内皮功能障碍及治疗对策
作者：叶琳 路方红
单位：山东省医学科学院心血管研究室， 山东 济南 250062
关键词：内皮功能障碍；危险因素；药物疗法；非药物疗法
心血管病学进展000417 摘要：内皮功能障碍在心血管疾病的发病机制中起着重要作用。本文复习近期国内外文献，对内皮功能障碍的危险因素及治疗对策做一综述。
中图分类号：R361+.3 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)04-0245-03
Endothelial Dysfunction and Therapy
YE Lin,LU Fang-hong
, 百拇医药
(Research Division of Cardiology,Shandong Academy of Medical Sciences, Shandong Jinan 250062)
Abstract: Endothelial dysfunction is increasingly recognized as early component of a variety of cardiovascular disease.This article summarizes the risk factors of endothelial dysfunction and therapy after reviewing recent international literature
Key Workd: endothelial dysfunction risk factors pharmacologic therapy Nonpharmacacologic therapy
, 百拇医药
众所周知，血管内皮不只是血流与血管床之间的一个简单屏障，它还可通过产生和释放收缩和舒张因子在调节血管紧张性方面发挥重要作用，其中内皮衍生舒缓因子(EDRF)即一氧化氮(NO)起着主要作用[1]。在一些生理刺激如剪切应力和血流以及像乙酰胆碱(Ach)，缓激肽，P物质和5-羟色胺等舒血管物质作用下内皮细胞产生NO[2]，相反，硝酸甘油(NG)是一种非内皮依赖性舒血管物质，它通过对血管平滑肌的鸟苷酸环化酶的直接激活而提供NO[3]。从1980年EDRF被发现至今的十几年的不断研究中，人们逐渐认识到内皮功能障碍在心血管疾病早期发病机制中起着至关重要的作用。
1 内皮功能障碍的危险因素
普遍认为高血压、高胆固血症、糖尿病、吸烟等是内皮功能障碍的常见原因。
1.1 高血压：高血压与血管壁的结构和功能改变密切相关。众多研究已证明，无论高血压病人还是高血压动物模型，其内皮依赖性舒张功能均下降，而内皮依赖性收缩功能却增高[4]。另有一些动物实验也提示，内皮受损是继发于高血压的，随着血压恢复正常，其内皮舒血管功能明显提高[5，6]。因此，高血压与广泛的内皮功能障碍有密切联系，表现为给予乙酰胆碱后血管扩张反应减低[7，8]，这种血管舒张损伤源于高血压病人基础NO产生减少。NO由L-精氨酸合成并通过内皮释放，许多物质如乙酰胆碱和缓激肽诱导其生成，NO的减少使内皮依赖性舒张功能异常。另外，NO还可阻止血管平滑肌细胞的生长和血小板的聚集、粘附。因此，当NO缺乏时将导致血栓形成、炎性细胞粘附和动脉粥样硬化的形成。
, 百拇医药
1.2 高胆固醇血症：有研究表明喂食胆固醇的动物在动脉粥样硬化损害发生前后都有内皮依赖性血管舒张功能异常[9]。用低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)喂养的家兔其颈动脉对Ach的反应迟钝。若不考虑人类冠状动脉的其他危险因素，高胆固醇血症病人的内皮依赖性血管扩张受损[10，11]，一次高脂饮食可使胆固醇正常的人血管反应性受损达6小时以上[11]。NO合成酶抑制可通过作用于L-精氨酸-NO途径导致高胆固醇血症家兔增生内膜的增厚和内皮功能障碍的加重。这些结果提示启动和促进动脉粥样硬化的因素是引起增生内膜这些变化的原因，包括单核细胞的修复和粘附，LDL的氧化和吞噬泡沫细胞的形成，由此可看出导致NO利用减少和活性降低的内皮功能障碍先于动脉粥样硬化的开始[4，5]。Harrison等的研究发现由LDL水平增高所致的内皮功能障碍随着LDL的减少而逆转。NO不仅具有强力的舒血管作用而且可降低血小板的聚集和粘附，单核细胞壁的相互作用以及平滑肌细胞的增生，阻止动脉粥样硬化的形成[12]。
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1.3 吸烟：通过对健康青年人的研究发现，血流介导的肺动脉扩张因吸烟而受损，且与吸烟的多少相关[13]，另有调查表明长期吸烟和高胆固醇血症者其前臂阻力血管的内皮依赖性扩张受损，两者的协同作用与氧化LDL增多有密切关联[14]从而使吸烟与增多的氧化LDH及血管壁(特别是内皮)的氧化还原状态密切关联的假说得到支持，新近了解到活性氧的增加可阻止NO介导的血管扩张，Pepine在最近的研究中发现与非吸烟者相比，吸烟者冠状动脉的内皮功能障碍发展更快。
