酯能有效地限制左室重构，具有限制梗死面积大小、透壁心肌梗死、改善左室血流动力学和侧枝循环血流、减少再灌注损伤和抗血栓的作用；另外硝酸酯还具有非血流动力学、抗生长和细胞活性等优点，从而有效地限制进行性的心室重构过程。
中图分类号：R542.2+2 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2000)04-0215-03
, http://www.100md.com
Nitrates and Tactics of Limiting Left Ventricular Remodeling
TONG Xiao-ming，ZHANG Hai-bo
(Zibo Central Hospital of Shandong,Zibo 255036,China)
Abstract:Left ventricular remodeling(LVR) is the major mechanism leading to cardiac enlargement,heart failure and death after acute myocardial infarction.Experimental and clinical study indicated that nitrates can effectively limit LVR.Other benefits are mediated by limitation of infarct size and transmurality,improvement of left ventricular hemodynamics and collateral circulation,decreased reperfusion injury and antithrombotic effects.In addition to these benefits,nitrates have nonhemodynamics,antigrowth and cellular activity that limit progressive LVR.
, 百拇医药
Key words:Myocardial infarction;Left ventricular remodeling;Nitrates;Treatment
心肌梗死患者死亡的主要病因可归咎于梗塞区扩展、左室扩张、容量负荷增大及室壁应力增加等左室重构(LVR)过程的发生及发展[1]。本文复习目前针对LVR研究的某些进展及硝酸酯干预LVR过程的临床应用潜力，旨在为临床选择最佳治疗策略提供客观依据。
1 左室重构的病理生理特点及发生机制
急性心肌梗死(AMI)后的左室重构是一个复杂的血流动力学过程，它涉及心室形态结构、容积、重量进行性的改变，最终导致严重的充血性心力衰竭(CHF)；特别见于大面积前壁、透壁或Q波心肌梗死。LVR有5个特点[1，2]：(1)呈进行性的发展过程，其梗死时距、梗死后愈合及局部异常膨出有时间依赖性。(2)梗塞区早期即出现伸长、变薄和膨出；而早期梗塞区的扩张导致非梗塞区的进一步重构阶段，从而导致左室的球形扩张。⑶心肌结构改变与胶原蛋白基质以及胶原蛋白含量构成比变化有关。在急性期局部梗塞区扩展时，细胞外支持结构的破坏导致心肌细胞的(side to side)滑动，同时伴有非梗塞区的扩展，最终造成整个心腔的球形扩大。另外，梗塞区的修复伴随着新的胶原蛋白沉积和来自胶原蛋白形成的重构过程。因此，心室肥大触发心肌细胞的肥大(通过心室扩张，室壁应力增加，心肌收缩力的上调及非收缩蛋白基因的表达)以及成纤维细胞增生和胶原蛋白的沉积；这种心室肥大和梗塞区及非梗塞区的间质纤维化最终又损伤心脏的舒张功能。(4)针对某一机制所采取的治疗可能有意想不到的效果，最终可起到干预治疗并达到平衡的作用。(5)采取有效的策略限制LVR，预防心脏形态结构和功能的变化，可改善预后。附表为LVR的分期及其病理生理过程，将有助于把握临床治疗时机[2]。
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附表 左室重构过程及分期 梗死后时间