1.4 糖尿病：糖尿病是冠状动脉疾病的危险因素且常与高血压联系在一起，糖尿病病人发生动脉粥样硬化往往较早且严重，糠尿病的两种类型-胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型均有血管扩张缺陷，其原因是NO生成或释放减少[15]。胰岛素和糖均干扰NO的释放，通过对糖尿病动物模型的研究发现，NO可被氧自由基如过氧阴离子和过量的糖基化产物灭活，另有实验表明，胰岛素可通过胰岛素受体及效应器刺激培养的人内皮细胞产生NO[16]。因此糖尿病病人微循环中出现内皮功能障碍并可能引起组织缺血。
, 百拇医药
2 内皮功能障碍的治疗和逆转
由于内皮功能障碍在许多心血管疾病的发病机制中起着重要作用，因此，预防和逆转内皮功能障碍异常重要。
2.1 内皮功能障碍的非药性干预措施：Harrison等[17]通过研究提出，内皮功能障碍是可以逆转的。改变饮食和生活习惯有益于对内皮功能的恢复，给高胆固醇血症的家兔喂食L-精氨酸可提高内皮素依赖性血管舒张功能，并减轻了球囊扩张后增生内膜的增厚，保护阻力血管内皮依赖性血管扩张[18]。人类应用L-精氨酸的冠状循环内皮功能提高，而且口服补充L-精氨酸可使高胆固醇血症青年前臂的内皮介导性血流依赖性舒张作用得到提高。其机理在于L-精氨酸是目前仅有的NO合成酶的底物，在血管内皮细胞上可被催化产生NO[19]。
虽然上述研究结果提示高脂饮食与内皮功能障碍密切有关，但尚无人类低脂饮食改善受损内皮的研究公布。
, 百拇医药
心肌梗死后戒烟的病人再发心肌梗死的危险性比非戒烟者明显降低，有研究表明当前吸烟的冠心病病人其冠状动脉内皮功能障碍的进展比非吸烟或已戒烟的病人快得多[20]，另有研究表明戒烟者分支动脉血流介导性扩张比未戒烟者好[13]，提示与吸烟相关的内皮功能障碍至少部分可逆转。
慢性心功能不全的病人增加体育锻炼对内皮功能有益，可能是由于内皮释放NO增多所致。
应用抗氧化剂也可提高内皮功能，其机制可能是抗氧化物质抵消了氧化作用。众所周知，活性氧产物增多将导致NO活性下降和内皮依赖性舒张障碍。维生素C可通过阻止LDL氧化而逆转冠心病病人分支动脉的内皮介导性舒张障碍，另外，维生素C还可削弱氧化作用和减少单核细胞的粘附。最近的剑桥心脏抗氧化研究表明大剂量维生素E可减少冠心病所致心衰病人在1年内非致死性心肌梗死的发生，但不减少心血管死亡事件。Heritzer等[21]最近对患有高脂血症者和吸烟者予以Vit E的干预治疗研究也发现，治疗后内皮舒张功能明显提高。
, 百拇医药
2.2 内皮功能障碍的药物性干预：降脂药可提高内皮功能，在给高胆固醇血症病人6个月的低胆固醇饮食和消胆胺治疗后发现，心外膜冠状动脉恢复对Ach的反应性，残存的血管舒缩功能障碍程度与治疗后胆固醇水平有关[22]。另有几项研究，通过测量前臂动脉血流介导性舒血管功能或Ach诱导的冠脉舒血管功能证明降低胆固醇可提高内皮功能。Tamai等[23]最近报导，给7个患者(其中5人患有冠脉疾病)LDL降解物内皮功能立即提高，同时局部NO的代谢产物增加，其增加水平与血浆总LDL和氧化LDL水平相关。Dupuis等[24]证明，在给不稳定心绞痛和心肌梗死病人普伐他汀治疗6周后，患者前壁动脉的血流介导性内皮依赖性舒血管功能提高。因此降脂可提高NO介导的舒血管作用。
用羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂stains对高胆固醇血症病人进行治疗可减少所有心血管事件发生的危险性，其疗效至少部分是由于内皮功能的提高。
, 百拇医药
钙拮抗剂(CCB)被证明可提高NO对血管平滑肌的舒血管作用，抑制内皮素-1的缩血管作用，此外，CCB还具有抗氧化成分[25]，因此对保护内皮功能防止高血压的一些并发症非常有益。最近Perticone等[26]给予未曾接受过治疗的高血压病人CCB isradipine治疗，通过测定前臂动脉对Ach和NG的反应发现，治疗2个月后高血压病人Ach诱导的舒血管作用较前明显提高(p<0.000 1)而NG的舒血管作用无改变，提示CCB可提高内皮依赖性舒血管作用，而对非内皮依赖性舒血管作用无影响。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可减少左室功能障碍或急性心肌梗死病人缺血事件的发生率，这一现象在不伴左室功能障碍的冠心病病人中同样可以观察到。血管紧张素转换酶(ACE)可将血管紧张素Ⅰ转换成活性缩血管物质——血管紧张素Ⅱ，对这一过程的抑制也许能解释我们在大量临床试验中所观察到的ACEI的抗缺血作用，此外，ACE尚能降解缓激肽——一种刺激L-精氨酸-NO途径使NO生成增多的物质。Higashi等[27]通过对高血压病患者予以ACEI imidapril治疗研究证明，ACEI可通过增加NO的生成从而提高内皮依赖性肾血管舒张作用。O'Driscoll等[28]研究证实，ACEI enalapril提高了血管对内皮依赖性舒血管物质Ach的反应性，降低了对NO合成酶抑制剂LNMMA的缩血管反应。因此，ACEI被期望成为一种提高NO介导的内皮功能的药物。