病理生理过程
重构过程
超早期
(<24小时)
急性炎症期。可见梗塞区坏死，胶原蛋白基质分裂破坏和梗塞区细胞滑动。
梗塞区扩张。
早期
(2～14天)
慢性炎症期。梗塞区成纤维细胞增生及胶原蛋白沉积，非梗塞区基质分裂破坏和伸展。
早期左室扩张及室壁瘤形成。
, 百拇医药
晚期
(3～6周)
梗塞区有更多的胶原蛋白沉积，胶原蛋白重构伴有交联亦有成纤维细胞形成。
左室显著扩张及左室肥厚。
超晚期
(1.5～2个月)
疤痕进一步收缩，成熟的和
肌纤维细胞形成并有新生血管构成。
进行性的左室扩大及左室肥厚。
业已证实，心肌损伤后LVR过程中心脏形态和结构发生改变的机制有：(1)细胞坏死、愈合、胶原蛋白沉积和胶原蛋白及疤痕重构；(2)胶原蛋白基质破裂、胶原蛋白酶被激活和肌细胞滑动；(3)肌细胞肥大及细胞拉长；(4)细胞凋亡或细胞逸出(系由于肌细胞的损伤、应激和坏死反应导致细胞死亡所表现的特征性变化)。细胞凋亡是一个主动的遗传学调控和能量依赖过程，并在肥大心脏和衰竭心脏研究中得以证实。
, 百拇医药
2 限制左室重构的策略
影响LVR变化的决定因素包括梗塞面积大小，心脏负荷状态(机械因素及室壁应力)，完整的胶原蛋白基质支持结构和适宜的治疗过程。依据(附表)LVR不同阶段选择适宜的时间和治疗措施可有效地阻断、预防或逆转LVR的恶性循环过程。限制LVR治疗有6个主要目的：(1)减少梗塞区面积和梗塞区的透壁扩展；(2)促进愈合过程，为梗塞区提供滋养血流；(3)保护细胞外支持结构胶原蛋白基质，促进胶原蛋白在梗塞区沉积；(4)减少机械性变形或重构因素(如高前负荷、高后负荷、心率增快和增加心肌收缩力),降低心脏扩大和高室壁应力；(5)预防心脏进行性扩张、肥厚和坏死；(6)预防再灌注、氧自由基及氧化损伤所致的心室功能不全[2，3]。
有效的LVR干预治疗所遵循的原则为：挽救缺血心肌，保护心脏结构及形态，改善心肌收缩力和舒张功能，改善心肌存活性和结局。研究表明目前有潜力的抗LVR治疗包括：冠状动脉再灌注、ACE抑制剂、硝酸酯、β-受体阻滞剂、新一代钙离子拮抗剂、血管原制剂、胶原蛋白启动因子、过氧化歧化酶、抗氧化制剂、选择性血管紧张素II-1型受体(AT1)拮抗剂以及内皮细胞-A(ETA)受体拮抗剂[4]。而定量二维超声心动图(具有三维重建功能)则是一项可靠而又广泛采用的无创性评价LVR治疗效果的方法[3]。
, 百拇医药
由于心肌梗死患者的死亡主要归因于梗塞面积的扩展、左室扩张、与梗塞面积有关的左室功能不全及心脏泵衰竭等。因而在70年代中期至80年代中期多主张直接采取限制梗塞面积的方法以期有效地降低病死率的逻辑策略。普遍赞成在心肌梗死早期和左室重构早期，采取冠状动脉早期再灌注的措施，可有效地限制梗塞大小，透壁梗塞的扩展及左室功能不全[2]。多数学者在采用的再灌注(药理学和机械)方法中结合应用β-受体阻滞剂和硝酸酯，过去10年的研究结果表明，采取上述策略已使心肌梗死后的早期病死率由35%降至7%[5]。然而有学者认为通过限制梗塞面积大小、减少LVR及改善心功能的模式以维持超早期再灌注，晚期再灌注(超出2小时)结果导致限制早期重构(梗塞区膨展，变薄和扩张)与改善局部功能的失衡；这种现象应归于心肌晕厥或再灌注损伤，采取辅助的支持疗法可预防持续缺血后心功能不全的发生[6]。再灌注能促进梗塞区的愈合，但却又与细胞外的胶原蛋白基质破裂有关,再灌注的副作用在价值上超过延迟进行性的坏死和对再灌注梗塞区大小的限制[2]。
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血管扩张剂治疗是为限制LVR血流动力学机制所提供的另一项有潜力的策略；尽管它在急性心肌梗死期主要是辅助作用，还应结合再灌注治疗或选择性再灌注治疗[7]。血管扩张剂的应用潜力在于：(1)在不增加左室负荷(降低心室前后负荷和射血阻抗)的前提下，降低室壁应力、腔室大小和梗塞区扩展。(2)限制左室肥厚(通过逆转左室肥大、降低室壁应力、减少室壁膨展、减少室壁表达，最终减轻左室肥厚)。(3)改善心肌能量学和冠状动脉的反应性。血管扩张剂能在组织学水平通过非血流动力学机制产生有益的作用，实际上硝酸酯和ACE抑制剂正是如此[1，8]。
血管扩张剂在心肌梗死早期能发挥最佳的抗左室重构作用。几个研究表明长期采用ACE抑制剂治疗能有效地限制心室重构，降低前壁Q波梗死病人的病死率；而采用游离间期长的硝酸或新的异构体硝酸异山梨醇酯可提高疗效并助于产生抗重构作用[2，9]。据1994年北美公众(心肌梗死患者)的注册登记表明采用溶栓治疗并采用辅助治疗所用的药物分别为：静脉注射硝酸甘油(76%)、钙离子拮抗剂(30%)、口服和静脉注射β-受体阻滞剂(30%及17%)、静脉注射肝素(97%)和阿斯匹林(84%)[7]。
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3 硝酸酯限制早期左室重构
硝酸酯对心脏的保护作用主要为扩张小动脉、小静脉和冠状动脉血管床；使心脏前后负荷降低，血管阻抗降低，提高心肌灌注，使AMI病人的心室形态和心肌能量改善；另外硝酸酯可使前列环素增加，降低血小板粘连，从而改善心肌灌注[10]。
几个临床随机研究表明对AMI病人静脉滴注硝酸甘油可降低左室收缩和舒张期负荷，改善局部和整体心肌收缩功能，减轻肺充血。硝酸酯诱导可改善与缺血性心肌损伤和梗塞面积大小有关的侧枝循环血流；并且降低梗塞面积大小和透壁梗塞，降低心室负荷，限制早期梗塞区扩展的不利因素如局部舒张期膨出、心肌细胞滑动、梗塞区胶原蛋白的沉积和局部膨展性[1，2]。
尽管硝酸酯只是作为AMI溶栓治疗的辅助方法，而一大系列随机安慰对照研究表明在AMI时静脉滴注硝酸甘油可限制早期LVR，改善左室功能，并有其他一些有益的作用[11]。不像其他长期作用的血管扩张剂，硝酸甘油的滴定浓度很容易调节，并能保持最佳的血压降低状态，如果低血压发展则“让步”[2]。分析随机记录的310例病人的血流动力学资料，在灌注12～48小时期间硝酸甘油组与安慰剂组的血压相似，但硝酸酯组的左室容积和充盈压降低。因此，1小时后停止灌注，血压和左室充盈压逆转，但左室舒张期内径和容积区趋于上升但没有回到基础值;值得注意的是其中24%不完全耐受的病人中所涉及的左室功能和局部解剖有益作用并不是直接的，尽管梗塞面积轻度减小(多数为前壁梗塞病人)而在滴注期间血压进行性降低，病人仍表现为轻微早期重构、梗塞区扩展及心室球形扩大，与安慰剂组比较左室功能改善[12]。研究结果表明硝酸酯治疗组病人的病死率及其他并发症降低，从而首次提示血管扩张诱导治疗可降低左室负荷及室壁应力，限制梗塞面积和早期重构，尤其对降低远期心血管事件的发生率及病死率有益。
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研究证据表明硝酸甘油结合溶栓药物治疗是安全的，硝酸酯的抗血小板和抗栓特性可提高溶栓作用[13]。1990～1993年在美国登记的接受溶栓治疗的病人中，有76%的患者治疗结合应用硝酸甘油。在一项研究中病人采用辅助硝酸甘油静滴，4小时后实现再灌注，硝酸甘油可使早期心功能恢复并减轻LVR。在另外的研究中对非再灌注损伤病人静滴硝酸异山梨醇酯和链激酶，可降低梗塞区肌酸磷酸激酶；而在AMI早期结合口服N-乙酰半胱氨酸及静滴链激酶，可降低氧化应激反应，促进再灌注[14]。晚近有研究报告提示静滴硝酸甘油可降低肝素的敏感性，需要增加肝素剂量，以维持抗凝终点[13]。1996年美国心脏病学院和美国心脏病学会(ACC/AHA)关于AMI病人的处理指南中赞成在AMI的第24～48小时内采用硝酸甘油静滴，但没有评论其在早期LVR中的作用[15]。
4 硝酯酯限制晚期心室重构
心肌梗死后为预防进行性的LVR，采取长期的扩血管治疗是符合逻辑的，而长期应用硝酸酯所产生的耐药性则是其主要的局限性。间歇性采用硝酸酯或应用低耐药性的制品如缓释剂型5-单硝酸异山梨醇酯，其半衰期长达9小时，能稳定地吸收并产生可靠的血浆药物浓度曲线，尤其在陈旧性心肌梗死修复期，伴有或无再灌注时，能有效地抗LVR从而达到保护心脏的目的，可使副作用控制在最低范围，更重要的是可减少耐药性的发生[16]。另外，对于CHF病人采用硝酸酯结合口服盐酸肼苯哒嗪可预防耐药性的产生。