, 百拇医药
内皮功能障碍和冠心病有着相同的危险因素，而且在许多心血管病理过程中均有内皮功能障碍，随着对内皮在心血管疾病中的作用认识的不断提高，治疗性干预逐渐成为人们关注的焦点，无论是药物性干预抑或非药物性干预均可改善内皮功能障碍，特别是Stains和ACEI两项药物性干预措施，但内皮功能障碍的干预是否能阻止疾病的发生尚需进一步研究。
[ 参 考 文 献 ]
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, 百拇医药
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收稿日期：1999-02-11
修回日期：2000-03-01, 百拇医药
单位：山东省医学科学院心血管研究室， 山东 济南 250062
关键词：内皮功能障碍；危险因素；药物疗法；非药物疗法
心血管病学进展000417 摘要：内皮功能障碍在心血管疾病的发病机制中起着重要作用。本文复习近期国内外文献，对内皮功能障碍的危险因素及治疗对策做一综述。
中图分类号：R361+.3 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)04-0245-03
Endothelial Dysfunction and Therapy
YE Lin,LU Fang-hong
, 百拇医药
(Research Division of Cardiology,Shandong Academy of Medical Sciences, Shandong Jinan 250062)
Abstract: Endothelial dysfunction is increasingly recognized as early component of a variety of cardiovascular disease.This article summarizes the risk factors of endothelial dysfunction and therapy after reviewing recent international literature
Key Workd: endothelial dysfunction risk factors pharmacologic therapy Nonpharmacacologic therapy
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众所周知，血管内皮不只是血流与血管床之间的一个简单屏障，它还可通过产生和释放收缩和舒张因子在调节血管紧张性方面发挥重要作用，其中内皮衍生舒缓因子(EDRF)即一氧化氮(NO)起着主要作用[1]。在一些生理刺激如剪切应力和血流以及像乙酰胆碱(Ach)，缓激肽，P物质和5-羟色胺等舒血管物质作用下内皮细胞产生NO[2]，相反，硝酸甘油(NG)是一种非内皮依赖性舒血管物质，它通过对血管平滑肌的鸟苷酸环化酶的直接激活而提供NO[3]。从1980年EDRF被发现至今的十几年的不断研究中，人们逐渐认识到内皮功能障碍在心血管疾病早期发病机制中起着至关重要的作用。
1 内皮功能障碍的危险因素
普遍认为高血压、高胆固血症、糖尿病、吸烟等是内皮功能障碍的常见原因。
1.1 高血压：高血压与血管壁的结构和功能改变密切相关。众多研究已证明，无论高血压病人还是高血压动物模型，其内皮依赖性舒张功能均下降，而内皮依赖性收缩功能却增高[4]。另有一些动物实验也提示，内皮受损是继发于高血压的，随着血压恢复正常，其内皮舒血管功能明显提高[5，6]。因此，高血压与广泛的内皮功能障碍有密切联系，表现为给予乙酰胆碱后血管扩张反应减低[7，8]，这种血管舒张损伤源于高血压病人基础NO产生减少。NO由L-精氨酸合成并通过内皮释放，许多物质如乙酰胆碱和缓激肽诱导其生成，NO的减少使内皮依赖性舒张功能异常。另外，NO还可阻止血管平滑肌细胞的生长和血小板的聚集、粘附。因此，当NO缺乏时将导致血栓形成、炎性细胞粘附和动脉粥样硬化的形成。