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业已证明硝酸酯具有抗心绞痛和血流启动因子作用，不像ACE抑制剂，硝酸酯抑制心肌细胞肥大但不抑制梗塞区修复期的胶原蛋白沉积，另外，硝酸酯可增加侧枝循环血流并降低恢复期非梗塞区心肌内肿胀的胶原蛋白破坏所致的室壁应力增加，因而参与限制心室肥大过程[2]。两个国际性多中心研究[5，17]的病死率调查涉及77000例怀疑有AMI的病人，在溶栓治疗期附加硝酸酯或ACE抑制剂治疗6周可降低病死率；GISSI-3实验采用硝酸甘油静滴(10mg/d，硝酸酯游离间期为10小时)，与正常对照组比较硝酸酯组的病死率降低(6.52%对6.92%)；GISSI-4实验采用缓释5-单硝酸异山梨醇酯治疗5周，显示硝酸酯组的病死率降低(7.34%对7.54%)；事实上在GISSI-3和GISSI-4实验中有将近60%的病人接受为公开标记，从而降低了对硝酸酯潜在有益作用的评价；然而，在GISSI-4实验中硝酸酯在第2天的病死率显著性降低(1.77%对2.16%)，在GISSI-3实验中采用硝酸酯结合依那普利则使总病死率降低17%(P=0.02),综合上述结果，则是成人的总病死率和心功能不全复合终点的21%(P=0.0004)和妇女的21%(P=0.0005)。在GISSI-3实验中硝酸酯组中陈旧性心肌梗死病人的心绞痛及心源性休克发生均降低(P=0.03及P=0.009)。
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晚近研究表明硝酸酯对心室重构的主要并发症——心脏破裂可发挥有益作用；提示溶栓前采用硝酸酯治疗可降低心脏室间隔或游离壁的破裂发生率[18]。自从溶栓治疗出现心室壁破裂的发生率增加，令人惊恐；而重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)提示可增加心脏破裂的危险性。在一项临床病理因素控制研究中有91例AMI患者并发游离壁破裂，而硝酸酯使心脏破裂的危险性降低30%[19]。
5 结论
预防或限制LVR以及保护左室功能是抗重构治疗的最初目标。在AMI时，硝酸酯单独或作为溶栓治疗的一种辅助方法，能有效地限制早期LVR；而在心肌梗死后，长期服用硝酸酯能有效地预防晚期LVR。然而，长期服用硝酸酯，其耐药性则呈进行性增加趋势；因此，采用低耐药性或长血液游离间期缓释型制剂如5-单硝酸异山梨醇酯等，既可将耐药性减少到最低限度，又能发挥最大疗效。应当进一步探索降低耐药性、形成一氧化氮供体和增加一氧化氮生物学活性的方法。
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(陈灏珠院士 审)
作者简介：童晓明(1957-)，男，山东淄博人。1982年毕业于潍坊医学院医疗系。现任山东省淄博市中心医院心内科及彩超室副主任医师，中华医学会会员、美国超声医学会会员及国际心血管学会会员。从事心内科临床及心脏超声诊断工作17年。自1994年以来主持了6项科研课题，其中有4项获得市级科技进步二等奖。代表性著作有《实用超声医学》。在国内外专业杂志上发表论文106篇，有45篇发表在中华系列杂志及国家级核心期刊上，其中有9篇被美国生物学文摘只读光盘(CD-ROM)收藏；先后7次出席国际会议发表论文21篇。1996年被市委及市政府授予淄博市专业技术拔尖人才称号。
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收稿日期：1999-12-14
修回日期：2000-04-13, 百拇医药
单位：童晓明(山东淄博市中心医院，山东 淄博 255036)；张海波(山东淄博市中心医院，山东 淄博 255036)；王志刚(山东淄博市中心医院，山东 淄博 255036)
关键词：心肌梗死；左室重构；硝酸酯；治疗
现代诊断与治疗000410 王志刚 审校
摘要：左室重构是急性心肌梗死后心脏肥大、心力衰竭和死亡的主要机制，而实验及临床研究表明硝酸酯能有效地限制左室重构，具有限制梗死面积大小、透壁心肌梗死、改善左室血流动力学和侧枝循环血流、减少再灌注损伤和抗血栓的作用；另外硝酸酯还具有非血流动力学、抗生长和细胞活性等优点，从而有效地限制进行性的心室重构过程。
中图分类号：R542.2+2 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2000)04-0215-03
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Nitrates and Tactics of Limiting Left Ventricular Remodeling
TONG Xiao-ming，ZHANG Hai-bo
(Zibo Central Hospital of Shandong,Zibo 255036,China)
Abstract:Left ventricular remodeling(LVR) is the major mechanism leading to cardiac enlargement,heart failure and death after acute myocardial infarction.Experimental and clinical study indicated that nitrates can effectively limit LVR.Other benefits are mediated by limitation of infarct size and transmurality,improvement of left ventricular hemodynamics and collateral circulation,decreased reperfusion injury and antithrombotic effects.In addition to these benefits,nitrates have nonhemodynamics,antigrowth and cellular activity that limit progressive LVR.
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Key words:Myocardial infarction;Left ventricular remodeling;Nitrates;Treatment
心肌梗死患者死亡的主要病因可归咎于梗塞区扩展、左室扩张、容量负荷增大及室壁应力增加等左室重构(LVR)过程的发生及发展[1]。本文复习目前针对LVR研究的某些进展及硝酸酯干预LVR过程的临床应用潜力，旨在为临床选择最佳治疗策略提供客观依据。
1 左室重构的病理生理特点及发生机制
急性心肌梗死(AMI)后的左室重构是一个复杂的血流动力学过程，它涉及心室形态结构、容积、重量进行性的改变，最终导致严重的充血性心力衰竭(CHF)；特别见于大面积前壁、透壁或Q波心肌梗死。LVR有5个特点[1，2]：(1)呈进行性的发展过程，其梗死时距、梗死后愈合及局部异常膨出有时间依赖性。(2)梗塞区早期即出现伸长、变薄和膨出；而早期梗塞区的扩张导致非梗塞区的进一步重构阶段，从而导致左室的球形扩张。⑶心肌结构改变与胶原蛋白基质以及胶原蛋白含量构成比变化有关。在急性期局部梗塞区扩展时，细胞外支持结构的破坏导致心肌细胞的(side to side)滑动，同时伴有非梗塞区的扩展，最终造成整个心腔的球形扩大。另外，梗塞区的修复伴随着新的胶原蛋白沉积和来自胶原蛋白形成的重构过程。因此，心室肥大触发心肌细胞的肥大(通过心室扩张，室壁应力增加，心肌收缩力的上调及非收缩蛋白基因的表达)以及成纤维细胞增生和胶原蛋白的沉积；这种心室肥大和梗塞区及非梗塞区的间质纤维化最终又损伤心脏的舒张功能。(4)针对某一机制所采取的治疗可能有意想不到的效果，最终可起到干预治疗并达到平衡的作用。(5)采取有效的策略限制LVR，预防心脏形态结构和功能的变化，可改善预后。附表为LVR的分期及其病理生理过程，将有助于把握临床治疗时机[2]。