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1.2 高胆固醇血症：有研究表明喂食胆固醇的动物在动脉粥样硬化损害发生前后都有内皮依赖性血管舒张功能异常[9]。用低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)喂养的家兔其颈动脉对Ach的反应迟钝。若不考虑人类冠状动脉的其他危险因素，高胆固醇血症病人的内皮依赖性血管扩张受损[10，11]，一次高脂饮食可使胆固醇正常的人血管反应性受损达6小时以上[11]。NO合成酶抑制可通过作用于L-精氨酸-NO途径导致高胆固醇血症家兔增生内膜的增厚和内皮功能障碍的加重。这些结果提示启动和促进动脉粥样硬化的因素是引起增生内膜这些变化的原因，包括单核细胞的修复和粘附，LDL的氧化和吞噬泡沫细胞的形成，由此可看出导致NO利用减少和活性降低的内皮功能障碍先于动脉粥样硬化的开始[4，5]。Harrison等的研究发现由LDL水平增高所致的内皮功能障碍随着LDL的减少而逆转。NO不仅具有强力的舒血管作用而且可降低血小板的聚集和粘附，单核细胞壁的相互作用以及平滑肌细胞的增生，阻止动脉粥样硬化的形成[12]。
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1.3 吸烟：通过对健康青年人的研究发现，血流介导的肺动脉扩张因吸烟而受损，且与吸烟的多少相关[13]，另有调查表明长期吸烟和高胆固醇血症者其前臂阻力血管的内皮依赖性扩张受损，两者的协同作用与氧化LDL增多有密切关联[14]从而使吸烟与增多的氧化LDH及血管壁(特别是内皮)的氧化还原状态密切关联的假说得到支持，新近了解到活性氧的增加可阻止NO介导的血管扩张，Pepine在最近的研究中发现与非吸烟者相比，吸烟者冠状动脉的内皮功能障碍发展更快。
1.4 糖尿病：糖尿病是冠状动脉疾病的危险因素且常与高血压联系在一起，糖尿病病人发生动脉粥样硬化往往较早且严重，糠尿病的两种类型-胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型均有血管扩张缺陷，其原因是NO生成或释放减少[15]。胰岛素和糖均干扰NO的释放，通过对糖尿病动物模型的研究发现，NO可被氧自由基如过氧阴离子和过量的糖基化产物灭活，另有实验表明，胰岛素可通过胰岛素受体及效应器刺激培养的人内皮细胞产生NO[16]。因此糖尿病病人微循环中出现内皮功能障碍并可能引起组织缺血。
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2 内皮功能障碍的治疗和逆转
由于内皮功能障碍在许多心血管疾病的发病机制中起着重要作用，因此，预防和逆转内皮功能障碍异常重要。
2.1 内皮功能障碍的非药性干预措施：Harrison等[17]通过研究提出，内皮功能障碍是可以逆转的。改变饮食和生活习惯有益于对内皮功能的恢复，给高胆固醇血症的家兔喂食L-精氨酸可提高内皮素依赖性血管舒张功能，并减轻了球囊扩张后增生内膜的增厚，保护阻力血管内皮依赖性血管扩张[18]。人类应用L-精氨酸的冠状循环内皮功能提高，而且口服补充L-精氨酸可使高胆固醇血症青年前臂的内皮介导性血流依赖性舒张作用得到提高。其机理在于L-精氨酸是目前仅有的NO合成酶的底物，在血管内皮细胞上可被催化产生NO[19]。
虽然上述研究结果提示高脂饮食与内皮功能障碍密切有关，但尚无人类低脂饮食改善受损内皮的研究公布。
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心肌梗死后戒烟的病人再发心肌梗死的危险性比非戒烟者明显降低，有研究表明当前吸烟的冠心病病人其冠状动脉内皮功能障碍的进展比非吸烟或已戒烟的病人快得多[20]，另有研究表明戒烟者分支动脉血流介导性扩张比未戒烟者好[13]，提示与吸烟相关的内皮功能障碍至少部分可逆转。
慢性心功能不全的病人增加体育锻炼对内皮功能有益，可能是由于内皮释放NO增多所致。
应用抗氧化剂也可提高内皮功能，其机制可能是抗氧化物质抵消了氧化作用。众所周知，活性氧产物增多将导致NO活性下降和内皮依赖性舒张障碍。维生素C可通过阻止LDL氧化而逆转冠心病病人分支动脉的内皮介导性舒张障碍，另外，维生素C还可削弱氧化作用和减少单核细胞的粘附。最近的剑桥心脏抗氧化研究表明大剂量维生素E可减少冠心病所致心衰病人在1年内非致死性心肌梗死的发生，但不减少心血管死亡事件。Heritzer等[21]最近对患有高脂血症者和吸烟者予以Vit E的干预治疗研究也发现，治疗后内皮舒张功能明显提高。
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2.2 内皮功能障碍的药物性干预：降脂药可提高内皮功能，在给高胆固醇血症病人6个月的低胆固醇饮食和消胆胺治疗后发现，心外膜冠状动脉恢复对Ach的反应性，残存的血管舒缩功能障碍程度与治疗后胆固醇水平有关[22]。另有几项研究，通过测量前臂动脉血流介导性舒血管功能或Ach诱导的冠脉舒血管功能证明降低胆固醇可提高内皮功能。Tamai等[23]最近报导，给7个患者(其中5人患有冠脉疾病)LDL降解物内皮功能立即提高，同时局部NO的代谢产物增加，其增加水平与血浆总LDL和氧化LDL水平相关。Dupuis等[24]证明，在给不稳定心绞痛和心肌梗死病人普伐他汀治疗6周后，患者前壁动脉的血流介导性内皮依赖性舒血管功能提高。因此降脂可提高NO介导的舒血管作用。
用羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂stains对高胆固醇血症病人进行治疗可减少所有心血管事件发生的危险性，其疗效至少部分是由于内皮功能的提高。
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钙拮抗剂(CCB)被证明可提高NO对血管平滑肌的舒血管作用，抑制内皮素-1的缩血管作用，此外，CCB还具有抗氧化成分[25]，因此对保护内皮功能防止高血压的一些并发症非常有益。最近Perticone等[26]给予未曾接受过治疗的高血压病人CCB isradipine治疗，通过测定前臂动脉对Ach和NG的反应发现，治疗2个月后高血压病人Ach诱导的舒血管作用较前明显提高(p<0.000 1)而NG的舒血管作用无改变，提示CCB可提高内皮依赖性舒血管作用，而对非内皮依赖性舒血管作用无影响。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可减少左室功能障碍或急性心肌梗死病人缺血事件的发生率，这一现象在不伴左室功能障碍的冠心病病人中同样可以观察到。血管紧张素转换酶(ACE)可将血管紧张素Ⅰ转换成活性缩血管物质——血管紧张素Ⅱ，对这一过程的抑制也许能解释我们在大量临床试验中所观察到的ACEI的抗缺血作用，此外，ACE尚能降解缓激肽——一种刺激L-精氨酸-NO途径使NO生成增多的物质。Higashi等[27]通过对高血压病患者予以ACEI imidapril治疗研究证明，ACEI可通过增加NO的生成从而提高内皮依赖性肾血管舒张作用。O'Driscoll等[28]研究证实，ACEI enalapril提高了血管对内皮依赖性舒血管物质Ach的反应性，降低了对NO合成酶抑制剂LNMMA的缩血管反应。因此，ACEI被期望成为一种提高NO介导的内皮功能的药物。
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内皮功能障碍和冠心病有着相同的危险因素，而且在许多心血管病理过程中均有内皮功能障碍，随着对内皮在心血管疾病中的作用认识的不断提高，治疗性干预逐渐成为人们关注的焦点，无论是药物性干预抑或非药物性干预均可改善内皮功能障碍，特别是Stains和ACEI两项药物性干预措施，但内皮功能障碍的干预是否能阻止疾病的发生尚需进一步研究。
[ 参 考 文 献 ]
[1] Vane JRQ,Anggard EE,Botting RM.Regulatory functions of the vascular
endothelium[J].N Engl J Med,1990,323:27-36
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[4] Maeso R,Rodrigo E,Munoz-Garcia R,et al.Factors involved in the effects of losartan on endothelial dysfunction induced by aging in SHR[J].Kindny Int,1998,68(suppl)S30-S35
[5] Luscher TF,Vanhoutte PM,Raij L.Antihypertensive treatment normalizes
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decreased endothlium-depenelent relaxations in rats with salt-induced hyper-
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[6] Clozel M,Kuhn H,Hefti F,Effects of angiotensin converting enzyme in-
hibitors and of hydralazina on endothelial function in hypertensive rats[J].
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收稿日期：1999-02-11
修回日期：2000-03-01, 百拇医药