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附表 左室重构过程及分期 梗死后时间
病理生理过程
重构过程
超早期
(<24小时)
急性炎症期。可见梗塞区坏死，胶原蛋白基质分裂破坏和梗塞区细胞滑动。
梗塞区扩张。
早期
(2～14天)
慢性炎症期。梗塞区成纤维细胞增生及胶原蛋白沉积，非梗塞区基质分裂破坏和伸展。
早期左室扩张及室壁瘤形成。
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晚期
(3～6周)
梗塞区有更多的胶原蛋白沉积，胶原蛋白重构伴有交联亦有成纤维细胞形成。
左室显著扩张及左室肥厚。
超晚期
(1.5～2个月)
疤痕进一步收缩，成熟的和
肌纤维细胞形成并有新生血管构成。
进行性的左室扩大及左室肥厚。
业已证实，心肌损伤后LVR过程中心脏形态和结构发生改变的机制有：(1)细胞坏死、愈合、胶原蛋白沉积和胶原蛋白及疤痕重构；(2)胶原蛋白基质破裂、胶原蛋白酶被激活和肌细胞滑动；(3)肌细胞肥大及细胞拉长；(4)细胞凋亡或细胞逸出(系由于肌细胞的损伤、应激和坏死反应导致细胞死亡所表现的特征性变化)。细胞凋亡是一个主动的遗传学调控和能量依赖过程，并在肥大心脏和衰竭心脏研究中得以证实。
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2 限制左室重构的策略
影响LVR变化的决定因素包括梗塞面积大小，心脏负荷状态(机械因素及室壁应力)，完整的胶原蛋白基质支持结构和适宜的治疗过程。依据(附表)LVR不同阶段选择适宜的时间和治疗措施可有效地阻断、预防或逆转LVR的恶性循环过程。限制LVR治疗有6个主要目的：(1)减少梗塞区面积和梗塞区的透壁扩展；(2)促进愈合过程，为梗塞区提供滋养血流；(3)保护细胞外支持结构胶原蛋白基质，促进胶原蛋白在梗塞区沉积；(4)减少机械性变形或重构因素(如高前负荷、高后负荷、心率增快和增加心肌收缩力),降低心脏扩大和高室壁应力；(5)预防心脏进行性扩张、肥厚和坏死；(6)预防再灌注、氧自由基及氧化损伤所致的心室功能不全[2，3]。
有效的LVR干预治疗所遵循的原则为：挽救缺血心肌，保护心脏结构及形态，改善心肌收缩力和舒张功能，改善心肌存活性和结局。研究表明目前有潜力的抗LVR治疗包括：冠状动脉再灌注、ACE抑制剂、硝酸酯、β-受体阻滞剂、新一代钙离子拮抗剂、血管原制剂、胶原蛋白启动因子、过氧化歧化酶、抗氧化制剂、选择性血管紧张素II-1型受体(AT1)拮抗剂以及内皮细胞-A(ETA)受体拮抗剂[4]。而定量二维超声心动图(具有三维重建功能)则是一项可靠而又广泛采用的无创性评价LVR治疗效果的方法[3]。
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由于心肌梗死患者的死亡主要归因于梗塞面积的扩展、左室扩张、与梗塞面积有关的左室功能不全及心脏泵衰竭等。因而在70年代中期至80年代中期多主张直接采取限制梗塞面积的方法以期有效地降低病死率的逻辑策略。普遍赞成在心肌梗死早期和左室重构早期，采取冠状动脉早期再灌注的措施，可有效地限制梗塞大小，透壁梗塞的扩展及左室功能不全[2]。多数学者在采用的再灌注(药理学和机械)方法中结合应用β-受体阻滞剂和硝酸酯，过去10年的研究结果表明，采取上述策略已使心肌梗死后的早期病死率由35%降至7%[5]。然而有学者认为通过限制梗塞面积大小、减少LVR及改善心功能的模式以维持超早期再灌注，晚期再灌注(超出2小时)结果导致限制早期重构(梗塞区膨展，变薄和扩张)与改善局部功能的失衡；这种现象应归于心肌晕厥或再灌注损伤，采取辅助的支持疗法可预防持续缺血后心功能不全的发生[6]。再灌注能促进梗塞区的愈合，但却又与细胞外的胶原蛋白基质破裂有关,再灌注的副作用在价值上超过延迟进行性的坏死和对再灌注梗塞区大小的限制[2]。
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血管扩张剂治疗是为限制LVR血流动力学机制所提供的另一项有潜力的策略；尽管它在急性心肌梗死期主要是辅助作用，还应结合再灌注治疗或选择性再灌注治疗[7]。血管扩张剂的应用潜力在于：(1)在不增加左室负荷(降低心室前后负荷和射血阻抗)的前提下，降低室壁应力、腔室大小和梗塞区扩展。(2)限制左室肥厚(通过逆转左室肥大、降低室壁应力、减少室壁膨展、减少室壁表达，最终减轻左室肥厚)。(3)改善心肌能量学和冠状动脉的反应性。血管扩张剂能在组织学水平通过非血流动力学机制产生有益的作用，实际上硝酸酯和ACE抑制剂正是如此[1，8]。
血管扩张剂在心肌梗死早期能发挥最佳的抗左室重构作用。几个研究表明长期采用ACE抑制剂治疗能有效地限制心室重构，降低前壁Q波梗死病人的病死率；而采用游离间期长的硝酸或新的异构体硝酸异山梨醇酯可提高疗效并助于产生抗重构作用[2，9]。据1994年北美公众(心肌梗死患者)的注册登记表明采用溶栓治疗并采用辅助治疗所用的药物分别为：静脉注射硝酸甘油(76%)、钙离子拮抗剂(30%)、口服和静脉注射β-受体阻滞剂(30%及17%)、静脉注射肝素(97%)和阿斯匹林(84%)[7]。
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3 硝酸酯限制早期左室重构
硝酸酯对心脏的保护作用主要为扩张小动脉、小静脉和冠状动脉血管床；使心脏前后负荷降低，血管阻抗降低，提高心肌灌注，使AMI病人的心室形态和心肌能量改善；另外硝酸酯可使前列环素增加，降低血小板粘连，从而改善心肌灌注[10]。
几个临床随机研究表明对AMI病人静脉滴注硝酸甘油可降低左室收缩和舒张期负荷，改善局部和整体心肌收缩功能，减轻肺充血。硝酸酯诱导可改善与缺血性心肌损伤和梗塞面积大小有关的侧枝循环血流；并且降低梗塞面积大小和透壁梗塞，降低心室负荷，限制早期梗塞区扩展的不利因素如局部舒张期膨出、心肌细胞滑动、梗塞区胶原蛋白的沉积和局部膨展性[1，2]。
尽管硝酸酯只是作为AMI溶栓治疗的辅助方法，而一大系列随机安慰对照研究表明在AMI时静脉滴注硝酸甘油可限制早期LVR，改善左室功能，并有其他一些有益的作用[11]。不像其他长期作用的血管扩张剂，硝酸甘油的滴定浓度很容易调节，并能保持最佳的血压降低状态，如果低血压发展则“让步”[2]。分析随机记录的310例病人的血流动力学资料，在灌注12～48小时期间硝酸甘油组与安慰剂组的血压相似，但硝酸酯组的左室容积和充盈压降低。因此，1小时后停止灌注，血压和左室充盈压逆转，但左室舒张期内径和容积区趋于上升但没有回到基础值;值得注意的是其中24%不完全耐受的病人中所涉及的左室功能和局部解剖有益作用并不是直接的，尽管梗塞面积轻度减小(多数为前壁梗塞病人)而在滴注期间血压进行性降低，病人仍表现为轻微早期重构、梗塞区扩展及心室球形扩大，与安慰剂组比较左室功能改善[12]。研究结果表明硝酸酯治疗组病人的病死率及其他并发症降低，从而首次提示血管扩张诱导治疗可降低左室负荷及室壁应力，限制梗塞面积和早期重构，尤其对降低远期心血管事件的发生率及病死率有益。
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研究证据表明硝酸甘油结合溶栓药物治疗是安全的，硝酸酯的抗血小板和抗栓特性可提高溶栓作用[13]。1990～1993年在美国登记的接受溶栓治疗的病人中，有76%的患者治疗结合应用硝酸甘油。在一项研究中病人采用辅助硝酸甘油静滴，4小时后实现再灌注，硝酸甘油可使早期心功能恢复并减轻LVR。在另外的研究中对非再灌注损伤病人静滴硝酸异山梨醇酯和链激酶，可降低梗塞区肌酸磷酸激酶；而在AMI早期结合口服N-乙酰半胱氨酸及静滴链激酶，可降低氧化应激反应，促进再灌注[14]。晚近有研究报告提示静滴硝酸甘油可降低肝素的敏感性，需要增加肝素剂量，以维持抗凝终点[13]。1996年美国心脏病学院和美国心脏病学会(ACC/AHA)关于AMI病人的处理指南中赞成在AMI的第24～48小时内采用硝酸甘油静滴，但没有评论其在早期LVR中的作用[15]。
4 硝酯酯限制晚期心室重构
心肌梗死后为预防进行性的LVR，采取长期的扩血管治疗是符合逻辑的，而长期应用硝酸酯所产生的耐药性则是其主要的局限性。间歇性采用硝酸酯或应用低耐药性的制品如缓释剂型5-单硝酸异山梨醇酯，其半衰期长达9小时，能稳定地吸收并产生可靠的血浆药物浓度曲线，尤其在陈旧性心肌梗死修复期，伴有或无再灌注时，能有效地抗LVR从而达到保护心脏的目的，可使副作用控制在最低范围，更重要的是可减少耐药性的发生[16]。另外，对于CHF病人采用硝酸酯结合口服盐酸肼苯哒嗪可预防耐药性的产生。
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业已证明硝酸酯具有抗心绞痛和血流启动因子作用，不像ACE抑制剂，硝酸酯抑制心肌细胞肥大但不抑制梗塞区修复期的胶原蛋白沉积，另外，硝酸酯可增加侧枝循环血流并降低恢复期非梗塞区心肌内肿胀的胶原蛋白破坏所致的室壁应力增加，因而参与限制心室肥大过程[2]。两个国际性多中心研究[5，17]的病死率调查涉及77000例怀疑有AMI的病人，在溶栓治疗期附加硝酸酯或ACE抑制剂治疗6周可降低病死率；GISSI-3实验采用硝酸甘油静滴(10mg/d，硝酸酯游离间期为10小时)，与正常对照组比较硝酸酯组的病死率降低(6.52%对6.92%)；GISSI-4实验采用缓释5-单硝酸异山梨醇酯治疗5周，显示硝酸酯组的病死率降低(7.34%对7.54%)；事实上在GISSI-3和GISSI-4实验中有将近60%的病人接受为公开标记，从而降低了对硝酸酯潜在有益作用的评价；然而，在GISSI-4实验中硝酸酯在第2天的病死率显著性降低(1.77%对2.16%)，在GISSI-3实验中采用硝酸酯结合依那普利则使总病死率降低17%(P=0.02),综合上述结果，则是成人的总病死率和心功能不全复合终点的21%(P=0.0004)和妇女的21%(P=0.0005)。在GISSI-3实验中硝酸酯组中陈旧性心肌梗死病人的心绞痛及心源性休克发生均降低(P=0.03及P=0.009)。
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晚近研究表明硝酸酯对心室重构的主要并发症——心脏破裂可发挥有益作用；提示溶栓前采用硝酸酯治疗可降低心脏室间隔或游离壁的破裂发生率[18]。自从溶栓治疗出现心室壁破裂的发生率增加，令人惊恐；而重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)提示可增加心脏破裂的危险性。在一项临床病理因素控制研究中有91例AMI患者并发游离壁破裂，而硝酸酯使心脏破裂的危险性降低30%[19]。
5 结论
预防或限制LVR以及保护左室功能是抗重构治疗的最初目标。在AMI时，硝酸酯单独或作为溶栓治疗的一种辅助方法，能有效地限制早期LVR；而在心肌梗死后，长期服用硝酸酯能有效地预防晚期LVR。然而，长期服用硝酸酯，其耐药性则呈进行性增加趋势；因此，采用低耐药性或长血液游离间期缓释型制剂如5-单硝酸异山梨醇酯等，既可将耐药性减少到最低限度，又能发挥最大疗效。应当进一步探索降低耐药性、形成一氧化氮供体和增加一氧化氮生物学活性的方法。
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(陈灏珠院士 审)
作者简介：童晓明(1957-)，男，山东淄博人。1982年毕业于潍坊医学院医疗系。现任山东省淄博市中心医院心内科及彩超室副主任医师，中华医学会会员、美国超声医学会会员及国际心血管学会会员。从事心内科临床及心脏超声诊断工作17年。自1994年以来主持了6项科研课题，其中有4项获得市级科技进步二等奖。代表性著作有《实用超声医学》。在国内外专业杂志上发表论文106篇，有45篇发表在中华系列杂志及国家级核心期刊上，其中有9篇被美国生物学文摘只读光盘(CD-ROM)收藏；先后7次出席国际会议发表论文21篇。1996年被市委及市政府授予淄博市专业技术拔尖人才称号。
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收稿日期：1999-12-14
修回日期：2000-04-13, 百拇医药